LDL-aferezis a klinikai habilitált egyetemi docens

Az előadások a következő témára: "LDL-aferezis a klinikai habilitált egyetemi docens"— Előadás másolata:

1 LDL-aferezis a klinikai habilitált egyetemi docens
gyakorlatban Dr. Harangi Mariann habilitált egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet, Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

2 A primer hypercholesterinaemiák prevalenciája
Magyarországon (fő) Polygénes gyakori, 1 : ,000 Monogénes Familiáris hypercholesterinaemia (FH1) % Heterozygota FH (HeFH) (kb. 1 :500) 20,000 Homozygota FH (HoFH) (kb. 1 :1,000,000) 9-10 Familiáris Ligand-Defektív Apo B (FH2) % Heterozygota (kb. 1:700) 14,000 PCSK9 gain of function mutációk (FH3) 2% ? (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 defektus)

3 A familiáris hypercholesterinaemia lehetséges külső manifesztációi
xanthelasma arcus corneae tendon xanthoma tendon xanthoma

4 A familiáris hypercholesterinaemia kardiovaszkuláris manifesztációi
Korai ischaemiás szívbetegség kialakulása Akut myocardiális infarktus Perifériás artériás betegség - különösen dohányzókban Ischaemiás stroke – intima – media távolság (IMT) már gyermekkorban megnő Aorta stenosis

5 Az LDL-receptor útvonal
ApoB defektus (binding ligand) 3-10% LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a Internalizáció PCSK9 defektus 2% LDLR visszahelyeződik a basolaterális felszínre Ligand-receptor komplex disszociációja az endosomában LDLR szintézise és érése az ER-ben és a Golgi apparátusban LDL degradáció a lysosomában A LDLR transzkripciójának szteroid-mediált regulációja PCSK9: Proprotein konvertáz subtilisin/kexin 9 típus Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214

6 Autoszomális domináns hypercholesterinaemiák Familiáris hypercholesterinaemia 1, 2 és 3 altípus
FH1 FH2 FH3 defektus LDL ↑ gén LDL-R ApoB PCSK9 Seidah NG and Prat A. Journal of Molecular Medicine 2007

7 A klinikai és a genetikai nomenklatúra familiáris hypercholesterinaemiában
genotípus homozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára homozigóta összetett heterozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt génekből kettő mutációjára heterozigóta heterozigóta A beteg az FH-t okozó jelölt gének egyikének mutációjára heterozigóta ismeretlen A betegnél az FH-t okozó jelölt gének egyikében sem igazolódott eltérés fenotípus súlyos Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető enyhe Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosát nem haladja meg paradox Az LDL-C szint a normál érték felső határának háromszorosa és négyszerese közötti, de FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja nem észlelhető vagy normál ill enyhén emelkedett LDL-C szint és az FH külső manifesztációja, vagy kardiovaszkuláris manifesztációja észlelhető külső manifesztáció: tendon xanthoma, xanthelasma vagy arcus corneae kardiovaszkuláris manifesztáció: korai kardiovaszkuláris megbetegedés jelenléte klinikai értékelés alapján Fahed AC and Nemer GM. Nutr Metabol 2011;8:23.

8 Dutch Lipid Network Kritérium rendszer
Családi anamnézis: első fokú rokonnál fiatal korban CAD vagy PAD első fokú rokonokban ín xanthomák, vagy arcus corneae jelenléte Anamnézis: nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt CAD nőknél 60 év alatt, férfiaknál 55 év alatt stroke, vagy PAD Fizikális vizsgálat: ín xanthomák jelenléte bármely életkorban arcus corneae jelenléte 45 év alatt Laborvizsgálatok: LDL > 8,5 mmol/l LDL 6,5-8,4 LDL 5,0-6,4 LDL 4,0-4,9 + HDL és TG szint normális DNS analízis Kimutatható mutáció az LDL receptor génjében Biztos a diagnózis, amennyiben az elért pontszám magasabb, mint 8. Valószínű: 6-8 pont Lehetséges: 3-5 pont 1 2 6 4 8 5 3 Am J Epidemiol September 1, 2004 vol. 160 no

9 A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)
ACD-A oldat ACD-A pumpa vérpumpa DALI adszorber oszlop + _ ApoB100 tartalmú lipoprotein részecske poliakrilamid gyöngy ApoA1 tartalmú lipoprotein részecske A DALI rendszer (Direct Adsorption of Lipoproteins)

10

11 Az LDL aferezis indikációi Magyarországon (2010)
Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL-C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

12 S.L. (67 éves ffi) Anamnézisében 1984 óta magasvérnyomás betegség, 1987-ben II. típusú hyperlipoproteinaemia (igazolt FH heterozygota, Bp.), vertebrobasialis keringészavar szerepel én készült szívizom perfúziós SPECT vizsgálat során az alsó fal csökkent aktivitással ábrázolódott. Tekintettel pozitív vizsgálati eredményére, valamint magas rizikójára invazív kivizsgálás történt a Kardiológiai Klinikán, coronarographia a jobb coronaria határértékszűkületét mutatta; revascularisatio nem történt. Előző terápia: rosuvastatin 20 mg, ezetimibe napi 10 mg Gyógyszerallergia: nem ismert Családban AMI: bátyja, éapja, hypertonia: lányai, éapja, bátyja. Diab. mell.: bátyja. Dohányzás: neg. Alkohol: neg.

13 Δ% DALI1 DALI2 DALI3 TC -39,5 -45,7 -47,1 LDL-C -58,7 -64,7 -62,5 Lp(a) -64,5 -67,7 -71,2 1 3 2

14 T.L.K. (52 éves nő) 1987. Óta (27 éves kora óta) ismert familiáris hypercholesterinaemiája. Számos statinkészítmény, végül 80 mg Sortis szedése mellett sem csökkent Öchol. szintje 11 mmol/l alá. Max. dózisú Crestor monoterápia mellett sem javultak értékei emiatt kb. 1.5 éve Crestor+Ezetrol kombinációs terápián van i carotis UH-n jo-i carotis oszlásban 10%-os stenosis, bo-n intimasclerosis. Gyógyszerei: Xeter 40 mg, Ezetrol 10 mg, Lipidil 267 mg Gyógyszerallergia: nem ismert. Családban hypertonia: nagyszülők, diab. mell.: neg., AMI: neg., tüdőembolia: éapja., hyperlipidaemia: fia Dohányzás: neg. Alkohol: neg LDL receptor gén mutáció analízis A detektált eltérés: c.1865 A>G csere a 13-as exonban, heterozigóta formában.

15 Δ% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 chol -45,5 -44,8 -46,2 -30,9 -49,4 -38,9 -45,4 -44,7 -49,3 -46 -46,8 LDL-C -54,3 -50,5 -34,0 -58,3 -50,7 -50,9 -47,3 -57,1 -54,4 -56,5 Lp(a) -58,9 -72,6 -70,2 -41,4 -69,1 -68,3 -72,7 -57,8 -65,9 -72,4 -73,3 mmol/l 10 11 3 4 7 8 9 1 2 5 6

16 A kezelések hatékonysága (TLK)
Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin) kiindulási „időátlag” Változás (%) Chol (mmol/l) 12,82 7,48 -41,7 LDL-C (mmol/l) 10,86 5,67 -47,8

17 B.J. (53 éves ffi) Anamézisében 1981-ben appendectomia, a ’80-as években TIA miatti neurológiai kezelés, 1993-óta ismert hypertonia, 1993-ban lezajlott AMI, 1994-ben, ill ben elvégzett CABG, óta ismert köszvény szerepel okt-ben kontroll coronarographia mko. véna graft occlusioját mutatta, collateralis telődés miatt interventiora nem volt szükség. Echocardiographián infero- és postero-hypokinesis került leírásra. Jelenleg a beteg maximális dózisú kombinált rosuvastatin+ezetimib (40 mg Xeter és 10 mg Ezetrol) kezelésben részesül, mely mellett legutóbbi laboreredményei: Triglicerid: 5.7 mmol/L <1.7 Koleszterin: 10.7 mmol/L <5,2 HDL-C: 1.3 mmol/L >1.00 LDL-C direkt: 7.3 mmol/L <3.4 ApoB: 2.26 g/L <1 Lp(a): 31 mg/L <300 A beteg nem diabeteses, euthyreoid, normál súlyú. Vesefunkciós paraméterei alapján II.st. chr. veseelégtelenségben szenved (GFR: 37 ml/p/1.73m2), GGT 151 U/l. A családi anamnézisből kiemelendő az apai nagybácsi AMI-ja. Xanthoma, xanthelasma egyéb bőrtünet nem észlehető. Nem dohányzik. Alkoholt nem fogyaszt. A klinikai kép és a családi anamnézis, valamint a laborleletek alapján primer eredet, elsősorban familiáris hypercholesterinaemia heterozygota állapot véleményezhető, melyet a krónikus veseelégtelenség okozta szekunder lipideltérések színeznek.

18 Δ% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 chol -45,6 -36,8 -39,4 -37,5 -46,6 -43,6 -48 -46,3 -40,7 -42,9 LDL -56,5 -27,0 -49,1 -53,7 -57,6 -57,7 -61,5 -62,2 -59,3 -65,3 -49,2 Lp(a) -3,4 -41,2 -4,4 mmol/l 5 3 1 11 8 6 9 12 7 10 4 2

19 A kezelések hatékonysága (BJ)
Time Average Concentrations of Cholesterol: TAC TAC=Cmin+0.73*(Cmax-Cmin) kiindulási „időátlag” Változás (%) Chol (mmol/l) 10,7 7,08 -33,83 LDL-C (mmol/l) 4,42 -37,57

20 A beteg (G.K.): A 34 éves fiatalember anamnézisében nagyobb
betegség nem szerepel. Háziorvosa kérte gondozásba vételét súlyos kombinált hyperlipidaemiája és enyhe hepatopathiája miatt. Jelentkezésekor az éhgyomri triglicerid szint 39.3 mmol/l, az összkoleszterin szint mmol/l volt. Májenzim szintjei a következők voltak: GOT 374 U/l, GGT 810 U/l, ALP 472 U/l. A gyakori szekunder okokat (diabetes mellitus, veseelégtelenség, nephrosis syndroma, hypothyreosis, elhízás, alkoholizmus) kizártuk. A beteg semmilyen gyógyszeres kezelésben nem részesült. Primer eredet valószínűsége (életkor, pozitív családi anamnézis, a szekunder okok hiánya) miatt molekuláris biológiai vizsgálatokat kérünk. Az ApoB100, és LPL gének vizsgálata nem mutatott eltérést. A LPL aktivitás a normál tartomány feletti volt.

21 A beteg (G.K.): Az apo E polimorfizmus vizsgálat alapján a beteg státusza ApoE2/2. Ez a genotípus többnyire Fredrickson III. hyperlipidaemiával társul, familiáris dysbetalipoproteinaemia valószínű. Tubuloeruptív xanthoma, planáris vagy palmáris xanthoma striata a vizsgálatok időpontjában nem észlelhető LDL receptor gén mutáció analízis ( )  A detektált eltérés: c G>C csere a 7-es intronban, heterozigóta formában. Eredményeink megerősítik a familiáris hypercholesterinaemia diagnózisát. A szövődmények felmérése céljából elvégzett szívultrahang és carotis ultrahang nem igazolt stenosist. Statin, fibrát és ezetimibe monoterápia és bármely kombináció mellett a májenzimszintek jelentős emelkedését észleltük, emellett paradox lipidszint emelkedés alakult ki. A gyógyszer intolerancia mellett havonként váltva plazmaferezis (PP) és LDL-aferezis kezeléseket (LA) végeztünk.

22 G.K. LDL-aferezis és plazmaferezis eredményei

23 LDL szubfrakciók LDL-apheresis előtt és után
Small dense LDL subclasses kezelés előtt kezelés után LDL-apheresis előtt után Változás (%) oxLDL ng/ml 1068.5 835.8 -21.8

24 Eddig…. A jövőben…. 6 engedélyezett beteg 32 kezelés
2 betegnél enyhe bradykinin reakció Súlyos szövődmény nincs Irodalmi adatoknak megfelelő hatékonyság A jövőben…. További betegek bevonása Összehasonlítás más aferezis eljárásokkal A hosszú távú hatékonyság követése