A secunder hyperparathyreosis

Az előadások a következő témára: "A secunder hyperparathyreosis"— Előadás másolata:

1 A secunder hyperparathyreosis
Etiológia Pathomechanizmus Következmények Terápiás opciók Prof. Dr Reusz György Semmelweis Egyetem

2 Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa
Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

3 Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa
Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

4

5

6 Ca és foszfátanyagcsere zavara krónikus urémiában

7 Slatopolsky S KI 1999: 73, s14-19

8 Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa
Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók A szelektív D vitamin receptor aktiváció további pozitív hatásai

9 Hypophosphatemiával járó kórállapotok
XLH, ADHR, OOM, Közös jellemző Izolált tubuláris foszfáttranszport defektus (=egyéb tubuláris transzportzavar hiánya: glukóz, bikarbonát, aminosavak) alacsony serum P szint Ca, PTH és 1,25 DHVD normális Kóros csontanyagcsere Alkalikus foszfatáz emelkedett Rachitis, aránytalan alacsony növés, osteomalácia A dismorphia a konvencionalis D vitamin/calcitriol és per os P terápia mellett is megmarad

10 Kiegészítő adatok Hyperphosphatemia: tumoral calcinosis
Izoláltan emelkedett se P Extraossealis meszesedések XLH „tükörképe”

11 Meszesedés „tumoral calcinosisban” kezelés előtt és alatt

12 a P transzporterek zavara Hibás hormonális szabályozás
A foszfát homeosztázis zavarát okozó, elméletileg lehetséges mechanizmusok a P transzporterek zavara (6p ill. 5q35, NPT1 ill. NPT2-2a) Hibás hormonális szabályozás foszfát ürítést szabályozó hormon ill. receptor (G protein mech.) mutációja? a fenti hormont aktiváló ill. lebontó enzimek szabályozása?

13 Experimentális adatok
Vesetranszplantáció (egér) Hypvese egészséges egészséges egészségesvese Hyp Hyp Humán megfigyelés nővér fiútestvér (FHR és CRF) FHR megmarad (Morgan, Arch Intern. Med. 1974) Parabiosis egészséges és HYP egér között HYP dominál (!), minden állat HYP fenotípusú lesz ENDOKRIN HATÁS

14 PHEX gén: a metalloproteáz család tagja
= Phosphateregulating gene with Homology to Endopeptidases on the X chromosome glycopeptidek nagy extracelluláris katalitikus területtel PHEX: (Hypothesis) Phosphatonin (PTN=foszfát ürítő hormon) lebontása IC EC

15 ADHR: FGF23 FGF család tagja, Lokalizáció: 12p13
TIO-k egy részében jelen van RXXR motívumban mutáció: akadályozza az enzimatikus lebontást: Stabil molekula, tartós FGF23 hatás Schiavia SC Moe OW: Phosphatonins: a new class of phosphate-regulating proteins Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:423±430

16 FGF 23 hatása a P transzportra
Schavi SC and Kumar R: The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis. Kidney Int 2004, 65: 1-14

17 FGF23 = Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és XLH
Egészséges XLH osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

18 FGF23 = Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és ADHR
Egészséges ADHR osteoblast osteoblast Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

19 FGF23 = Phosphotonin (PTN)
FGF23 = Phosphotonin (PTN)? PHEX, FGF23 és tumor indukálta osteomalácia (TIO) Egészséges TIO osteoblast TUMOR SEJT Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

20 FGF23= Phosphotonin (PTN) ? PHEX, FGF23 és “tumoral calcinosis (TC)”
Egészséges TC ? osteoblast osteoblast ? Tubulus sejt Tubulus sejt Pi

21 Az új molekulák kórélettani jelentősége
Speciális „alkalmazási” terület: urémia

22 Se P és FGF 23 urémiában

23 FGF 23 és PTH urémiában

24 Az FGF23 és a vesefunkció összefüggése
veseelégtelenségben és transzplantációt követően FGF23 és a kreatinin clearence N=40; r2=-0.6; p<0.0001 FGF23 és a vese elégtelenség stádiuma

25 A posttranszplantációs alacsony foszfát és D vitamin hiány oka: „tercier hyper-phosphatoninemia?”
Bhan, I et al: Post-transplant hypophosphatemia: Tertiary ‘Hyper-Phosphatoninism’? Kidney International (2006) 70, 1486–1494

26 FGF 23 és PTH interakció Serum Ca CaSR VDR

27 GFR, D vitamin szintézis, hyperparathyreosis ördögi köre

28 FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz
További élettani és kórélettani adatok FGF23 - Klotho – 1alfaHidroxiláz interakciók

29 FGF23 KO állat Növekedésbeli elmaradás Generalizált calcinosis Gyors öregedés, korai pusztulás

30 Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

31 Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás
*Az FGF23 hiánya generalizált kalcifikációhoz vezet *Az FGF23 és 1-alfa-hidroxiláz együttes hiánya KIVÉDI ezt

32 A Klotho KO állatok A calcificatio a gyors öregedés
Hasonló az FGF23 KO állathoz D vitamin intoxicatio (kontrollálatlan 1-alfa hidroxiláció) következménye

33 Az FGF23 KO egerekben a korai öregedés oka a kontrollálatlan D vitamin hatás

34 Vissza a klinikumhoz…

35 A P metabolizmus időbeli alakulása urémiában és TX után
FGF23 PTH 1,25OHD P

36 Vascularis calcificatio
1. Hyperphosphatemia Hypercalcemia -Pi -Lipidek -Gyulladásos citokinek -BMP2 -Cbfa-1 - Egyéb 2. Csökkent inhibítor hatás - MGP - OPN - Fetuin/a2-HS- Glycoprotein - Pyrophosphat - Egyéb Ca X Pi 3. Csontképződés indukciója - Vascularis osteoblast/ Chondrocyta-szerű sejtek Vascularis simaizomsejt transformatio Vascularis calcificatio Keringő nucleatiós komplexek Apoptosis testek és necroticus törmelék Ca/Pi-al töltött Matrix vesiculumok 4. Sejthalál 5. Átépülő csont Calcimimetics, parathyroid hormone, and vascular calcification in chronic kidney disease Kidney International (2008) 74, doi: /ki

37 Vázlat Az uremias szekunder hyperparathyreosis pathomechanizmusa
Új felfedezések a foszfát homeosztázis regulációjával kapcsolatban Az uremiás metabolikus csont és endokrin anyagcsere zavar (SHPTH) lehetséges szövődményei Csont Cardiovascularis Egyéb szövődmények (anemia, infectiók, D vitamin hiány és következményei) Terápiás opciók

38 Terápiás opciók a SHPTH kezelésére
Csont mellékpajzsmirigy Serum Ca D vitamin Calcitriol SVDRA Se Ca calcimimetikum CaSR VDR Diéta P kötők Foszfát bevitel Se Pi Bél Vese

39 Az aktív D vitamin bimodális hatása a kardiovaszkuláris megbetegedésekre
Carotis IMT (mm) hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) K kalc kalc+ log kalcifikációs ráta+1 hsCRP (mg/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) 1,25 (OH)2D (pmol/l) Rukshana Shroff J Am Soc Nephrol 19: 1239–1246, 2008.

40

41 Köszönöm a figyelmet