A gyógyszerminőség jogi szabályozása

Az előadások a következő témára: "A gyógyszerminőség jogi szabályozása"— Előadás másolata:

1

2 A gyógyszerminőség jogi szabályozása
Paál Tamás SE GYTK Gyógyszerészi Szervezési Intézet Gyógyszerfelügyeleti Tanszéki Csoport GYEMSZI - Országos Gyógyszerészeti Intézet SZTE GYTK Gyógyszerfelügyeleti Intézet

3 A gyógyszerminőség rögzítésének szabályozása
Jogszabályok („hard law”) Közösségi jogszabályok → nemzeti jogszabályok direkt szabályozás indirekt szabályozás Útmutatók („soft law”) Notice to Applicants CHMP munkacsoportok útmutatói ICH (korai fázisban) egyéb

4 Direkt és indirekt szabályozás
Direkt: jogszabályban: „ezt és ezt kell tenni” - - gyógyszerkutatás során csak általános követelmények szabályozhatók így Indirekt mert minden eset, gyógyszer más, nem ugyanazok az adatok vagy mérési módszerek a célra vezetőek a jogszabály azt írja elő, hogy milyen típusú adatokat és milyen szerkezetben kell benyújtani az engedélyezéshez – a részletek az útmutatókban vannak, azok közül kell a megfelelőket kiválasztani!

5 CTD Nem része a CTD-nek M1 M2 CTD M4 M5 M3 Regionális információ
itt van pl. az alkalmazási előírás, betegtájékoztató… M1 Nem-klinikai áttekintés Klinikai áttekintés Minőségi összefog-laló M2 Nem-klinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nem-klinikai tanulmányok jelentései M5 Klinikai tanulmány-jelentések M3 Minőség

6 Az előadás új szintetikus gyógyszerekről szól
Ismert hatóanyagú, generikus vagy növényi gyógyszerekkel most nem foglalkozunk

7 A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetűeket
Hatóanyag(ok) S Készítmény P Mindkét esetben: Jellemzés/Kifejlesztés indoklással! Gyártás részletesen! Minőség-ellenőrzés indokolva Referencia-anyagok nem is olyan egyszerű Tartály miért az, miért jó Eltarthatóság elmélet és gyakorlat…

8 Első rész: Gyógyszer-(ható)anya-gok (S)

9 Gyógyszeranyag 1. Általános információ
Nomenklatura INN (nemzetközi szabadnév: WHO International Non-Proprietary Name), ha nincs: gyógyszerkönyvi (ha van) kémiai cég-kód (ha van) más nevek (ha vannak) CAS bejegyzési szám

10 Álljunk meg egy szóra! Gyógyszerkészítmény neve
„Általánosan használt név” és nemzetközi szabadnév (WHO INN)

11 A gyógyszerkészítmény neve
a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott elnevezés, nem összetéveszthető az általánosan használt névvel, lehet fantázianév olyan ált. használt név, amit védjeggyel vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a nevével kombinálnak általánosan használt név: a WHO által adott INN, ha nincs: más közönséges (nem védjegyzett) név

12 WHO INN International Non-proprietary Name = nemzetközi szabadnév (több nyelvű változat, angol és latin is) Például: cefadroxilum: WHO INN Duracef kapszula: védjegyezett név Cefadroxil Merck kapszula: olyan név, amit a nemzetközi szabadnévből és forg. eng. jogosultja nevéből képeztek

13 Pedig néha furcsán cseng…
CARDURA E-Z-CAT CANDIBENE és CURIOSIN HEVIZOS a Kard Ura? az meg dog? mire kiváncsiak? ez most hévizi iszap vagy Herpes Virus Zoster elleni szer ?

14 Gyógyszeranyag 1. Általános információ
Kémiai szerkezet szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével összegképlet relatív molekulatömeg 19

15 Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása
paroxetin SO2NH 2 furosemid Cl HOOC NH-CH2 O

16 Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása
paroxetin SO2NH 2 furosemid Cl HOOC NH-CH2 O

17 Gyógyszeranyag 2. Gyártás
Gyártók valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

18 Szintézis – hogyan dolgozom ki 1
„Készen van” a szintézis, de Tárgyalni kell a robosztusságot = kritikus lépések, amelyek kihatnak a minőségre, ezek ingadozása a „normál” körülmények között Addig nincs vége kidolgozásnak, amíg ezt el nem készítik (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) t, p, oldószer, reagens-felesleg és –adagolási sebesség, katalizátorok…

19 Szintézis – hogyan dolgozom ki 2
Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit kontrollálni kell)) több komponens bekeverése fázisváltás/szeparáció pH, hőmérséklet-változás amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul ballaszt eltávolítása

20 Szintézis – hogyan dolgozom ki 3
A kritikus lépésekre IPC-tervezet kell („gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) Más most: milyen átdolgozási (reprocessing, reworking) lehetőségek vannak

21 Angol: reprocessing, reworking
Valami ok miatt a gyártási tétel tisztasága nem megfelelő (szennyezettebb) Reprocessing: olyan átdolgozás, ahol megismétlem a standard tisztítási eljárást (pl. átkristályosítás) Reworking: egy új tisztítási eljárást is beiktatok 26

22 Szintézis – hogyan kell kidolgozni és bemutatni
Meg kell határozni: hol kezdődjön majd a GMP. Ehhez minden szintézis-lépést értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) Sőt: gondoljak rá, hogy minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – rögzítsem a pontos minőségeket (nem csak hivatkozás!)

23 Példa: melyik az a szintézis-lépés, amely során kialakul a szerkezetnek a – gyógyszerhatás szempontjából meghatározó - eleme Egy D-vitamin-analóg szintéziséről van szó Mi az a szerkezeti elem, amely elengedhetetlen?

24 Vitamin D cholecalciferol (D3) ergocalciferol (D2) sitocalciferol (D5)
22-dihidro-ergocalciferol (D4)

25 A kondenzált gyűrűrendszer elengedhetetlen elem
Ezt jelölöm meg olyan lépésként, amikor kialakul a hatás szempontjából fontos szerkezeti elem, legkésőbb itt kezdődjön a GMP!

26 Izomerek De nem a tautomerek! Azok: ugyanaz a molekula!
Az abszolút és relatív térszerkezet meghatározása. Be nem elegendő! Döntés: racemát, vagy az egyik izomer, ha az a hatáshordozó? (citalopram – escitalopram sztori)

27 S-sztereoizomer (enantiomer)
escitalopram citalopram S-sztereoizomer (enantiomer) Adagok (felnőtt) 20 mg Depresszió 10 mg 10 mg Pánikbetegség 5 mg

28 Izomerek Értékelés: lehet-e más izomer is jelen, mint szennyező? szennyezésvizsg. sztereokémiai stabilitás ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus ha lassú: PD, mert lehet, hogy eltérő hatásúak vagy más a  PK tox. (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), humán klinika

29 drazsé elektronmikro-szkópos képe
Fizikai szerkezet 1 Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, PK) mert kioldódás, biohasznosulás? feldolgozhatóság? stabilitás? CU (a hatóanyagtartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

30 Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, PK) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik stabil, metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) és gyógyszerforma, PK mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Más kristálymódosulat: az eltarthatósági idő is változhat szilárd gyógyszerforma esetén

31 Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl
Mebendazol: emberi bélféreg-fertőzések (pl. cérnagiliszta: Enterobius vermicularis) ellen A fertőzés elsősorban rossz higiénés viszonyok között terjed, így Afrika egyes területein gyakori ENSZ-szervezetek finanszírozni kívántak gyermekek részére egyes afrikai országokban térítésmentes mebendazol-gyógyszert 31

32 A WHO International Pharmaceopoeia–nak akkor csak mebendazol szirup cikkelye volt
Az ENSZ (orvosi, egészség-politikai, logisztikai) szakértői a következőképpen gondolkodtak: ne szirup, hanem tabletta legyen, hogy „ne víz szállítására fogyjon el a rendelkezésre álló pénz egy része” helyben gyártsák a tablettákat (hasonlóan ne a szállításra költsék el a pénzt) jó lenne folyamatos hatóanyag-leadású, de ezt helyben nem gyártanak: legyen szopogató tabletta, abból is lassan jön ki a hatóanyag 32

33 Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik?
Találtak is helyi gyárat, amely ezt – vásárolt és szállított hatóanyagból - le tudta gyártani, de csak nagy tablettákat Miután a mátrix-tabletta nagy része a hatóanyag volt, ez úgy is szétesett a kioldódás („kiszopogatás”) után: elfogadhatónak minősítették Eddig, ugye, minden logikusnak tűnik? De a mebendazolnak kritálymódosulatai vannak! Az instabil módosulat oldódik ki a tablettából, a stabil módosulat nem! Az instabil módosulatot lehetett vásárolni, de ez nedvesség jelenlétében átalakul a stabil módosulattá! 33

34 Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik!
Ezt az előző információt valószínűleg nem ismerték a döntéshozók (legalábbis nem vették figyelembe) A helyben gyártott mebendazol szopogató tablettákat nem teljesen vízmentességet biztosító módon csomagolták A mebendazol ezért átalakult a stabil módosulattá, ami nem oldódott ki, hiába szopták, s ezért a tabletták sem estek szét. A gyermekek belefáradtak a szopogatásba és lenyelték a nagy tablettát Hat gyermek megfulladt, mire rájöttek, hogy mi történik! 34

35 Azaz, Mindenki jó akarattal, ismeretei szerint logikusan járt el, de
„csak” a gyógyszeranyagot nem ismerték megfelelően a gyógyszerfejlesztést és az ellenőrzést nem a nemzetközi útmutatóknak megfelelően végezték, így hat gyermek „azért halt meg, mert ENSZ szervezetek számukra ingyen gyógyszert biztosítottak”! (a történet vége)

36 Gyógyszeranyag 3. Jellemzés
Szennyezések Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) Oldószermaradványok Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

37 Szennyezések csoportba sorolni, indokolni kell
kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

38 Miért lényeges a csoportosítás?
Ha bomlástermék, akkor elfogadható, hogy a készítményben a lejárati idő végén több lesz belőle, mint a hatóanyagban Ha viszonyt szintézis-köztitermék, akkor nem lehet több de az is kérdéses, hogy kell-e a készítményben vizsgálni?

39 Szerves szennyezések Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük A nem azonosított szennyezések vállalt összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kísérleti üzemi robosztusság után

40 Szennyezésvizsgálati szabály
Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% 2. Azonosítani kell: max. napi adag 1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% 3. Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag 1 mg: 1%; mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó

41 Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból
Ismerni kell a napi adagokat! (már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés! Szerkezet-hatás elemzés alapján egyes szennyezésekre az előzőeknél szigorúbb határértékek! Példa a következő diákon!

42 Fenacetin és egy szennyezése… 1
Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O Azt állítom, hogy erre a főszabályból eredőnél szigorúbb követelmény kell! Miért? fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

43 Fenacetin és egy szennyezése… 2
OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

44 A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése
miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

45 Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: kerülendő! benzol, klóretánok…
limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… kevéssé toxikus Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

46 Oldószermaradvány, példák
Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) Mezilát anionú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

47 Toxikus nehézfém katalizátorokból
Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) Kis biztonsági kockázat Nincs lényeges kockázat

48 Toxikus nehézfém-limitek
Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit kísérleti üzemi mintából A gyógyszeralkalmazás ismeretében

49 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés
Minőségi követelmények Mindenütt: az elfogadhatóság kritériumai ha köztitermék: alátámasztják-e gyártási tétel-adatok? ha bomlástermék: alátámasztják-e stabilitási adatok? A minőségellenőrző módszerek leírása Valamennyi módszer Az analitikai módszerek validálása más-más különböző tíusú vizsgálatokra (pl. azonossági, szennyezés limit-teszttel, szennyezés meghatározva, hatóanyagtartalom… módszereknek is lehet speciális validálása pl. HPLC Gyógyszerkönyvi vagy saját módszer… Megfelel-e ennek az a tétel, amiből a toxikológiát csinálták?

50 Gyógyszeranyag minősége
Egyszerűsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom limit kvanti. Torzítás + Pontosság Reprodukálhatóság Szelektivitás Kimutatás határa Kvanti. határa Linearitás

51 Gyógyszeranyag 5. Referencia-anyagok
Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz, ki biztosítja majd?

52 Hatóanyag-stabilitás
Specifikus analitikai módszer kell… …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: „Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása, 60 oC, 75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) Gyorsított Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

53 Gyorsított hatóanyag-stabilitás
Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 oC, 75% RH, 6 hónap Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH# -különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlási reakció lesz, mint szobahőmérsékleten! 48

54 Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk
Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minőségi követelmények (Ph. Eur!), méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása

55 Tanulságok a gyógyszeranyag-fejezetből
Mindez az új anyagra vonatkozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerűbb... Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle... Ph.Hg.VIII: ismernem kell a gyártót is, s GMP! CEP, DMF…

56 Maga az új gyógyszer-készítmény (P)
Második rész Maga az új gyógyszer-készítmény (P) 50

57 Készítmény Leírás, összetétel
A gyógyszerforma leírása Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük („Hát nem mindegy az magának?”) Kísérő oldószer (ha van) A tartály és záróelem leírása

58 A gyógyszerformák, hatáserősségek és a kért adagolás összevetése
Van-e törésvonal (a Gyógyszerkönyv szerint csak ekkor felezhető!) Ha vonal van: az törésvonal? A hatáserősség összhangban van az alkalmazási előírással? Pl. 10 mg-os a legkisebb, de vesebetegeknek 5 mg-os kezdő dózist ír és nincs törésvonal…

59 Készítmény Gyógyszerészi fejlesztés (a hatóanyag fizikai-kémiai sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma-optimalizálás bemutatás) „Design space”: tervezési határtér biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők? 52

60 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
Komponensek A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal A segédanyagok megválasztásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és ennek hatása a készítmény biofarmáciai sajátságaira

61 A „nitroglicerin szublinguális tabletta-sztori”

62 Nitromint 0,5 mg tabletta Angina pectoris roham
oldása megelőzése (a tapasztalat szerint a rohamot provokáló terhelés előtt alkalmazva) Heveny balszívfél-elégtelenség (asthma cardiale) adjuváns kezelése sürgős esetben Akut myocardialis infarctusban a telítődési nyomás csökkentése…

63 angina pectoris és nitroglicerin…

64 Nitroglicerin 0,5 mg-os tabletták
a 80-as években: felrobbant a fűzfői Nitrokémia gyár egyik üzeme, nem volt nitroglicerin hatóanyag az Egészségügyi Minisztérium a gyógyszerhiány elkerülésére több országból is behozatott „ugyanolyan” tablettákat előzetes értékelés, vizsgálat, forgalombahozatali engedélyezés nélkül (akkor ez a Minisztérium hatásköre volt) Kiderült, hogy nem egyformák

65 a nitroglicerin-sztori
a szovjet tablettára panaszkodtak leginkább (akkor ez titok volt: politika!): kétféle panasz nincs hatása túlságosan erős a hatása a hatóanyag-tartalom rendben volt az OGYI Kémiai osztálya speciális kioldódási vizsgálatot (kis térfogatú kioldóközeg + HPLC) dolgozott ki

66 Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
kiol-dó-dott % idő (perc) nos, melyik a „jó”?

67 Mondhatják bármelyiket: rossz a kérdés!
Mindegyik jó lehet! De nem lehet az egyiket a másik tájékoztatója szerint szedni! Magyar Nitromint: a roham első jelére tegyünk 1-2 tablettát a nyelv alá (s amikor a roham elmúlt, a maradékot ki lehet venni a szájból)

68 Nitroglicerin 0,5 mg tabletták
a szovjet: pasztilla, azonnal szétesik és leadja az összes hatóanyagot ha a beteg lenyeli a nyálát: a gyomorból sokkal lassabban szívódik föl: „nem hat” ha nem: a beteg egyszerre kapja meg az összes hatóanyagot, nem fokozatosan, s nincs mit „kivenni a szájból”: „túlságosan erős hatás” Emlékeznek egy előző órára: „Gyógyszer = termék + információ”!

69 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
A formulálás állomásai (különbség a klinikai mintától, ha van!). In vitro kioldódási és in vivo adatok összevetése Rámérések indoklása

70 Készítmény 4. A segédanyagok ellenőrzése
Emberi vagy állati eredetű segédanyagok A forrás jellemzése, a fertőző ágens (baktérium, vírus, zselatin: TSE!) kizárására vagy kiszűrésére tett intézkedések, esetleges vizsgáló módszerek Új segédanyagok Hatóanyag-szintű minőségi és toxikológiai modul kell! 57

71 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
A tartály és zárása Megfelel-e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra? anyagának kiválasztása fény- és nedvességvédő hatás kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) reprodukálható adagolás?

72 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
Kompatibilitás A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban van?!

73 Mit várunk el a gyógyszer közvetlen csomagolóanyagától?
gyógy-szer-anyag nedvesség fény kioldódó anyag

74 Készítmény 5. Minőségi követelmények
A Ph. Eur. cikkelyeit és fejezeteit kövesse Megkülönböztethetők gyártás utáni (“felszabadítási”) és a lejárati idő végén is érvényes minőségi követelmények (ezt részletezni és indokolni kell) Hatóanyagtartalomnál a ± 5%-nál nagyobb limiteket indokolni kell

75 Készítmény 8. Eltarthatóság
A hosszú távú (részben az engedélyezés utáni) vizsgálati terv (végleg csak ez fogadható el! A fizikai-kémiai összefüggések homogén fázisra vonatkoznak…) A gyorsított stabilitási vizsgálatok (ezzel kell kezdeni, s általában csak ezek vannak készen benyújtáskor!)

76 Tanulság ...és ez csak az egyik modul volt!
Az engedélyezés-hez szükséges gyógyszerkuta-tás/értékelés: külön szakterületté vált!

77 Mert: értékelni is összefüggéseiben fogják!
Gyógyszerértékelés = a különböző tudományágak által nyert eredmények közötti összefüggések felismerése 62

78 Köszönöm a figyelmet!