Patológiás és természetes autoimmunitás

Az előadások a következő témára: "Patológiás és természetes autoimmunitás"— Előadás másolata:

1 Patológiás és természetes autoimmunitás

2 Immuntolerancia és autoimmunitás
centrális perifériás Autoimmunitás patológiás természetes

3 immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének
ignorancia természetes autoimmunitás

4 Recognition of self antigens
Active “No” “I see it but I do not react to it.” Active “Yes” “I see it and I react to it.” immuntolerance autoimmunity

5 tolerancia autoimmunitás transzplantációs immunitás

6 Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció

7 Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció

8 együtt) nagy affinitással
Azok az ab T sejtek, amelyek (az MHC-val együtt) nagy affinitással ismerik fel a saját antigént, tehát „veszélyesek” elpusztulnak: NEGATIV SZELEKCIÓ NEGATIV SZELEKCIÓ NEGATIVE SELECTION saját MHC-t felismerő cell recognising self peptid + + TCR ab TCR ab + + CD4 CD4 + + CD8 CD8 cells recognising MHC+ self antigens cell damage

9 Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció
de: nem minden autoantigén van reprezentálva a thymusban Perifériás immuntolerancia: „elkülönítés” (immunprivilegizált helyek izület, agy, szemlencse, here) poz. kostimuláció hiánya (B7 anergia) neg. kostimuláció (CTLA4) gátló citokinek (TGFb) túlsúlya

10 NEGATIV SZELEKCIO POZITIV SZELEKCIO klónszelekció perifériás gátlás

11 Autoimmunity Natural/physiological Pathological

12 Patológiai következményekkel járó autoimmunitás
Többszörös etiológiai háttér (genetika/genomika, környezet,..) Általában jelentős autoantitest titer a vérben, immunkomplexek Szteroidra jól reagálnak Szisztémás (pl. SLE, AHA) és szervi (pl. IDDM, pajzsmirigy, vese, izület,…)

13

14 Traditional classification of autoimmune diseases
Systemic Organ specific Graves-Basedow disease SLE

15 A szabályozás, szelekció, apoptózis hibája a ly-ban
Új felosztás A szabályozás, szelekció, apoptózis hibája a ly-ban Immunválasz a saját antigén ellen

16

17 Myasthenia gravis + autoimmun thyroiditis

18 Graves-Basedow disease

19 A patológiás autoimmunitás immunológiai okai
Szövetsérülések, addig rejtett autoantigének kiszabadulása (pl. pajzsmirigy, here, szemlencse) Immunológiai keresztreakciók (pl. bakteriális, virális antigénekkel, Streptococcus-szívizom) Lokális változások a Th1/Th2 arányban Fertőzés: endotoxinok,szuperantigének, poliklonális (pl.B sejt) aktiváció Helyi gyulladások miatt: fokozott MHC II, kostimuláció (B7, CD40) magasabb kemotaktikus aktivitás további sejtszétesés…

20 Superantigens T cells

21

22 A patológiás autoimmunitás genetikai háttere
MHC mintázat (az autoantigén fokozott antigénbemutatása) Az autoantigén fokozott termelődése (pl. osztódás..) csökkent lebomlása (pl. enzimdefektus) Apoptózis hiba Keresztreakció ********************* Öregedés

23 A patológiás autoimmunitás környezeti okai
Sérülés, autoantigének kiszabadulása Fertőzés, keresztreakciók, toxinok Endokrinológiai okok, női predominancia- ösztrogén

24 SLE (Systemic lupus erythematosus)

25 Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis

26 KÖRNYEZET GENETIKA apoptosis hiba poliklonális aktiváció (superantigének) környezeti és saját fertözés antigén keresztreakció sérülés MHC allotipus/ autoantigén bemutatás hormonális genetikai anyagcserehibák autoreaktiv (pl. östrogén) lymphocyta hatások Th1/Th2 egyensúly zavara MHC II kostimuláció citokin, citokin R kifejezödés fokozódása túlprodukció fokozódása

27 Autoimmunity Natural/physiological Pathological

28 Természetes autoimmunitás
Tények: alacsony koncentrációban autoantitestek (főleg IgM) alacsony kötőerő, nem aktiválják a komplementrendszert Forrás: B1 (CD5+) sejtek (nincs affinitásérés) Antigén: aktin, hősokkfehérjék, hisztonok, inzulin, DNS, a-Ig..?????? ABSZOLÚT ESSZENCIÁLIS MOLEKULÁK !!!???? ESSZENCIÁLIS, TEHÁT KONZERVATÍV MOLEKULÁK

29 Natural autoimmunity B1 B cells (CD5+)  produce polyreactive, low affinity IgM antibodies, reactive with conserved molecules Human antigens Microbial antigens Heat shock proteins enzymes (CytC, SOD) membrane proteins (2m) cytoplasmic proteins (actin) nuclear antigens (DNS, hiszton) plasma proteins (albumin, IgG) cytokines, hormones (IL-1)

30 Immune homunculus Irun R.Cohen The Department of Immunology
The Weizmann Institute of Science, Director of the Robert Koch-Minerva Center for Research in Autoimmune Diseases. Telephone: Fax:

31 1. antitest 3. antitest CDR 1. anti-anti-id CDR 3. antigén anti-id CDR 2. CDR 2. Antigén= 2.antitest (anti-id) 2. antitest 1. Antitest= 3. antitest (anti-anti-id) Antigén= 2.antitest= 4. antitest..... stb.

32

33

34 capsule cell wall

35 capsule cell wall

36 immunológiai homunculus
enyhe, veszélytelen anti-id immunválasz CD5 védelem saját legfontosabb anyagok felé regulált hálózat immunológiai homunculus autoreaktív T mikróba ag spec. T idegen felismerés APC hatékony immunválasz mikróba spec. ag "killing" konzervatív mikróba közös ag

37 A legfontosabb „saját” molekulák kettős védelem alatt állnak:
Általános immuntolerancia, aktív „nem” Specifikus autoantitestek- az immunológiai homunculus része

38 IMMUN-IGNORANCIA ? Antigén felesleg—immundomináns epitópok – jel/zaj??? Az antigén „környezete” (pl. gyulladás) A megfelelő effektorrendszer kiválasztása * pl. bakt.: antitest+komplement * vírus: Tc * tumor: NK, Tc, Macr

39

40 Mire jó az immunválasz? Kognitív (felismerő, értékelő) rendszer
Védekezés a külső és belső „paraziták” ellen Kognitív (felismerő, értékelő) rendszer Külső paraziták: mikróbák Belső paraziták: daganatsejtek

41

42