OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA

Az előadások a következő témára: "OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA"— Előadás másolata:

1 OPIOIDOK FARMAKOLÓGIÁJA
Dr. Riba Pál Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet 2008. április 3.

2 Az opioid (ópiát) vegyületek mind a mai napig a leghatásosabb fájdalomcsillapítók!!!

3 MI A FÁJDALOM? „Kellemetlen szenzoros és emocionális tapasztalat, amely tényleges vagy potenciális szöveti károsodáshoz csatlakozik” (Pain, 1979)

4 Fájdalom kategóriák I. Jellemzők Akut fájdalom Krónikus fájdalom
Tumoros fájdalom Időtartam órák napok hónapokévek megjósolhatatlan akut elváltozások vannak ált. nincsenek ált. vannak prognózis megjósolható fokozódik társuló problémák ritkán depresszió, szorongás számos idegvezetés gyors lassú vegetatív tünetek rendsz. nincsenek változó biológiai „érték” nagy alacsony v. nincs alacsony Társadalmi hatás kevés mélyreható sok kezelés fájdalomcsillapítás Többszintű

5 Fájdalom kategóriák II. Patológiás fájdalom
Idegrendszeri elváltozások következménye Neuropátiás fájdalom (pl. diabetes mellitus) Neuralgia (trigeminus, postherpeses) Allodynia Hyperalgesia Fantomfájdalom Hagyományos fájdalomcsillapítókra rosszul reagál (ópiátok szinte nem is hatnak!!!) Alternatív fájdalomcsillapítók: Triciklikus antidepresszánsok Carbamazepin Gabapentin

6 A fájdalom transzmissziója
felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg periaqueductalis szürkeállomány (PAG) n. raphe magnus (NRM) hátsó szarv thalamus C rost A

7 A lehetséges fájdalomcsillapítási eljárások
Farmakológiai módszerek Nem-szteroid gyulladásgátlók Gyenge/erős opiátok Adjuváns gyógyszerek Radioterápia Pszichoterápia Fizikai módszerek Aneszteziológiai módszerek Sebészeti módszerek

8 Endogén opioid rendszer
Az endogén opioid rendszer egy gátló neurotranszmitter rendszer Fiziológiás agonistái peptidek Három fő receptora ismert: µ, , 

9 extracelluláris intracelluláris I II III IV V VI VII -NH2 HOOC-

10 Opioid receptorok hasonlósága
A három receptor 65-70%-os homológiát mutat Legnagyobb a homológia a transzmembrán régiókban, az intracelluláris hurkokban és C-terminális egy rövid szakaszán a 7. TM domén közelében A második és harmadik extracelluláris hurok, az N- és C-terminális nagymértékben eltér – ezek a ligandkötést meghatározó szakaszok  receptor: 3. EC hurok  receptor: 1. és 3. EC hurok  receptor: 2. EC hurok és a 4. TM domén felső fele

11 Receptorok altípusai  receptorok  receptorok  receptorok
1: fájdalomérző pályák mentén 2: légzőközpont 3: immunsejtek  receptorok 4 altípus (1a, 1b, 2, 3)  receptorok 1, 2 illetve cx és ncx, amelyeknek szintén több al-alcsoportjuk van) Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni

12 -receptor altípusokhoz kötött hatások
2 1 Supraspinalis analgezia (PAG) Katalepszia (állatkísérlet) Prolaktin release Ach turnover (KIR) Táplálkozás „nagy affinitású kötőhely” antagonista: naloxonazin Spinális analgezia Légzésdepresszió Dopamin turnover Tengerimalac ileum Szomatikus dependencia egyes tünetei Gasztrointesztinális tranzit „alacsony affinitású kötőhely” antagonisták:  - agonisták

13 Opioid receptorok és másodlagos hírvivőik
Valamennyi típus/altípus G-proteinhez kapcsolt gátolja az adenylciklázt (Gi, Go) Facilitálják a K+ csatorna nyitását (befele egyenirányító K+-csatorna, hyperpolarizáció) (G) Gátolják a Ca2+ csatorna nyitását (L- N-, P/Q- és T-csatornák, transzmitter felszabadulás gátlás) (G) Ritkábban aktiválhatják az IP3-dAG kaszkádot is (Gq) MAPK (mitogén aktiválta proteinkinázok, 3 fő osztályuk van) aktiválással tyrozinkináz receptorok (EGF bizonyított) működésébe is beleszólhatnak (Gi/o, Gq) G(z/x) alegységek a PAG-ban???

14 Receptorok klónozása Klónozással csak a 3 fő receptort sikerült eddig megtalálni Jelölések: µ=MOR, =DOR, =KOR A KOR és DOR 3-3 exonnal, a MOR 4 exonnal rendelkezik Splice variánsok léte bizonytalan, egyes kutatócsoportok szerint a µ altípusok ilyenek lennének

15 Egyéb opioid receptorhoz kapcsolt folyamatok
Deszenzitizáció Tartós agonista jelenlét hatására a receptor érzékenysége csökken, kisebb aktiváció jelentkezik. Sejttenyészeteken lehet mérni. A jelenség nem feltétlenül jár internalizációval Internalizáció Agonista kötődése és a receptor aktiválódása az arrestin receptorhoz kötődését váltja ki (fontos a C-terminális), és ez a receptor membránról történő bevételéhez vezet → receptor down-reguláció

16 Opioid receptorok eloszlása a központi idegrendszerben ( receptor)

17 Endogén opioidok és receptorpreferenciájuk
Endomorfinok (1 és 2):  Enkefalinok (Leu és Met):  Dinorfinok:  Endorfinok: m (e)

18 Pro-Opiomelanocortin(POMC) ACTH -LPH
-END -MSH MET-ENK Met-enkephaline Leu-enkephaline signal NH Met-enkephaline ARG-PHE Met-enkephaline ARG-GLY-LEU COOH Proenkephalin(proenkephalin A) COOH Prodynorphin(proenkephalin B) COOH -neoendorphine DYN A DYN B -neoendorphine

19 Az ópiátok az endogén opioid rendszerben hatnak
Az endogén opioid peptidek funkcióit nem ismerjük pontosan Az erős fájdalomcsillapító ópiátok főleg  receptoron hatnak A  receptorok főként a fájdalomérző pályák átkapcsolódási pontjainál találhatók

20 Az opioid receptorok által közvetített főbb hatások
   Analgézia +++ ++ ? Légzésdepresszió + Pupillaszűkület Csökkent bélmotilitás Eufória - Diszfória Szedáció Szomatikus dependencia

21

22 A mák (Papaver somniferum) alkaloidjai
Az összes alkaloidot tartalmazó kivonat az ópium – kb. 42 alkaloid Máktok: 0,18-0,28% morfin Nyers ópium: 9,5% morfin 6 fő alkaloid: 3 fenantrénvázas Morfin – 10-16% török ópium – 15-17% „jugoszláv” ópium – 9-12% indiai ópium Kodein – 0,5% Tebain – 0,2% 3 benzilizokinolin szerkezet Papaverin – 0,5-1% Narkotin – 5-7% Narcein – 0,3%

23 A morfin szerkezete N-CH3 17 14 3 6 HO O OH

24 NH HO H N O C CH 2 3 S + OH MORPHINE MET -ENKEPHALIN CONFORMATION BY SPECTROSCOPY [TYR-GLY-GLY-PHE-MET]-(LEU)

25 A morfin támadáspontjai a központi idegrendszerben és a periférián
felszálló fájdalomérző pálya leszálló fájdalomgátló pálya gerincvelő nyúltvelő középagy köztiagy agykéreg D periaqueductalis szürkeállomány E A hátsó szarv B C thalamus

26 A morfin központi idegrendszeri hatásai
Analgézia – a terápiás hatás Légzésdepresszió – a toxikus hatás Eufória – abúzus oka Szedatív hatás Diszfória – inkább a  agonisták Pupillaszűkület – a diagnosztikai jel Köhögéscsillapító hatás Hányinger Fokozott izomrigiditás

27 A morfin perifériás hatásai
Vérnyomás csökken Szívfrekvencia csökken Bélmotilitás csökken Simaizomtónus nő Vizeletretenció Bronchokonstrikció (hisztamin felszabadulás) Viszketés (hisztamin felszabadulás) Endokrin hatások (ACTH, PRL, GH, ADH, LH, FSH )

28 A morfin metabolitjai MORFIN NORMORFIN MORFIN-3-GLUKURONID (M3G)
(HANKS ÉS HOSKIN NYOMÁN) MORFIN-3-GLUKURONID (M3G) MORFIN-6-GLUKURONID (M6G; aktív metabolit) MORFIN NORMORFIN MORFIN-3-ÉTER-SZULFÁT CODEIN(3-O-METILMORFIN)

29 Morfinkészítmények és alkalmazásuk
Injekció (morfin-klorid 10-30mg sc., iv.) Nagyon erős akut fájdalom (infarktus!) Tüdőödémában adjuváns Retard tabletta (morfin-szulfát mg) Nagyon erős reumás jellegű fájdalom Tumoros fájdalom

30 A morfin egyéb indikációi
Egyes, nagyon erős szorongással járó állapotok (shock, trauma, infarktus) Tumorok vagy műtét okozta súlyos hasmenés Műtéti premedikáció

31 Amikor morfin kerülendő
Koponyasérülés Obstruktív tüdőbetegség (pl. asztma) Cor pulmonale Súlyos májműködési zavarok Alkoholmérgezés Alkoholelvonás Epilepszia Akut has

32 A farmakológiai vizsgálatokban használt opioidok
Agonisták : DAMGO : DPDPE (1) deltorphin II (2) DSLET (2) TAN-67 (1) Antagonisták : naloxon naloxonazin (irreverzibilis 1) CTOP, CTAP : naltrindol, TIPP; BNTX, DALCE (1); naltriben, naltrindol-izotiocianát (2)

33 Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása I.
Erős  agonisták Fenantrénvázasok: morfin, heroin Difenilheptánok: methadon Fenilpiperidinek: fentanyl, meperidin Gyenge  agonisták Fenantrénvázasok: kodein Fenilpiperidinek: diphenoxylat

34 Ópiát fájdalomcsillapítók osztályozása II.
Kevert, parciális / agonisták Fenantrénvázasok: buprenorphin Benzomorfánok: pentazocin Kevert  antagonista /  agonista Fenantrénvázasok: nalbuphin Tiszta antagonisták Fenatrénvázasok: naloxon, naltrexon

35 Morfinszármazékok 6 OH HO O N-CH3 3 14 17 Név C-3 C-6 C-14 N-17
kettőskötés Morfin -OH -H -CH3 C7=C8 Kodein -O-CH3 Dihidromorfin - Dihidrokodein Hydromorfon =O Hydrocodon Oxymorfon Oxycodon Heroin -O-CO-CH3 Nalbuphin -CH2-ciklobutil Naloxon -CH2-CH=CH2 Naltrexon -CH2-ciklopropil

36 Hydromorphon Gyorsan felszívódó tabletta
Retard készítmény, ozmotikus minipumpa Egyes retard készítményeket ideiglenesen visszavontak, mert az alkohol ún. dose-dumping jelenséget okozott

37 Meperidin (pethidin) Teljes  agonista Morfintól különböző hatásai:
Kevésbé szedatív Kevésbé miotikus Nem csillapítja a köhögést Nem okoz obstipációt Kevésbé okoz vizeletretenciót Kevésbé relaxálja az uterust Biliáris hatása gyengébb (de: Oddi sphinctert összehúzza) Antimuszkarin hatásai miatt szájszárazságot okoz Toxikus dózisban (vesebetegekben) görcsöket okoz MAO bénítókkal együtt toxikus interakciók (görcsök, hipertermia) lépnek fel Hatástartama rövidebb Morfinnal megegyező hatásai: Hánytató hatás Légzésdepresszív hatás Dependencia-tolerancia (kissé gyengébb)

38 Nalbuphin Kevert () agonista / () antagonista
parenterálisan 10 mg = 10 mg morfin Morfintól eltérően légzésdepresszív hatásban „plafoneffektus” kevesebb kardiovaszkuláris hatás mellékhatások jellege más: szedáció, diszfória, izzadás, fejfájás, orientációs zavarok hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni Dependenciakapacitása gyenge Morfindependenciában elvonási tüneteket precipitál

39 Tramadol Szintetikus kodein analog
gyenge -agonista (-affinitás 1/6000 morfin) gyenge NE uptake gátló és 5-HT kiáramlást fokozó enyhe/közepes fájdalomban morfinnal equipotens enyhébb légzésdepresszió (szülési fájdalom) naloxon antagonizmus? hatástartam: 6 h max. napi dózis 400 mg

40 A tramadol mellékhatásai
hányinger - hányás szédülés izzadás szájszárazság szedáció légzésdepresszió gyengébb, mint morfinnál obstipáció gyengébb, mint kodeinnél Görcsök ABUZUS - kérdéses Interakciók: MAO bénítók (5-HT uptake!)

41 Fentanyl Hatásai megegyeznek a morfinéival
Hatékonysága kb. 100-szorosa a morfinénak Alkalmazási módjai: Iv. injekció: általános anesztéziában Transzdermális tapasz Krónikus fájdalomban ( g/óra) Szublingvális tabletta: Áttöréses fájdalom alkalmi kezelése g

42 Buprenorphin Parciális  agonista 25 - 50 x hatékonyabb, mint a morfin
Im 0,4 mg = 10 mg morfin Sublinguálisan is jól szívódik fel (áttöréses fájdalom kezelésére) Hatástartama hosszabb Hatásait naloxonnal nehezebb antagonizálni Dependencia kapacitása kisebb Morfindependenseken elvonási tüneteket precipitálhat

43 Transzdermális tapaszok
Fentanyl és buprenorphin A bőrön keresztüli felszívódás a felülettel egyenesen arányos Egy tapasz 3-4 napig egyenletes felszívódást biztosít Alkalmazás kizárólag krónikus fájdalom kezelésére A bőr sérülése vagy gyulladása fokozza felszívódás sebességét – túladagolás lehetősége!!! Fontos, hogy a bőrirritáció minél kisebb legyen – idős betegeknél a száraz vékony bőr túl erős ragasztótól könnyen sérülhet

44 Tolerancia Opioid tolerancia: Cél:
az opioidok hatásai krónikus alkalmazás során csökkennek, a hatás szintjének fenntartásához a dózis emelése szükséges Cél: olyan opioidok kifejlesztése, amelyekhez nem, vagy csak lassabban alakul ki tolerancia

45 Az ópiátokhoz kialakuló tolerancia mértéke
Nagyfokú: Analgézia (?) Eufória Szedáció Légzésdepresszió Antidiuretikus hatás Hánytató hatás Köhögéscsillapító hatás Mérsékelt: Bradycardia Nincs tolerancia: Miosis Obstipáció

46 Dependencia - függőség
Pszichés Viselkedésváltozás, a drog az elsődleges Szomatikus (fizikai) A szer elhagyásakor jellegzetes elvonási tünetek lépnek fel Az opioid dependencia nagyon erős, mind pszichés, mind szomatikus függőséget jelent

47 Opioidok dependencia-kapacitása
Nalbufin Pentazocin Kodein Buprenorfin Meperidin Morfin Fentanyl Metadon Oximorfon Heroin 2 4 6 8 10

48 Heroin elvonási tünetek
Akut fázis (7-10 napig tart) Ásítás Fokozott szekréciók (könnyezés nyál-, orrfolyás, izzadás) Nyugtalanság Gyengeség Libabőr Hipertenzió Hipertermia Hiperpnoe Hányinger-hányás Csont- és izomfájdalmak Kései fázis (6-8 hónap) hipotenzió hipotermia bradikardia midriázis