A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt

Az előadások a következő témára: "A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt"— Előadás másolata:

1

2 A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt
Rezidens törzsképzés, Gyógyszerészi Kémia A gyógyszerminőség rögzítése a forgalomba hozatal engedélyezése előtt Dr. Paál Tamás tudományos tanácsadó (GYEMSZI/OGYI), egyetemi tanár (SE, SZTE) Figyeljék a jelet!

3

4 Gyógyszer forgalomba hozatalának engedélyezése: szakmai oldal
A benyújtott doku-mentáció (minta) értékelése Minőség (anyagok és a készítmény) Relatív ártalmatlanság és hatásosság: terápiás előny/kockázat

5 Alaphelyzet: Szakgyógyszerész: magas képzettség
Vannak hazai beadványok Szakértői munka, értékelő jelentés készítése HOGYAN?

6 Az előadás azt a logikát igyekszik bemutatni, ahogyan a szakmai gyógyszer-értékelést (=-kutatást) végezni (és dokumentálni) kell GYÁRTÁS MINŐSÉG ezeket csak összefüggé-seikben lehet értékelni! KLINIKA TOXIKO-LÓGIA FARMAKO-LÓGIA

7 A forgalomba hozatali engedély iránti beadvány követelményrendszere
Európai Unió Közösségi jogszabályok ICH -CTD (International Conference of Harmonisation, tk. a Common Technical Document: közös „műszaki” [szakmai] dokumentáció)

8 CTD Nem része a CTD-nek M1 M2 CTD M4 M5 M3 Regionális információ
Nem-klinikai áttekintés Klinikai áttekintés Minőségi összefog-laló M2 Nem-klinikai összefoglaló Klinikai összefoglaló CTD M4 Nem-klinikai tanulmányok jelentései M5 Klinikai tanulmány-jelentések M3 Minőség

9 A továbbiakban a CTD alapján
Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) utóbbi kettő: rövidített és részletes: be kell mutatni a kutatás-fejlesztés logikáját is! Modul 3: A minőség rögzítése, részletes Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

10 Szabályozás Indirekt módon: jogszabály az engedélyezésre benyújtandó adatok struktúrájáról Útmutatók („soft law”: EU, ICH) a részletekről (nagyon sok)

11 Az előadás új gyógyszerekről szól
Ismert hatóanyagú, generikus vagy növényi gyógyszerekkel most nem foglalkozunk

12 A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetűeket
Hatóanyag(ok) Készítmény Mindkét esetben: Jellemzés/Kifejlesztés indoklással! Gyártás részletesen! Minőség-ellenőrzés indokolva Referencia-anyagok nem is olyan egyszerű Tartály miért az, miért jó Eltarthatóság elmélet és gyakorlat…

13 Első rész: Gyógyszer-(ható)anya-gok (S)

14 Gyógyszeranyag 1. Általános információ
Nomenklatura INN (nemzetközi szabadnév: WHO International Non-Proprietary Name), ha nincs: gyógyszerkönyvi (ha van) kémiai cég-kód (ha van) más nevek (ha vannak) CAS bejegyzési szám

15 Álljunk meg egy szóra! Gyógyszerkészítmény neve
„Általánosan használt név” és nemzetközi szabadnév (WHO INN)

16 A gyógyszerkészítmény neve
a forgalomba hozatali engedélyben meghatározott elnevezés, nem összetéveszthető az általánosan használt névvel, lehet fantázianév olyan ált. használt név, amit védjeggyel vagy a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a nevével kombinálnak általánosan használt név: a WHO által adott INN, ha nincs: más közönséges (nem védjegyzett) név

17 WHO INN International Non-proprietary Name = nemzetközi szabadnév (több nyelvű változat, angol és latin is) Például: cefadroxilum: WHO INN Duracef kapszula: védjegyezett név Cefadroxil Merck kapszula: olyan név, amit a nemzetközi szabadnévből és forg. eng. jogosultja nevéből képeztek

18 Pedig néha furcsán cseng…
CARDURA (a Kard ura?) E-Z-CAT (az meg dog?) CANDIBENE és CURIOSIN (mire kiváncsiak?) HEVIZOS (ez most hévizi iszap vagy Herpes Virus Zoster elleni szer?)

19 Gyógyszeranyag 1. Általános információ
Kémiai szerkezet szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével összegképlet relatív molekulatömeg

20 Új anyagnál természetesen az első lépés a szerkezet igazolása
furosemid paroxetin SO2NH 2 furosemid Cl HOOC NH-CH2 O

21 Gyógyszeranyag 2. Gyártás
Gyártók valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

22 Szintézis – hogyan dolgozom ki 1
„Készen van” a szintézis, de Tárgyalni kell a robosztusságot = kritikus lépések, amelyek kihatnak a minőségre Addig nem hagyom abba a témát, amíg ezt magam is meg nem teszem (annak tudatában, hogy méretnövelés lesz = kisebb változások!) t, p, oldószer, reagens-felesleg és –adagolási sebesség, katalizátorok…

23 Szintézis – hogyan dolgozom ki 2
Útmutató: várhatóan kritikus lépések (amit kontrollálni kell)) több komponens bekeverése fázisváltás/szeparáció pH, hőmérséklet-változás amikor egy alapvető (térhelyzetű) elem kialakul ballaszt eltávolítása

24 Szintézis – hogyan dolgozom ki 3
A kritikus lépésekre IPC-tervezet kell („gyártásközi ellenőrző vizsgálat”) kidolgozása (végső: kísérleti üzemi gyártás) Más most: milyen átdolgozási (reprocessing, reworking) lehetőségek vannak

25 Angol: reprocessing, reworking
Valami ok miatt a gyártási tétel tisztasága nem megfelelő (szennyezettebb) Reprocessing: olyan átdolgozás, ahol megismétlem a standard tisztítási eljárást (pl. átkristályosítás) Reworking: egy új tisztítási eljárást is beiktatok

26 Szintézis – hogyan dolgozom ki 4
Meg kell határozni: hol kezdődjön majd a GMP. Ehhez minden szintézis-lépést értékelni kell: mennyire „lényeges” a minőség szempontjából (pl. az aktív struktúra kialakulása) Sőt: gondoljak rá, hogy minden bevitt anyagot később értékelni fognak abból a szempontból is, hogy tartalmaz-e átvihető szennyezéseket – rögzítsem a pontos minőségeket (nem csak hivatkozás!)

27 Példa: melyik az a szintézis-lépés, amely során kialakul a szerkezetnek a – gyógyszerhatás szempontjából meghatározó - eleme Egy D-vitamin-analóg szintéziséről van szó Mi az a szerkezeti elem, amely elengedhetetlen?

28 Vitamin D cholecalciferol (D3) ergocalciferol (D2) sitocalciferol (D5)
22-dihidro-ergocalciferol (D4)

29 A kondenzált gyűrűrendszer elengedhetetlen elem
Ezt jelölöm meg olyan lépésként, amikor kialakul a hatás szempontjából fontos szerkezeti elem, legkésőbb itt kezdődjön a GMP!

30 Izomerek Térszerkezet: meghatározás (absz. és rel.) – de nem elég!
Értékelés: lehet-e más is szennyezésvizsg. Racemát vagy az egyik? (kérdés, PK, PD) döntés: beszéljünk róla – hallgassuk el? citalopram – escitalopram sztereokémiai stabilitás ha gyors interkonverzió: in vivo is lehet metabolizmus ha lassú: PD, PK mert lehet, hogy eltérő hatás vagy a PK, tox. (3 hó + peri- és postnatális legalább 1 dózisban), humán klinika De nem a tautoméria!

31 drazsé elektronmikro-szkópos képe
Fizikai szerkezet 1 Szemcseméret (kérdés: gyógyszerforma, PK) mert kioldódás, biohasznosulás? feldolgozhatóság? stabilitás? CU (a hatóanyagtartalom egyneműsége a gyógyszerforma-egységekben)? külső? drazsé elektronmikro-szkópos képe

32 Fizikai szerkezet 2 Polimorfia (kérdés: gyógyszerforma, PK) ebben a kutatási fázisban tisztázni kell: melyik stabil, metastabil, hogyan alakul át (a DSC nem elég!) és gyógyszerforma, PK mebendazol Cinstabil  Astabil (nedvesség), de rágótablettából csak a C oldódik ki Más kristálymódosulat: az eltarthatósági idő is változhat szilárd gyógyszerforma esetén

33 Gyógyszeranyag 3. Jellemzés
Szennyezések Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) Oldószermaradványok Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

34 Szennyezések csoportba sorolni, indokolni kell
kiindulási anyagból intermedier szintézis-melléktermék oldószer-maradvány nyomelemek (katalizátorból) bomlástermékek gyorsított stab. vizsg. tartályból szűrőkből, szén… Készítmény segédanyag-reakció Később a tox. minták, a klin. minták, a kísérleti üzemi, majd egyes nagyüzemi tételek összehasonlítása

35 Szerves szennyezések Be kell mutatni: mik az azonosított szennyezések, szokásos és vállalt maximális mennyiségük A nem azonosított szennyezések vállalt összmennyisége  stabilitási vizsgálatok, méretnövelések, legvégső limit a kísérleti üzemi robosztusság után

36 Szennyezésvizsgálati szabály
Jelezni kell, hogy jelen van (ismeretlen) szennyezés: max. napi adag 1 g: 0,1%; 1 g: 0,05% 2. Azonosítani kell: max. napi adag 1 mg: 1%; 1-10 mg: 0,5%; 10 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,1% 3. Toxikológiailag jellemezni kell: max. napi adag 1 mg: 1%; mg: 0,5%; 100 mg-2 g: 0,2%; 2 g: 0,15% genotox. (in vitro mutagen. + kromoszóma-aberráció), egyszeri dózis, ismételt dózis 1-3 hó 34

37 Mi következik a szennyezésvizsgálati szabályból
Ismerni kell a napi adagokat! (már legalább az első farmakológiai kísérleteken túl vagyunk) úgy kell „megmérni”, hogy nem tudjuk, mi az! Végül óhatatlanul területnormalizáció, ehhez jó detektálás-választás és értékelés! Szerkezet-hatás elemzés alapján egyes szennyezésekre az előzőeknél szigorúbb határértékek! Példa a következő diákon!

38 Fenacetin és egy szennyezése… 1
Cl CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O Azt állítom, hogy erre a főszabályból eredőnél szigorúbb követelmény kell! Miért? fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid

39 Fenacetin és egy szennyezése… 2
OH Cl CH3–CH2-O CH3–CH-O CH3–CH2-O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O NH-C-CH3 O N-C-CH3 O HO fenacetin intermedier-szennyezése: p-klór-acetanilid fenacetin metabolizmus

40 A p-Cl-acetanilid szennyezés értékelése
miután tudjuk, hogy e szennyezés esetében csak a hidroxámsav-típusú (nagyon toxikus anyagot eredményező!) metabolizmus lehetséges, e szennyezést nem tekinthetjük közömbösnek = a „szokásosnál” szigorúbb limit kell!

41 Oldószermaradvány 3 oldószerosztály: kerülendő! benzol, klóretánok…
limitált klórmetánok, metanol, etilénglikol, acetonitril… kevéssé toxikus Minderre limitek, az egyszeri és napi adagtól függ, van abszolút limit is pl. acetonitril limit 410 ppm

42 Oldószermaradvány, példák
Benzol (1. osztály!) pl. Grignard-reakció mellékterméke is lehet (Ph-Mg-halogenid, a felesleg hidrolízise) Mezilát anionú hatóanyagot tartalmazó gyógyszerben etanol-maradvány: a gyógyszerformában etil-mezilát keletkezik! CH3-SO2O- metánszulfonsav-származék, etil-mezilát mutagén (Megtörtént eset) beadvány: a hatóanyag „nedvességtartalma”: 99,2% etanol, 0,1% víz. Mi a többi? abszolút etanol volt, s akkor lehet, hogy benzol?

43 Toxikus nehézfém katalizátorokból
Itt is 3 osztály (50 kg, 20 m3/24 h lélegzetvolumen, 8/24 h munkaidő) Nagy biztonsági kockázat (főleg karcinogén) Kis biztonsági kockázat Nincs lényeges kockázat

44 Toxikus nehézfém-limitek
Pl. krónikus gyógyszeralkalmazás 1. osztály Pt, Pd, Ir… (az egész csoportra összesen) orális 2,6 ppm parenterális 0,25 ppm 2. osztály pl. u.ez Mo 5 és 2,5 ppm; Ni 20 és 2 ppm, Fe 250 és 25 ppm Ha 30 napnál rövidebb ideig alkalmazzák a gyógyszert: indoklással több is lehet = a végső limit kísérleti üzemi mintából A gyógyszeralkalmazás ismeretében

45 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenõrzés
Minőségi követelmények Valamennyi vizsgálat elfogadhatósági kritériumai A minőségellenőrző módszerek leírása Valamennyi módszer Az analitikai módszerek validálása Megfelel-e ennek az a tétel, amiből a toxikológiát csinálták? 25

46 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés
Egyszerűsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom kvanti. limit Torzítás Pontosság Reprodukálh Szelektivitás Kimut. határa Kvanti. határa Linearitás

47 Gyógyszeranyag 4. Minőségellenőrzés
A minőségi követelmények indoklása Miért éppen akkora a követelmény? Gyógyszeranyag 5. Referencia-anyagok Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz, ki biztosítja majd?

48 Hatóanyag-stabilitás
Specifikus analitikai módszer kell… …de még nem tudom, hogy milyen bomlásterméket keresek! Háromféle: „Stressz” (inkább: a bomlási utak meghatározása, 60 oC, 75% RH, oxidáció, fotolízis, hidrolízis…) Gyorsított Tárolási (forgalmazás közben is lehet)

49 Gyorsított hatóanyag-stabilitás
Alig a tárolási körülmények fölött pl. 40 oC, 75% RH, 6 hónap Nem homogén fázisú kinetika, több folyamat, több bomlás, extrém ΔH# -különbségek esetén nagy hőmérsékleten más bomlás!

50 Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk
Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minőségi követelmények (Ph. Eur!), méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása

51 Tanulságok a gyógyszeranyag-fejezetből
Mindez az új anyagra vonatkozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerűbb... Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle... Ph.Hg.VIII: ismernem kell a gyártót is, s GMP!

52 Második rész Maga az új gyógyszer-készítmény (P)

53 Készítmény Leírás, összetétel
A gyógyszerforma leírása Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük („Hát nem mindegy az magának?”) Kísérő oldószer (ha van) A tartály és záróelem leírása

54 Készítmény Gyógyszerészi fejlesztés (a hatóanyag fizikai-kémiai sajátságai és a terápiás cél összevetése, a gyógyszerforma-optimalizálás bemutatás) „Design space”: tervezési határtér biohasznosulás-jellemző = = f(változható gyártáskörülmények) Pszeudo-fiz.kém. összefüggések vs. matematikai görbejellemzők?

55 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
Komponensek A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal A segédanyagok megválasztásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és ennek hatása a készítmény biofarmáciai sajátságaira

56 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
A formulálás állomásai (különbség a klinikai mintától, ha van!). In vitro kioldódási és in vivo adatok összevetése Rámérések indoklása

57 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
A tartály és zárása Megfelel-e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra? anyagának kiválasztása fény- és nedvességvédő hatás kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) reprodukálható adagolás?

58 Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés
Kompatibilitás A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban van?!

59 Készítmény 4. A segédanyagok ellenőrzése
Emberi vagy állati eredetű segédanyagok A forrás jellemzése, a fertőző ágens (baktérium, vírus, zselatin: TSE!) kizárására vagy kiszűrésére tett intézkedések, esetleges vizsgáló módszerek Új segédanyagok Hatóanyag-szintű minőségi és toxikológiai modul kell!

60 Készítmény 5. Minőségellenőrzés
Minőségi követelmények A Ph. Eur. cikkelyeit és fejezeteit kövesse Megkülönböztethetők gyártás utáni (“felszabadítási”) és a lejárati idő végén is érvényes minőségi követelmények (ezt részletezni és indokolni kell) Hatóanyagtartalomnál a ± 5%-nál nagyobb limiteket indokolni kell

61 Készítmény 7. Tartály és záróelem
Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredet, jellemzés, minőségi követelmények, méretek Külső csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasztásának indoklása

62 Mit várunk el a gyógyszer közvetlen csomagolóanyagától?
gyógy-szer-anyag nedvesség fény kioldódó anyag

63 Itt vagy a drazsírozás, vagy a csomagolás rossz…

64 Készítmény 8. Eltarthatóság
A hosszú távú (részben az engedélyezés utáni) vizsgálati terv (végleg csak ez fogadható el! A fizikai-kémiai összefüggések homogén fázisra vonatkoznak…) A gyorsított stabilitási vizsgálatok (ezzel kell kezdeni, s általában csak ezek vannak készen benyújtáskor!)

65 Tanulság ...és ez csak az egyik modul volt!
Az engedélyezés-hez szükséges gyógyszerkuta-tás/értékelés: külön szakterületté vált!

66 Mert: értékelni is összefüggéseiben fogják!
Gyógyszerértékelés = a különböző tudományágak által nyert eredmények közötti összefüggések felismerése

67 Egyetlen példa Penicillin porampulla üvegcsében — most csak egy minőségi követelményét értékelem (megengedett víztartalom)

68 Penicillin porampulla üvegcsében
Minőségi rész: a nedvességtartalom (víz) legfeljebb 2,5 % — mi mindent nézek ennek értékeléséhez végig? Önmagában mint nedvességtartalom: elfogadható lenne... Az analitikai módszer (nem Karl Fischer) is jónak tűnik Azonban eszembe jut: nézzek utána:

69 Penicillin porampulla üvegcsében - mit nézzek meg?
A fő bomlás: hidrolízis Mekkora volt a víztartalom abban a mintában, amellyel a stabilitási vizsgálatokat végezték (netán jóval kevesebb, mint 2,5 %?) A víztartalom a klinikai vizsgálati mitákban? (ugyanaz a kérdés, mert a túlérzékenységi reakció a bomlás-termékekre, főleg a penicillinpolimerekre nagyobb)

70 Aminopenicillin-bomlástermék, mint „előhívó” (eliciting) antigén
Az egyik penicillin béta-laktámja reagál másik penicillin oldalláncán lévő aminocsoporttal, ennek béta-laktámja újabb aminocsoporttal stb. Így oligomerek (n = 4-8) jönnek létre) (Milyen kötések keletkeznek?) Ezek ugyan még kis molekulák antitestképződéshez, de már meglévő (bomlatlan penicillin esetében klinikai reakciót nem okozó) antitestekkel reagálnak, s anafilaktoid reakció (egyik tünete: láz!) jelentkezik -CO-NH-, azaz peptid!

71 Ampicillin-oligomerizáció
C=O HN

72 Penicillin porampulla üvegcsében, 2
Egyébként, van-e adat a klinikai vizsgálati tervben/jelentésben arról, hogy a feloldás után mennyi idő múlva adták be az injekciót? (hidrolízis! Elő volt írva, hogy max. mennyit állhat az oldat beadás előtt?) Egyáltalán: mérték a bomlás mértékét a feloldás során? És ennek a hőmérséklet-függését?) (Ha nem, értékelhetők-e egyáltalán a klinikai biztonsági (mellékhatás) adatok?)

73 Penicillin porampulla üvegcsében, 3
S mi van erről az alkalmazási előiratban? Szóba kerül, hogy oldás után azonnal felhasználandó? Szóba kerül ez, amikor a más infúziókhoz való keverést és lassú infúzióként való beadást tárgyalja orvosi szempontból?

74 Tehát: Egyetlen minőségi követelmény értékeléséhez szinte végignéztem a teljes (toxikológiai, klinikai, kísérőiratok, stb.) gyógyszer-beadványt, konzultáltam a többi szakértővel...

75 Köszönöm a figyelmet!