ATORVASTATIN ALKALMAZÁSA MAGASVÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN Dr.med.habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika 2007. December 6. MHT Kongresszus.

Az előadások a következő témára: "ATORVASTATIN ALKALMAZÁSA MAGASVÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN Dr.med.habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika 2007. December 6. MHT Kongresszus."— Előadás másolata:

1 ATORVASTATIN ALKALMAZÁSA MAGASVÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN Dr.med.habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika 2007. December 6. MHT Kongresszus

2 A koleszterin és a SBP additív hatása a koronária halálozás rizikójára Neaton JD, et al. Arch Intern Med. 1992;152:56-64. 142+ 125-131 <182 182-202 203-220 221-244 koleszterin (mg/dL) SBP (mm Hg) <118 118-124 132-141 34 21 13 6 23 12 8 10 6 18 11 9 6 4 17 8 8 6 3 halálozás / 10,000 beteg évre 245+ 14 5 6 3 12 17 N=316,099

3 Poulter,N. et al 2003 x16 x4 x6 x9 x4.5 x3 x1.6 Dohányzás Hypertonia Hypercholesterolaemia x16 Kockázat növekedése

4 LIPIDCSÖKKENTŐ KEZELÉS JELENTŐSÉGE

5 Célértékek

6 A lipidcsökkentő kezelés célja Csökkenteni a cardiovascularis események kockázatát Csökkenteni a cardiovascularis mortalitást

7 DeGraba TJ: Srtoke 2004, 35:2712-2719 STATIN ↓ sejtes infiltráció ↑ kollagén, simaizomsejt prolif. gátl. Atherosclerosis Plakkstabilitás ↓ endothelin-1 ↑ eNOS, miokardiális perfúzió, a vasa vasorum védelme Endothel diszfunkció  ↓ szöveti faktor, PAI-1 ↑ EC fibrinolitikus aktivitás, tPA, eNOS, adenozin Antithrombotikus hatás ↓ NF-kB, IL-1, TNF, Leukocyta EC aktiváció, CRP Antiinflammatorikus hatás ↓ IFN indukálta MHC II, Makro/T-sejt aktiváció, LFA-1 aktivitás Immunmoduláns ↓ NAD(P)H oxidáz, Szuperoxid anion, LDL oxidáció ↑ szabadgyökkötők Antioxidáns hatás ↓ CRP, komplement károsodás ↑ eNOS, PI-3/Akt Citoprotektív hatás ↓ sejtes infiltráció ↑ PI-3 kináz/Akt Keringő EPC  = neovascularisáció  Angiogenezis  A statinok pleiotróp hatásai

8 A nagy statin vizsgálatok metaanalízise koronária esemény, stroke, halálozás, nem CV halálozás N=79494 Br J Clin Pharmacol 2004;57:640

9 Legjelentősebb keményvégpontú vizsgálatok 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS/ TexCAPS Statin prevenció típusa betegek kiindulási átlag követés (év) Simvastatin 20-40 mg Pravastatin 40 mg Pravastatin 40 mg Pravastatin 40 mg Lovastatin 40 mg szekunder primer 4.87 (mmol/l) 4.97 3.59 3.80 5.4 4.9 5.0 6.1 5.2 4444 CHD 6595 no MI 4159 CHD 9014 CHD 6605 no CHD Study szekunder primer 3.89 Mortalitás Össz CV (%)(%) -30 -22 NS -22 NS -42 -32 -20 -24 NS (%)(%) elért átlag 3.15 4.11 2.53 2.89 2.97 LDL-C Jacobson TA et al. Arch Intern Med 1998;158:1977–1989

10 Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 alapján LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352:e-version alapján Elért LDL-C mg/dL (mmol/L) WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo ASCOT - Placebo AFCAPS - RxWOSCOPS - Rx ASCOT - Rx 4S - Rx HPS - Placebo LIPID - Rx 4S - Placebo CARE - Rx LIPID - Placebo CARE - Placebo HPS - Rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) Eseményráta (%) 6 Szekunder prevenció Primer Prevenció Rx - Statin kezelés PRA – pravastatin ATV - atorvastatin 200 (5.2) PROVE-IT - PRA PROVE-IT – ATV TNT – ATV10 TNT – ATV80 A kezelt betegek LDL-koleszterinszintje szoros összefüggést mutatott a koszorúér eseményekkel a statinvizsgálatokban – minél alacsonyabb, annál jobb

11 ATORVASTATIN KEZELÉS

12 --8040207,3-7,7 ---80 * 40 * 7,9- --4020106,5-6,8 8040201055,7-6,0 402010554.3-5,5 FLUVA STATIN mg PRAVAS TATIN mg SIMVAS TATIN mg ATORVAS TATIN mg ROSUVA STATIN mg Koleszterin (mmol/l) Statin dózis ekvivalencia tartományok („CURVES” vizsgálat alapján módosítva)

13 GREACE: elsődleges végpont - klinikai események

14 GREACE: relatív rizikócsökkenés Összmortalitás -43% Coronaria-mortalitás -47% Nem fatális MI -59% Instabil angina -52% PTCA/CABG -51% CHF -50% Stroke -47%

15 MIRACL: fatális vagy nem-fatális stroke 0 0,50,5 1 1.5 2 0481216 randomizálás óta eltelt idő (hét) kumulatív esemény incindencia (%) Relatív rizikó = 0,50 P = 0,045 95% MT: 0,26 – 0,99 N=3086 ACS atorvastatin placebo Schwartz GG és mtsai. JAMA. 2001;285:1711-1718 RR: 50%

16 MIRACL vizsgálat 3086 ACS miatt kezelt beteg 80 mg atorvastatin versus placebo Elsődleges végpont: halálozás, nem fatalis AMI, resuscitació, visszatérő myocardialis ischaemia Primer végpont előfordulása P=0,048 Ischaemia P=0.02 JAMA 2001;285:1711

17 REVERSAL study: Az LDL-C 50%-nál nagyobb csökkentése az atherosclerosis progresszióját megállította* IVUS-felvétel a vizsgálat kezdetén és végén * Az intenzív kezelésben (80 mg atorvasztatin) részesülő betegek közepes atheromatérfogat-változása -0,4%. Nissen SE, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA 2004;291:1071-80. Az atheroma keresztmetszetének változása 18 hónap alatt KiinduláskorIntenzív lipidcsökkentés után

18 Data from Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. REVERSAL=Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Átlagos változás (%) az atheroma volumenben (95% CI) +2.7 (0.2 to 4.7; P=0.001) -0.4 (-2.4 to 1.5; P=0.98) -18.4 -25.2 5.6 -6.8 -5.2 -34.1 -46.3 2.9 -20.0 -36.4 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 átlagos (pravastatin 40 mg; n=249) intensív (atorvastatin 80 mg; n=253) változás a bázistól (%) TCLDL-CHDL-CTGCRP P<0.001 P=0.06 REVERSAL: az átlagos (40mg) és az intenzív (80mg) statin terápia hatása

19 TNT: kockázat csökkenés primer végpontok TNT=Treating to New Targets Kockázat 10 mg/nap5006486647384596445623040 80 mg/nap4995488947744654452123440 év nagy kardiovaszkuláris esemény (%) 0.00 0.05 0.10 0.15 0123456 HR=0.78 (95% CI, 0.69-0.89) P<0.001 atorvastatin 10 mg/nap atorvastatin 80 mg/nap LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352. 22%

20 4 éves követés 2838 beteg Betegpopuláció: 132 vizsgálóhely, Írországban és Angliában 132 vizsgálóhely, Írországban és Angliában 2-es típusú diabeteses beteg, MI és CHD nélkül 2-es típusú diabeteses beteg, MI és CHD nélkül ≥1 CHD rizikófaktor LDL- C ≤ 4,1mmol/l és TG ≤ 6,8 mmol/l ≥1 CHD rizikófaktor LDL- C ≤ 4,1mmol/l és TG ≤ 6,8 mmol/l 40-75 éves 40-75 éves Elsődleges végpont: Az első major CV eseményig eltelt idő (CV okból bekövetkező halálozás, nem halálos MI, stroke, újraélesztést szükségessé tevő szívmegállás, revaszkularizáció) Elsődleges végpont: Az első major CV eseményig eltelt idő (CV okból bekövetkező halálozás, nem halálos MI, stroke, újraélesztést szükségessé tevő szívmegállás, revaszkularizáció) Kettős vak követés atorvastatin 10 mg/nap placebo Befejezés: Az atorvastatin ág szignifikánsan jobb eredménye miatt a vizsgálatot a tervezettnél 2 évvel korábban megszakították Befejezés: Az atorvastatin ág szignifikánsan jobb eredménye miatt a vizsgálatot a tervezettnél 2 évvel korábban megszakították CARDS The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study A vizsgálat felépítése

21 - 26% Lipidszintek változása Összkoleszterin (mmol/l) LDL-koleszterin (mmol/l) 023414.5 2341 Vizsgálat évei 0 0 1 2 3 4 0 2 4 6 PlaceboAtorvastatin 1.4 mmol/l p<0.0001 1.2 mmol/l p<0.0001 - 40%

22 CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) Kezelés eredménye a primer végpontokon * N (randomizáltak %-os aránya) Atorvastatin jobb Placebo jobb 21 (1.5%) 24 (1.7%) 51 (3.6%) 83 (5.8%) Atorvastatin* 48% (11-69) 39 (2.8%) Stroke 31% (-16-59) 34 (2.4%) Koszorúér revaszkularizáció 36% (9-55) 77 (5.5%) Akut koszorúér- esemény 37% (17-52) p=0.001 127 (9.0%) Primer végpont Relatív rizikó Kockázat csökkenés (CI) Placebo*Esemény.2.4.6.811.2

23 IDEAL: Primary outcome measure Outcome (%) Simvastatin (n=4449) Atorvastatin (n=4439) Hazard ratio (95% CI) Major coronary event*10.49.3 0.89 (0.78 – 1.01) CHD death4.03.9 0.99 (0.80 – 1.22) Nonfatal MI7.26.0 0.83 (0.71 – 0.98) Cardiac arrest with resuscitation 0.2 NA *coronary death, nonfatal MI, or cardiac arrest with resuscitation Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.

24 IDEAL: Secondary outcome measures Outcome (%) Simvastatin (n=4449) Atorvastatin (n=4439) Hazard ratio (95% CI) Any CHD event23.820.2 0.84 (0.76 – 0.91) Coronary revascularization 16.713.0 0.77 (0.69 – 0.86) Hospitalization for unstable angina 5.34.4 0.83 (0.69 – 1.01) Fatal or nonfatal stroke3.93.4 0.87 (0.70 – 1.08) Major cardiovascular events* 13.712.0 0.87 (0.78 – 0.98) Any cardiovascular event30.826.5 0.84 (0.78 – 0.91) *major coronary events and stroke Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.

25 Kezelési algoritmus célvérnyomás: < 140/90 Hgmm vagy < 130/80 Hgmm (diabetes) amlodipin 5-10 mg atenolol 50-100 mg perindopril 4-8 mg bendroflumethiazid-K 1,25-2,5 mg doxazosin GITS 4-8 mg add További gyógyszerek, pl. moxonidin/spironolacton add

26 Halálos és nem halálos stroke Number at risk Amlodipine  perindopril 96399483 9331 9156 8972 7863 Atenolol  thiazide 96189461 9274 9059 8843 7720 0.0 1.02.0 3.0 4.05.0 Years 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 327) Atenolol  thiazide (No. of events 422) HR = 0.77 (0.66­0.89) p = 0.0003 % Dahlöf B et al. Lancet, 2005. Sept 4. (Online publication)

27 Perifériás érbetegség Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9523 9382 9237 9070 7958 Atenolol  thiazide 9618 9495 9348 9163 8958 7828 0.0 1.02.0 3.0 4.05.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 HR = 0.65 (0.52­0.81) p = 0.0001 % Years Amlodipine  perindopril (No. of events = 133) Atenolol  thiazide (No. of events = 202) Dahlöf B et al. Lancet, 2005. Sept 4. (Online publication)

28 VégpontokRelatív rizikócsökkenés HR (CI 95 %) P Nem halálos MI + halálos CHD 10 %0,90 (0,79-1,02)0,1052 Összes koronária végpont13 %0,87 (0,79-0,96)0,0070 Halálos és nem halálos stroke23 %0,77 (0,66-0,89)0,0003 Összes CV események és intervenciók 16 %0,84 (0,78-0,90)<0,0001 CV halálozás24 %0,76 (0,65-0,90)0,0010 Összhalálozás11 %0,89 (0,81-0,99)0,0247 Új diabetes mellitus30 %0,70 (0,63-0,78)< 0,001 ASCOT-BPLA

29 Optimális CV prevenció 44% 48% Relative risk reduction 8.24.6Fatal és non-fatal stroke 9.24.8 Non-fatal AMI és fatal CHD Atenolol  thiazide + placebo Amlodipine  perindopril + atorvastatin Endpoint Rates / 1000 patient years

30 STATINOK- HYPERTONIA

31 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187 European Society of Hypertension European Society of Cardiology

32 Vérnyomáscsökkentő kezelés indítása Egyéb rizikófaktorok, OD vagy betegség Normális SBP 120-129 vagy DBP 80-84 Magas normális SBP 130-139 vagy DBP 85-89 1. fokozat SBP 140-159 vagy DBP 90-99 2. fokozat SBP 160-179 vagy DBP 100-109 3. Fokozat SBP ≥180 vagy DBP ≥110 Nincs egyéb rizikófaktor Nem jár beavatkozással Életmódbeli változtatás több hétig, majd gyógyszeres kezelés, ha a vérnyomás nem jól kontrollált Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés 1-2 rizikófaktor Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás több hétig, majd gyógyszeres kezelés, ha a vérnyomás nem jól kontrollált Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés 3 vagy több rizikófaktor, MS, OD vagy diabétesz Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás és gyógyszeres kezelés megfontolása Életmódbeli változtatás + gyógyszeres kezelés Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés Diabétesz Életmódbeli változtatás Életmódbeli változtatás + gyógyszeres kezelés Fennálló kardiovaszkuláris vagy vesebetegség Életmódbeli változtatás + azonnali gyógyszeres kezelés

33 A kapcsolódó rizikófaktorok kezelése Lipidcsökkentő szerek Minden olyan hipertóniás betegnél, akinél kardiovaszkuláris betegség áll fenn, vagy 2-es típusú diabéteszben szenved, statin terápia javasolt a szérum összkoleszterin <4.5 mmol/L (175 mg/dL) valamint LDL-C <2.5 mmol/L (100 mg/dL) értékre való csökkentése érdekében. Azon hipertóniás betegeknél, akiknél korábban nem volt kardiovaszkuláris esemény, de nagy kardiovaszkuláris rizikóval rendelkeznek ( ≥20% a rizikó a következő 10 évben), szintén javasolt a statin kezelés akkor is, ha a szérum koleszterin és LDL-C szint nem emelkedett.

34 Milyen arányban kapnak statint azok, akiknek erre szükségük lenne? 14% 100 hypercholesterinaemiás beteg közül 14 kap lipid csökkentőt Circulation 2003;107:2185

35 A HYPERTONIA KEZELÉS KOMPLEXITÁSA

36 ÖSSZEFOGLALÁS Pontos vérnyomásmérés Célvérnyomás elérése – CV kockázat Statin kezelés (atorvastatin) -GREACE, MIRACLE, REVERSAL, TNT, CARDS, IDEAL Hypertonia nem-gyógyszeres kezelése Kombinációs és fix-kombinációs antihypertensiv terápia

37 A hypertonia kombinációs kezelése során kiemelhető a kényelem, a költséghatékonyság és a compliance javulása. A hypertonia terápiájában a kombinációs kezelés a WHO-ISH, JNC7, ESH és az MHT ajánlásában is megjelent. A kardiovaszkuláris prevenció komplexitása a nem gyógyszeres intervenciótól a statin kezelésen át történik. Magában foglalja a célvérnyomás elérését és az optimális, evidenciákkal alátámasztott készítmények használatát KÖVETKEZTETÉS