Antithrombotikus és antikoaguláns therápia

Az előadások a következő témára: "Antithrombotikus és antikoaguláns therápia"— Előadás másolata:

1 Antithrombotikus és antikoaguláns therápia

2 Antikoaguláns gyógyszerek
Heparin (nem frakcionált heparin röv.: UFH) Készítmények: HEPARIN inj. HEPARIBENE NA inj. HEPARIBENE CA inj. Hatásmechanizmus: Kötődik az AT III.-hoz, és aktiválja azt. Így gyorsabban inaktiválódik a II. és a X. faktor Indikáció: fokozott thrombózisveszély műtéti profilaxis, és utókezelés kialakult thrombózisban hosszú ideig Adagolás: 1NE heparin 1 ml vér alvadását akadályozza meg 1 órán keresztül 80 NE/kg iv. bolus, majd 18 NE/kg/hr iv. infúzió Monitorozás: aPTT 6 h- val az iv bólus után Szokásos adag profilaxisra: 5000NE sc. 12 óránként (obesitás: >120 kg 8 h- ként)

3 Anticoaguláns gyógyszerek
Heparin Mellékhatások: vérzés kb. 2%-ban allergia heparin indukálta thrombocytopenia /HIT/ heparin indukálta osteoporosis /HIO/ nagyon ritkán bőrnekrózis Abszolút kontraindikációk: súlyos vérzés (agy, mellkas, hasűr) máj, vese, lép sérülés hemofília GIT vérzés az elmúlt 3 hónapban Relatív kontraindikációk: gyomorfekély súlyos hipertónia Heparinrezisztencia: Ritkán megtörténik, hogy a heparin egyáltalán nem hat. Oka: legtöbbször genetikai AT III hiány. Ekkor ANTITHROMBIN III. vagy ATENATIV inj. adható, mely hatásossá teszi a heparint. Antidótum (ellenanyag): protamin PROTAMIN inj. 1 ml protamin inj NE heparint közömbösít. Az iv. beadott protamin azonnal felfüggeszti a heparin hatását.

4 Anticoaguláns gyógyszerek
Kis molekulasúlyú heparinok (LMWH készítmények) Gyógyszerek: nadroparine FRAXIPARINE inj. enoxaparine CLEXANE inj. dalteparine FRAGMIN inj. Különbség a nem frakcionált heparintól: jobban inaktiválják a X. faktort, és csak kevéssé a II. faktort  kevesebb vérzéses mellékhatás hosszabb felezési idő  legtöbbször elég 1x adni naponta nem okoznak osteoporosist (de HIT, és allergia itt is előfordulhat) előretöltött fecskendős kiszerelés  otthon is lehet használni, utazásra elvinni nem kell monitorozni nincs antidotum Adagolás (enoxaparin) Therápiás: 1,5 mg/kg sc. vagy 1 mg/kg sc napi 2X Profilaxis: mg sc. 1x

5 Anticoaguláns gyógyszerek
Monitorozás: LMWH esetén rutin monitorozás nem szükséges Anti- Xa aktivitás mérésével lehet monitorozni: Veseelégtelenség Extrém obesitas Terhesség Recurrens thrombosis therápiás dózis esetén

6 Anticoaguláns gyógyszerek
K vitamin antagonisták = kumarinok (VKA) Gyógyszerek: kumarinok acenocumarol: SYNCUMAR 2mg tabl SYNCUMAR MITE tabl. warfarin MARFARIN tabl. Hatásmechanizmus: K-vitamin függő véralvadási faktorok (II. VII. IX. X. Protein C, Protein S) képződésének gátlása a K vit. anyagcseréjének befolyásolása révén A hatás kialakulásához kell 2-3 nap A kumarin kezelés kezdetén átmenetileg procoaguláns túlsúly! A gyógyszer hatása a szedés befejezése után 5 nap múlva szűnik meg. a K-vitamin a gamma-karboxilációhoz szükséges (glutaminsav  -karboxi-glutaminsav), Ca2+ ionokkal való kapcsolódás Ölelkezési terápia: A heparinkezelés utolsó 2-3 napján fokozatosan állítják be a kumarin adagot, hogy legyen idő a hatás kifejlődéséhez

7 Anticoaguláns gyógyszerek
Magyarországon az acenocumarol (Syncumar Mite 1mg) és a warfarin (Marfarin®, 1, 3, 5 mg) hozzáférhető  T1/2: acenocumarol 8-12 óra, warfarin óra emiatt különböző: hatás kialakulásának gyorsasága elhagyás utáni INR rendeződés sebessége táplálék K-vitamin tartalmának szerepe párhuzamosan, átmenetileg szedett gyógyszerek hatása

8 Anticoaguláns gyógyszerek
Kumarin kezelés javallatai  friss TE intervenciós kezelésére nem alkalmas  TE tartós kezelése, szekunder profilaxis  kardiológiai indikáció: pitvarfibrilláció, COCM, nagy kiterjedésű AMI, balkamra aneurysma, műbillentyűk  primer és szekunder proxilaxis  INR általában , bizonyos esetekben (műbillentyű)  műtéti profilaxisra elvétve (HIT az anamnézisben) Kumarin kezelés ellenjavallatai  haemorrhagiás diathesis  súlyos máj- és vesebetegség  súlyos hypertonia  retinopathia  aktív pepticus ulcus  infektív endocarditis  anamnézisben agyvérzés, kumarin necrosis, CNS trauma  terhesség első trimesztere és utolsó néhány hete

9 Anticoaguláns gyógyszerek
Kumarin hatás monitorozása  laboratóriumi kontroll  prothrombin idő, PI  citráttal alvadásgátolt vérhez thromboplastint és Ca2+–ot adunk: amikor a thrombin mennyisége elér egy bizonyos értéket, a plasma megalvad  a thrombinképződés sebesssége és így a PI függ: FII, FV, FVII, FX, fibrinogén szintjétől  kumarin kezelés alatt a PI megnyúlik  ha heparin van a plasmában, az szintén megnyújtja a PI-t  régebben prothrombin %, ez ma már nem elfogadott  INR= PI (beteg) /PI (kontroll)ISI INR: International Normalized Ratio, ISI: International Sensitivity Index

10 Anticoaguláns gyógyszerek
Az antikoagulálás mértéke  terápiás cél szokványos indikációkban: INR  műbillentyű esetén INR INR 1.8 esetén elégtelen védelem,  4.5 esetén fokozott vérzésveszély Ellenőrzés gyakorisága  bevezetéskor naponta  később 2-4 hetente (6-8 hetente) új, tartósan szedendő gyógyszer esetén átmenetileg gyakrabban beteg compliance

11 Antikoaguláns gyógyszerek
Adagolás (warfarin): 5- 10 mg/nap p.os kezdő dózis, Alacsonyabb kezdő dózis megfontolandó: idős betegek, pangásos szívelégtelenség, májbetegség, alultápláltság, magas vérzéses rizikó esetén. 3. napon INR meghatározás szükséges és dózis módosítás az alábbiak szerint: INR Dózis módosítás < 2,0 A heti dózis növelése %- al, LMWH megfontolandó 2,0- 3,0 Nincs teendő 3,1- 4,0 Dózis csökkentés %- al 4.1- 6,0 1 adag elhagyása, majd újrakezdés alacsonyabb adaggal (10-20%) 2 dózis elhagyása INR ellenőrzés 48 h- n belül >10 Warfarin leállítása, PCC, 2,5 mg Vit. K adása, INR újraellenőrzés

12 Anticoaguláns gyógyszerek
Kumarinkezelés mellékhatásai  Vérzés  Kumarin necrosis  Túlérzékenység és rezisztencia  Alopecia  Májkárosodás Allergiás bőrjelenségek  Kumarin embryopathia  Anyatejbe csak nyomokban jut át

13 Új orális anticoagulánsok (NOAC)
Gyorsabb hatáskezdet, relatíve rövid felezési idő Hatásukat kevésbé befolyásolja a táplálék minősége, kevesebb gyógyszer interakció Az antikoagulációs aktivitás könnyebben előrejelezhető, így nincs szükség monitorozásra Nincs szükség folyamatos INR monitorozásra Előnyösek azoknál a betegeknél, akiknek korábban nagy kilengést mutatott az INR értékük, vagy a K vit antagonistánál mellékhatás jelentkezett Hatásuk a warfarinnal equivalens, de kevesebb vérzéses szövődmény. Rivaroxaban FXa inhibitor Indikációk: VTE prevenció elektív csípő és térd TEP esetén Pitvarfibrilláció: stroke és szisztémás embolizáció prevenciója DVT therápia Adagolás: Ortopédiai profilaxis: 10 mg/nap (14 nap térd TEP, 35 nap csípő TEP) PF: 20 mg/nap po. vagy 15 mg/nap po., ha CrCl ml/min DVT: 15 mg po. napi 2x 3 héten át, majd 20 mg/nap po. Vagy 15 mg/nap po, ha CrCl ml/min Súlyos veseelégtelenség esetén kontraindikált Monitorozást nem igényel

14 Új orális anticoagulánsok (NOAC)
Dabigatran Direkt thrombin inhibitor Indikáció: AF: stroke és szisztémás embolizáció prevenciója VTE prevenció: elektív csípő és térd TEP esetén Adagolás: PF: 150 mg po. Napi 2x, 75 felett és megnövekedett vérzéses rizikó esetén: 110 mg. po. Napi 2x Térd, csípő TEP: 220 mg/nap po, 75 év felett: 150 mg/nap po. Súlyos veseelégtelenségben kontraindikált (CrCl< 30 ml/min) Csökkent vesefunkció esetén a dózis módosítása szükséges Monitorozás: Monitorozás nem szükséges PTT: insensitív Thrombin idő: túl érzékeny Antidotum: idarucizumab (Praxbind)

15 Pitvarfibrilláció Paroxysmalis, persistens, permanens AF és Aflu
Anticoagulálás szükségessége- rizikó stratifikáció: CHA2DS2- VASc score: C= CHF vagy LVEF< 40%- 1pont H= hypertonia- 1 pont A= Kor> 75 év- 2 pont D= Diabetes mellitus- 1 pont S= korábbi stroke vagy TIA vagy thromboembolia- 2 pont V= érbetegség (Vasc. Disease) (korábbi MI, atherosclerosis, perifériás érbetegség)- 1 pont A= kor: év- 1 pont Sc= nem: nő- 1 pont

16 Pitvarfibrilláció CHA2DS2- VASc Score Várható stroke arány %/év 0% 1
0% 1 1,3% 2 2,2% 3 3,2% 4 4,0 % 5 6,7% 6 9,8% 7 9,6% 8 9 15,2%

17 Pitvarfibrilláció I Mechanikus műbillentyű, kp vagy súlyos mitr. Sten.
Stroke rizikó becslés, CHA2DS2- VASc score I ≥2 OAC megfontolandó OAC indikált Nincs TAG vagy anticoaguláns Th LAA lezáró eszköz megfontolandó OAC egyértelmű kontraindikációja esetén NOAC (IA) VKA (IA)

18 Pitvarfibrilláció OAC javasolt ffi: CHA2DS2- VASc ≥ 2
OAC javasolt nő: CHA2DS2- VASc ≥ 3 Mechanikus műbillentyű vagy közepes és súlyos mitralis stenosis esetén Vit. K- antagonista javasolt OAC bevezetésekor NOAC preferált a Vit. K- antagonistákkal szemben TAG kezelés nem javasolt stroke prevencióra pitvarfibrilláló betegben

19 Stabil, keskeny QRS- tachycardiák
Regularitás Regularis Irregularis Pitvarfibrilláció 48 órán belül 48 órán túl Amiodaron (Cordarone) 300 mg iv. ( min), majd 900 mg/ nap Propafenon(Rytmonorm) is használható strukturális szívbetegség hiányában Ritmuskontroll: β- blokkoló Digoxin Ca- csat. Blokkoló Amiodaron: rossz pumpafunkció esetén 48 h-n belül anticoaguláció nem szükséges a cardioversio előtt Effektív anticoag. javasolt 3 héttel a cardioversio előtt, és legalább 4 hétig folytatandó sikeres CV esetén is

20 DVT/PE Kontraindikáció hiányában Vit. K- antagonista a választandó. Cél: INR: 2,0- 3,0 Therápiás dózisú UFH vagy LMWH egyidejű alkalmazása a Vit. K- antagonista bevezetésekor minimum 5 napig. (Ölelkezési therápia) A heparin th. leállítható ha INR > 2 legalább 2 egymást követő napon. Az LMWH preferált előnyösebb pharmakokinetikai tulajdonságai miatt IV UFH indikált vérzéses rizikó ill. súlyos veseelégtelenség esetén. 1. primer (nyilvánvaló rizikófaktor nélküli) DVT/PE esetén legalább 3 hónapig folytatandó az anticoag. Th. Élethosszig tartó kezelés a thrombosis ill. vérzésveszély mérlegelésével. 2. primer DVT/PE esetén élethosszig tartó kezelés. Secunder DVT/PE (pl., műtét, terhesség, hosszú csöves csontok törése..) esetén az anticoaguláns kezelés legalább 3 hónapig folytatandó a reverzibilis rizikófaktor megszűntetése után. DVT esetén (PE nélkül) rivaroxabán is alkalmazható 3 hónapig (max. 1 évig) Anticoagulatio abszolút kontraindikációlya esetén: Vena cava filter

21 DVT/PE VTE terhességben:
Terápiás dózisú LMWH (pl.: 1,5 mg/kg/nap enoxaparin) a terhesség hátralevő részében. Legalább 6 hónap anticoagulálás szükséges, beleértve a terhesség alatti kezelést és post- partum legalább 6 hetet. Vit. K- antagonisták kontraindikáltak az 1. trimesterben (teratogenitás) Primer profilaxis LMWH- val fenntartandó a post- partum 6. hétig Secunder profilaxis: LMWH indikált: Anamnezisben VTE Ösztrogén tartalmú gyógyszerrel összefüggésbe hozható VTE Korábbi terhesség ill. obesitas kapcsán kialakuló VTE Thrombophilia Post- partum anticoagulatio warfarinnal és LMWH- val is lehetséges (nem választódnak ki az anyatejjel)

22 DVT/PE Tumoros betegséggel összefüggő VTE
Az VTE után az első 6 hónapban az anticoaguláció LMWH- val javasolt (enoxaparin, dalteparin) A továbbiakban az anticoaguláció LMWH- val vagy Vit. K antagonistákkal történik (comorbiditástól függően) Az anticoaguláció folytatandó míg malignitás jelen van, ill. a chemotherápia alatt.

23 VTE prophylaxis Padua rizikó becslési pontrendszer < 4 alacsony rizikónak tekinthető Rizikó faktor Pont Aktív malignitás 3 Megelőző VTE(kivéve felületes véna thrombosisa) Immobilitás Ismert thrombophilia Trauma 2 Idős kor (>70 év) 1 Szív és/vagy légzési elégtelenség AMI vagy ischaemiás stroke Akut infekció és/vagy rheumatológiai betegség Obesitas (BMI> 30) Folyamatban lévő hormonkezelés

24 VTE prophylaxis Capri rizikó becslési pontrendszer sebészeti betegeknek (< 3 alacsony rizikó) 1 pont 2 pont 3 pont 5 pont Kor 41-60 Kor Kor >75 Stroke Min. inv. sebészet Arthroscop Korábbi VTE Elektív arthroplastica BMI > 25 Magas kockácatú nyitott műtét VTE családi anamnesisben Medence, csípő lábszár törés Oedemas alsó végtag Laparoscopia > 45 min Leiden mutáció Acut gerincsérülés varicositas Malignitás Prothrombin 20210A Terhesség vagy post- partum Ágyhoz kötöttség (> 72h) Lupus anticoag. Spontán abortus Immobilizáló gipszrögzítés Anticardiolipin AT Contraceptivum vagy hormonpótlás CVK Emelkedett se homocystein Sepsis HIT Súlyos légzőszervi betegség, pneumonia Congenitális vagy szerzett thrombophylia Kóros légzésfunkció Pangásos szívelégtelenség IBD az anamnezisben

25 VTE prophylaxis Minden kórházba kerülő sebészeti és belgyógyászati beteg VTE prophylaxisban részesítendő kivéve alacsony rizikó és az anticoagulatio kontraindikációja esetén. VTE profilaxisra elsősorban LMWH (enoxaparin 40 mg/nap sc.) javasolt Súlyos veseelégtelenség (CrCl ml/min) esetén 30 mg/nap enoxaparin sc. CrCl <15 ml/min: UFH 5000 NE sc napi 2x. Ettől eltérőek a következő betegcsoportok: Csípőtáji törés pre- op: 3500 NE UFH sc 8h- ként Csípőtáji törés post- op: enoxaparine 30 mg sc. 2x- 35 napig Csípő és térd TEP: rivaroxaban 10 mg po- 35 napig (csípő) és 14 napig (térd) LMWH preferált az alábbiak miatt (hatékonyságban nem múlja felül az UFH-t): Alacsonyabb a HIT rizikója Nincs szükség monitorozásra Napi egyszeri adagolás

26 Perioperatív TAG és anticoaguláns kezelés
Aspirin Ellentmondásos tanulmányok Az ASA a műtét előtt 7 nappal elhagyható, ha a vérzéses rizikó nagy és meghaladja az ASA kezelésből származó potenciális cardiovasculáris preventív hasznot Gerincműtétek, idegsebészeti és szemészeti beavatkozások előtt az ASA legalább 7 nappal a műtét előtt leállítandó Kettős TAG: Kettős TAG kezelésben részesülő betegek esetén az elektív műtét halasztása javasolt az alábbiak szerint: BMS implantatio esetén az elctív műtét halasztása minimum 4 hét, ideálisan 3 hónap. Az ASA folytatandó a perioperatív időszakban is. 1. generációs DES esetén a kettős TAG kezelés 12 hónap 2. és 3. generációs DES: minimum 3 hónap, ideálisan 6 hónap kettős TAG kezelés szükséges. Acut coronaria sy miatt revascularizált betegek esetán 1 év kettős TAG kezelés javasolt, függetlenül a stent típusától. Összefoglalva: Kettös TAG szükséges minimum 1 hónapig BMS, 6 hónapig (minimum 3 hónapig) új generációs DES esetén stabil CAD esetén. ACS esetén a kettős TAG 1 évig folytatandó függetlenül a revascularizációs stratégiától. ASA folytatása a stent jelenléte esetén a perioperatív időszakban is javasolt.

27 Perioperatív TAG és anticoaguláns kezelés
BMS 1. Generációs DES generációs DES ACS DAPT min 1 hónap 12 hónap 3 hónap 1 év DAPT ideálisan 6 hónap

28 Perioperatív TAG és anticoaguláns kezelés
Anticoagulált betegek: Vit. K antagonisták: VKA leállítása 3- 5 nappal a műtét előtt javasolt, ezzel egyidőben átállítás UFH-ra vagy LMWH-ra. (LMWH elsősorban) Profilaktikus dózisú (napi 1x) LMWH- alacsony rizikó esetén Terápiás dózisú (napi 2x) LMWH- magas rizikó esetén A műtét és az utolsó dózis LMWH között 12 órának kell eltelnie. Mechanikus műbillentyű esetén iv. UFH javasolt, amit műtét előtt 4 órával kell leállítani, majd műtét után folytatni. Műtétet INR <1,5 alatt lehet végezni. Műtétet követően a postop napon LMWH vagy UFH visszaállítható (min 12 óra), és folytatandó, míg INR terápiás tartományba kerül. NOAC: 2-3 x –os felezési idő alacsony vérzéses rizikó esetén (kb. 36 óra norm vesefunció esetén) 4-5 x felezési idő magas vérzéses rizikó esetén.