Introduction to neurosciences for Cognitive MSs.

Az előadások a következő témára: "Introduction to neurosciences for Cognitive MSs."— Előadás másolata:

1 Introduction to neurosciences for Cognitive MSs.
Neurobiology Introduction to neurosciences for Cognitive MSs.

2 Ismétlés – nyugalmi potenciál
Hogyan alakul ki a nyugalmi potenciál? Diffúziós potenciál Ozmózisnyomás Elektrokémiai potenciál Nyugalmi potenciál eredete: A sejtek belsejében magas a K+ (vázizomban 140/2.5 mM) és alacsony a Na+ (10/120 mM) ionok koncentrációja. Egyensúlyi potenciáljuk eltér a nyugalmi membránpotenciál értékétől. 2. A sejtmembrán eltérő konduktanciával rendelkezik a K+ és Na+ ionokkal szemben: a K+ ionok mintegy 20-szor könnyebben jutnak át a membránon nyugalomban, mint a Na+ ionok.-> K szivárgás lép fel 3. A sejtmembránban ATP felhasználásávak működő K-Na-pumpa található, amely folyamatosan eltávolítja a sejtbe belépő Na+ ionokat és ugyanakkor visszatranszportálja a kidiffundáló K+ ionokat. 4. A sejt belsejében negatív töltésű, nemdiffundáló ionok (fehérjék, nukleinsavak, stb.) találhatók, amelyek a Donnan egyensúlynak megfelelően hozzájárulnak a negatívabb potenciál kialakulásához. (Eltérő mozgékonyságú ionok szemipermeábilis hártyán való átdiffundálásakor, mint láttuk, diffúziós potenciál alakul ki. Az eltérő mozgékonyság szélső esetben azt is jelentheti, hogy az egyik ion nem tud átlépni a membránon. Ilyenkor alakul ki a Donnan egyensúly, vagy Donnan megoszlás. ) Ozmózis: A csupán tömegáramlást akadályozó szemipermeábilis hártyával elválasztott folyadékterekben lévő oldott anyagok koncentrációja hosszabb-rövidebb idő alatt kiegyenlítődik. Az oldott anyag mozgását a kémiai potenciál különbsége biztosítja. Ez a mozgás akkor válik igazán fontossá, ha csak a víz tud a szemipermeábilis hártyán átlépni, az oldott anyag nem. Ezt a térfogat-, és nyomásváltozással járó folyamatot ozmózisnak nevezzük. Speciális helyzet alakulhat ki a szemipermeábilis hártyával elválasztott, különböző koncentrációjú oldatokat tartalmazó térrészek közötti diffúzió során, ha az oldott anyag töltéssel rendelkező részecskékből áll. Ezek mozgását ugyanis a koncentráció gradiensen kívül a két térfél közötti elektromos potenciálkülönbség is befolyásolni fogja. Ennek egyik példája a diffúziós potenciál kialakulása. Nemcsak az ionok eltérő mobilitása miatt kialakuló potenciálkülönbség befolyásolja azonban az ionok vándorlását. Külső forrásból származó elektromos feszültséggel is befolyásolni lehet az ionmozgást. Ha az „A” oldalon egy pozitív ion magasabb koncentrációban van jelen, mint a „B” oldalon, akkor kémiai potenciálja magasabb, és ezért a membránon át a „B” oldalra fog diffundálni. Ha azonban az oldatokba helyezett elektródokkal az „A” oldalt negatívvá tesszük a „B”-hez képest, akkor a pozitív ionok elektromos potenciálja a „B” oldalon lesz magasabb az „A”-hoz képest. Megfelelő nagyságú elektromos potenciálkülönbséget létrehozva, a pozitív ionok netto átlépése megszűnik, mivel az ellenkező irányba mutató kémiai és elektromos gradiensek hatása kiegyenlíti egymást. Ionok szemipermeábilis hártyán keresztül kialakuló diffúziójának vizsgálatakor tehát önmagában sem a kémiai, sem az elektromos nem elegendő a spontán létrejövő ionmozgás meghatározására. A kémiai és elektromos potenciált együttesen kell figyelembevenni. Ennek jellemzésére vezették be az elektrokémiai potenciál fogalmát. Nyugalmi potenciál eredete: 1. A sejtek belsejében magas a K+ (vázizomban 140/2.5 mM) és alacsony a Na+ (10/120 mM) ionok koncentrációja. Egyensúlyi potenciáljuk eltér a nyugalmi membránpotenciál értékétől. 2. A sejtmembrán eltérő konduktanciával rendelkezik a K+ és Na+ ionokkal szemben: a K+ ionok mintegy 20-szor könnyebben jutnak át a membránon nyugalomban, mint a Na+ ionok. 3. A sejtmembránban ATP felhasználásávak működő K-Na-pumpa található, amely folyamatosan eltávolítja a sejtbe belépő Na+ ionokat és ugyanakkor visszatranszportálja a kidiffundáló K+ ionokat. 4. A sejt belsejében negatív töltésű, nemdiffundáló ionok (fehérjék, nukleinsavak, stb.) találhatók, amelyek a Donnan egyensúlynak megfelelően hozzájárulnak a negatívabb potenciál kialakulásához.

3 Ismétlés – akciós potenciál
Nyugalmi membránpotenciál: amikor az axon nyugalmi (resting) állapotban van, egyensúly áll fenn a membrán két oldala között, az extracelluláris tér (EC) pozitív előjelű, míg az intracelluláris tér (IC) negatív előjelű. Depolarizáció: a membrán pozitívabb irányú potenciálváltozása miatt megnyílnak a feszültségfüggő Na+ csatornák és elkezdenek beáramolni az IC térbe. Az akciós potenciál továbbhalad az axonon, új csatornákat nyitva, míg a kezdeti pontnál a kiáramlott Na+-ok visszapumpálódnak A depolarizáció tovább halad, míg a kezdeti szakaszon teljesen visszaáll a nyugalmi potenciál © 2004 John Wiley & Sons, Inc. Huffman: PSYCHOLOGY IN ACTION, 7E

4 Szinaptikus transzmisszió és neurokémia

5 Szinapszis Szinapszis: (általában) az axonterminális és egy szomszédos sejt dendritje vagy sejtteste közti összekapcsolódás (junkció). Nem csak idegsejtek közt alakulhat ki. Lehet elektromos vagy kémiai szinapszis. Ca2+ függő folyamat. I. típusú: serkentő, aszimmetrikus II. típusú: gátló, szimmetrikus Neurotranszmitter (NT): olyan molekula, amik akciós potenciál hatására az axonterminálisból a szinapszisba ürülnek. Típusuktól függően lehet a szinapszis serkentő (EPSP) vagy gátló (IPSP) Elektromos szinapszis: gerincteleneknél. Amikor a preszinaptikushoz odaér az ingerület, innen elektronok ”ugranak” le és az elektronok viszik át a posztszinaptikus idegre az ingerületet. Ekkor a szinaptikus rés egészen kicsi, 2-3 nanométer. Az ingerület oda-vissza haladhat. Kémiai szinapszis: Gerincesekre jellemző. Az ingerületet vegyi anyagok továbbítják. Ha odaér az ingerület, a preszinaptikus ideg vegyi anyagokat (neurotranszmittereket) választanak ki, amelyek átjutnak a szinaptikus résen és ingerelik/gátolják a posztszinaptikus neuront. Itt a szinaptikus rés akár nanométer is lehet. Az ingerület itt csak egy irányban haladhat, ám az ingerületátvivő anyagok (neurotranszmitterek) oda-vissza haladhatnak (anterográd, illetve retrográd üzenetküldés). A visszafelé irányuló transzmissziónak általában szabályozó szerepe van. (A neurotranszmitterek mellett neuromodulátor anyagok is felszabadulnak, amelyek a szinaptikus ingerületáttevődés szabályozásában játszanak szerepet.)

6 Szinapszisok típusai Axoszekretoros: az axonterminális közvetlenül az erekbe szekretál Axoaxonikus: Az axon terminális egy másik axonba szekretál (de nem a végbunkóba) Axodendritikus: Az axon terminális egy dendrittüskén végződik Axoextracelluláris: Az axon kapcsolódás híján az extracelluláris térbe ürít Axoszomatikus: az axon a sejttesten végződik Axoszinatpikus: az axon egy axonterminálison végződik

7 Szinapszis felépítése
Részei: Preszinapszis Szinaptikus rés Posztszinapszis Ingerület iránya Posztszinapszis Preszinapszis Preszinapszis: az az axonterminális rész és membránrész, amely hozza az ingerületet. A preszinaptikus sejtben történik a neurotranszmitterek szintézise majd szállítása az axonterminálishoz vezikulák formájában. Szinaptikus rés: két membrán közti rés, ide ürül a neurotranszmitter a preszinaptikus sejtből. Nem „üres”, strukturált szerkezet jellemzi, különböző sejtkapcsoló fehérjékkel. Posztszinapszis: az a sejtrész és membránrész, ami fogadja az ingerületet. Neurotranszmitter érzékeny receptorokkal ellátott. (receptor: általában fehérjéből áll, a membránba beépülve (integráns) specifikus ligand (valamilyen molekula, ennél az esetnél neurotranszmitter) köt hozzá.) Szinaptikus rés

8 Az akciós potenciál eléri az axon terminálist, melynek köszönhetően itt is megváltozik a membránpotenciál A membránpotenciál változásra érzékeny feszültségfüggő Ca2+ csatornák nyitnak és Ca2+ áramlik be az axonterminálisba. Az axontermináls végén membránnal borított hólyagok (vezikulák) találhatók, ebben neurotranszmitterek termelődnek. A megnövekedett Ca2+ szint olyan folyamatokat indukál, amiknek köszönhetően a hólyagok kivándorolnak az axonvég szélére, az úgynevezett aktív zónában „dokkolódnak”, és kiürítik a tartalmukat exocitózissal miközben membránjuk fúzionál a sejtmembránnal (exocitózis=a vezikulákban tárolt anyag kiáramlik a sejt közötti térbe, a vezikula membránja pedig egybeolvad a sejtmembránnal). A szinaptikus résbe került neurotranszmittereket megkötnek a posztszinaptikus membránban található neurotranszmitter receptorok. A kötődés hatására nyitnak a posztszinaptikus csatornák VAGY másodlagos hírvivő rendszer aktiválás történik. Csatorna nyitáskor Na+ áramlik be a posztszinaptikus sejtnél. Ezek a csatornák az ún. posztszinaptikus denzitásban (PSD) helyezkednek el. A Na+ beáramlásnak köszönhetően kialakul a posztszinaptikus potenciál. postszinaptikus- IPSP/EPSP alakul ki, ionális mechanizmus révén Ha a serkentő posztszinaptius potenciál eléri a küszöbértéket, új akciós potenciál alakul ki.

9 A szinapszis ATP-függő – sok mitokondrium az axonterminálisban
Kvantális release NT inaktiváció: Reuptake, diffúzió, lebontás ATP-függés: ATP-függő folyamat készíti fel a vezikulákat a megnövekedett IC Ca2+ szint reagálására. Az ATP-t a mitokondriumok biztosítják. Kvantális release: egy vezikula egy kvantumnyi neurotranszmittert tartalmaz Reuptake: a szinaptikus résben maradt neurotranszmittereket visszaveszi a preszinaptikus sejt. A maradék neurotranszmittereket még lebonthatják neurotranszmitter bontó enzimek vagy diffúzióval is eliminálódhatnak a szinaptikus résből.

10 Dale elv és kritikája: Dale-elv: Annak a tapasztalatnak a megfogalmazása, hogy egy idegsejt axonjának minden végzõdése ugyanazt a transzmitter anyagot tartalmazza, vagyis egyelten preszinaptikus idegsejt szinaptikus kapcsolatai mind serkentők vagy mind gátlók fejlõdõ neuronok felnõtt neuronok: coexistencia : kicsi transmitter + peptid amakrin sejtek a retinában: ACh és GABA ACh és VIP: enterális idegek spinal motoneuron: ACh és CGRP vegetativ ganglionban: ACh és LHRH ATP mindkét típusúval ürülhet ATP és lebomlási termékei adenozin: purinerg (adenin és guanin) szívizom, bél símaizom, hátsó gyöki neuronok peptideknél: azonos prekurzor, különbözõ végtermékek update: egy neuron u. azt a transzmitterkombinációt használja minden szinapszisán felnõtt neuron differenciációja: biz. biokémiai apparátust használ csak

11 Gyors szinapszis kialakulását segíti.

12 A szinapszisban látható vezikula körforgáshoz hasonló folyamat minden sejtben előfordul.

13 Kémiai szinaptikus transzmisszió lépései
1. Transzmitter szintézis, 2. tárolás, 3. felszabadulás, 4. posztszinaptikus receptorkötés, 5. transzmitter inaktiváció

14 A transzmiterek kritériumai:
szintetizálódjon a neuronban szabaduljon fel és hasson kívülrõl beadva hozzon létre hasonló hatásokat legyen jelen a "takarító" apparátus

15 Neurotranszmitterek típusai
Aminosavak: aszparaginsav (Asp), glutaminsav (Glu), γ- aminovajsav (GABA), glicin (Gly) Acetilkolin (Ach) Monoaminok: katekolaminok (dopamin, DA; norepinefrin = noradrenalin, NA; epinefrin = adrenalin, A), Szerotonin (5-HT), Melatonin (Mel), Hisztamin (H) Neuropeptidek: oxytocin, vazopresszin, neuropeptid Y, kortikotropin, dinorfin, endorfin, enkefalin, glukagon, szomatosztatin, neurokinin A + B, P „anyag”, stb Egyéb neurotranszmitterek: nitrogén oxid (NO), szén monoxid (CO), adenozin, ATP, GTP A neurotranszmitter hatást a receptor határozza meg. Például, a GABA kiválthat gyors és lassú gátló hatást attól függően, hogy milyen receptorhoz kapcsolódik (GABA-A receptor gyors, a GABA-B receptor lassú). Hasonlóképpen az acetilkolin gyors és lassú serkentő hatást válthat ki (nikotin receptor gyors, muszkarin receptor lassú). A gyors receptorok ionotróp receptorok, a lassúak pedig metabotróp receptorok (ld. lentebb). Bizonyos neurotranszmitterek lehetnek mind serkentőek, mind gátlóak, attól függően, hogy milyen receptorhoz kapcsolódnak. A legtöbb esetben azonban egy neurotranszmitter vagy serkentő, vagy gátló posztszinaptikus potenciált vált ki.

16 Agyi neurotranszmitter útvonalak

17 Acetilkolin - ACh szerkezet: nem aminosav származék, kolin acetilésztere, gyorsan lebomlik prekurzorok: kolin + acetil KoA szintézis: kolin-acetiltranszferáz (ChAT) lebontás: acetilkolin-észteráz (AchE). Nagy mennyiségben van jelen, az Ach jelentős része elbomlik,mire a posztszinapszishoz érne metabolitok: kolin (visszavételre kerül)+ acetát receptorok: Muscarinerg: M1, M2, M3, M4, M5, agonista muscarin (általában serkentő hatás), antagonista: atropin Nikotinerg: agonista:nikotin (aktiválása növeli a vezikulaürülést), izomban: antagonista: d-tubokurarin(kuráré); idegben:a-bungarotoxin -gerincvelõi motoneuronok az összes gerincesben, -vegetativ idegrendszerben a ganglionokban (N), és a paraszimpatikus postganglionáris végzõdésben Nagyagykéreg, hippocampus, striatum, talamusz, agytörzsi magvak Két nagy kolinerg pálya: előagyi felszálló rendszer, híd-középagyi rendszer -agy (nucleus basalis Meynertbõl cortex (M), hippocampus) (Alzheimer kór) -ideg-izom kapcs. (N), simaizmok (M) hatás: Na-ionbeáramlás, M-G-protein (IP3 emelkedése, ami az IC Ca2+ szintet emeli) inaktiváció: dekompozíció Tanulás, memória, figyelmi folyamatok A farmakológiában agonistának nevezzük azokat az anyagokat, amelyek valamely receptorhoz kötődnek, és azon biológiai válaszreakciót idéznek elő. Az agonisták valamely endogén ligand(hormon vagy neurotranszmitter) hatását utánozzák azzal, hogy ugyanazon receptorhoz kötődnek. Antagonistáknak nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megakadályozzák az agonisták által kiváltott hatásoknak a létrejöttét. A receptorokat aktiválhatják vagy inaktiválhatják endogén (mint a hormonok, neurotranszmitterek) vagy exogén (mint a gyógyszerek) agonsiták és antagonisták is, ezáltal serkentő vagy gátló folyamatokat létrehozva. Kolinerg neuronok a szervezetben 1. Központi idegrendszer. A striatumban találunk kolinerg neuronokat, melyek az extrapyramidális mozgatórendszer szabályozásában vesz részt. A neuronok a nigrostriatalis tractus felől kapnak dopaminerg gátlást, míg ők maguk leszálló GABAerg neuronokat stimulálnak. A hypocampusban a short time memory funkcióért felelős területeken vannak még kolinerg neuronok. A központi idegrendszeri kolinerg transzmisszió M és NN neuronokon fejti ki hatását. 2. Vegetatív ganglion. A vegetatív idegrendszer összes (szimpatikus és paraszimpatikus egyaránt) ganglionjában a preganglionáris rostok mint kolinerg neuronok végződnek. Az itt elhelyezkedő receptor NN típusú. 3. Paraszimptikus posztganglionáris rostok. A paraszimpatikus idegrendszerben a posztganglionáris rostok is kolinerg transzmissziót végeznek (pl. GI-tractus, zsigeri harántcsíkolt izmok paraszimpatikus beidegzése). Az ezeken a helyeken található receptorok M típusúak. 4. Egyes kolinerg szimpatikus posztganglionáris rostok. Az autonóm idegrendszer szimpatikus ága nem olyan homogén, mint a paraszimpatikus ág, amennyiben itt az adrenerg neurotranszmitterek mellett kevés kivétellel kolinerg neuronok is találhatók (verejtékmirigyek). 5. Neuromuscularis junctio. A harántcsíkolt vázizom motoros beidegzése is ACh-nal működik, a receptor itt NM típusú.

18 Kolinerg pályák

19 Biogén aminok szerkezet: katekolaminok: dopamin (DA), noradrenalin (NA), adrenalin (A), Indolaminok: szerotonin (5-HT), hisztamin (His) szintézis: fenilalanin(Phe)- (Phe hidroxil, máj); - tirozin (Tyr)-(Tyr hidroxil, sejtplazma); -L-DOPA-(dopa dekarboxil,sejtplazma) -DA-(dopamin B hidroxil, synapt. végkész. vezikulái) -NA-(feniletanolamin-N-metil-transf, sejtplazma)-A metabolitok: mandulasav

20 receptors:ALFA1,2 (gátló) BETA 1(serkentő) BETA2
Noradrenalin - NA: -locus coeruleus-> cortex, cerebellum, gerincvelõ (új stimulusra figyelés, autonom integráció) receptors:ALFA1,2 (gátló) BETA 1(serkentő) BETA2 decomposition: monoamin-oxidáz=MAO (idegsejt mitokondr)—Katekol-O- metiltranszferáz=COMT (vérben) Adrenalin - A: (kpi idegrendszerben csak nyúltvelő) – inkább mellékvesevelõ Dopamin - D: -középagy, agytörzsi magok: substancia nigra, striatum (Parkinson kór). D1(serkentő),D2 (gátló) (D3,4,5) agonista: DA-A+NA effect: Gprotein (Adenilát-Cikláz, IP3-Ca) inactivation: reuptake decomposition: MAO, COMT; (COMT gátlók,mint antiparkinzon szerek) (metabolitok szintje,mint diagnosztikai érték) A noradrenalin: Pozitív izgalmi állapotért felelős, és függőséget válthat ki. A nor- előtag azt jelenti, hogy a nitrogénatomon nincs metilcsoport, ellentétben az adrenalinnal, ahol van. Hormonként a mellékvesevelőben termelődik és onnan választódik ki a vérbe, neurotranszmitterként a központi és a szimpatikus idegrendszerben is jelen van, ahol a noradrenerg neuronok bocsátják ki a szinaptikus ingerületátvitel során. Stresszhormonként az agynak azt a részét érinti, amely a figyelmet és a válaszreakciókat ellenőrzi. Az adrenalinhoz hasonlóan a noradrenalin is részt vesz a fight-or-flight reakció („üss vagy fuss”) kiváltásában. Jelentős a hangulat meghatározásában, illetve a hangulatzavar (depresszió, mánia) hátterében a noradrenerg transzmisszió áll. Adrenalin: főleg a mellékvesevelő által termelt hormon és neurotranszmitter. A szimpatikus idegrendszer hatását közvetíti; az „üss vagy fuss” reakció (készenléti reakció; Canon-féle vészreakció) egyik kulcshormonja. Legfőbb élettani feladata hogy a fokozott izommunkához biztosítsa a megnövekedett energiaigényt. Dopamin: A dopamin hatását részben közvetlenül, részben noradrenalin-felszabadítás útján fejti ki. Neurotranszmitteri funkciója sokoldalú: szerepe van a mozgás koordinálásában, a motivációban, a jutalom-érzésben és predikcióban, a függőség kialakulásában, a munkamemóriában és a végrehajtó funkciókban. A Parkinson-kór neurológiai oka a substantia nigra-ban lévő dopaminsejtek pusztulása.

21 Noradrenerg pályák Agytörzs: Vegetatív működés (légzés, vérnyomás) szabályozása Hipothalamusz: hormontermelés, mozgás

22 Dopaminerg pályák Striatalis sejtek tüzelési mintázatát befolyásolja -> Fontos tényező a motoros aktivitás szabályozásában(D2) Mezolimbikus receptorok -> jutalmazás,megerősítési jelenségek kialakulása, tanulás, memória(D1,D2)

23 szintézis:Trp- (Trp hidroxil, dekarboxil)-5HT-((melatonin))
Szeritonin - Ser (5-HT): -nyúltvelő, híd, középvonali raphe magok cortex, limbikus rendszer, hippocampus szintézis:Trp- (Trp hidroxil, dekarboxil)-5HT-((melatonin)) decomposition: MAO metabolit: 5-hidroxiindolecetsav (5-HIAA) receptors. 5-HT1a,b (gátló), 2(serkentő), 3(serkentő) hatásmech.:kifejezett szinapszis=neurotranszmitter; nincs szinapszis=neuromodulátor. K csatorna zárás - excitáció (LSD), nyitás - inhibició inactivation: reuptake megfelelő EC Na+ és Cl- szint mellett Hisztamin - His: transzmitter a gerinctelenekben, gerinces agy (hypothalamus->előagy,nyúltvelő), gyomorsósav szekréció, antidepresszánsok prekurzor: L-Hisztidin -(His dekarboxiláz)- decomposition: hisztamin-metiltranszferáz receptors: H1(serkent),2(serkent),3(gátol) hatásmech: Gprot. Szerotonin: Központi rendszerben az agytörzsi területeken termelődik. Fontos szerepet játszik a testhőmérséklet, hangulat, hányinger, szexualitás, alvás, valamint az étvágy szabályozásában.  Hisztamin: alvás-ébrenlét, testhőmérséklet, étvágy, fájdalomérzet

24 Szerotonerg pályák Nagyon variábilis, specifikus szabályozások; érzelmi reakciók kialakítása

25 Hisztaminerg pályák Vegetatív funkciók (ivás, táplálkozás, hőszabályozás, hormonális aktivitás)

26 Aminosavak GABA (gamma-aminovajsav): gátló transzmitter a bulbus olfactoriusban, retina amacrin sejtek, kisagy Purkinje sejtjei, kosársejtek a kisagyban és hippocampusban Projekciós neuronok: striatum->substantita nigra; talamusz gátló, szorongásoldó, antidepresszáns prekurzor: (nem jut át a véragygáton, így a helyi szintézistől függ a mennyisége) glutamin- glutaminsav Glu- (Glu dekarboxiláz)-GABA decomposition: GABA transzamináz receptors: GABA A (antagonista:bicucullin), B (agonista:baclofen) Benzodiazepin(altató,szorongásoldó) kötése: agonista:diazepam (Valium), antagonista: flumanezil hatásmech: Cl- csat. nyitás A GABA specifikus transzmembrán receptorokhoz kötődik mind a pre- mind a posztszinaptikus neuronok membránján. Ez a kötődés ioncsatornák megnyílásához vezet, melyeken vagy negatív töltésű kloridionok áramlanak be, vagy pozitív töltésű kálium ionok áramlanak kifelé a sejtből. Ez negatív irányba tolja a membránpotenciált és hiperpolarizációhoz vezet. 

27 Gátló, könnyen átjut a véragygáton
glicin: gerincvelõi gátló interneuronok (antagonista izmot- sztrichnin), nyúltvelő Gátló, könnyen átjut a véragygáton a sejtben a metabolikus és transzmitter AS-t el kell választani: vezikulák? hatásmech: Cl- csat. nyitás Glutaminsav(glutamát; Glu), asparaginsav (Asp): agyban, gerincvelõben, HC, retinában, talamusz, piramis sejtek serkentő receptors: NMDA, Non-NMDA (kainát, AMPA), metabotrop hatásmech: kationcsat. Nyitás Inaktiváció: főleg gliasejtek visszaveszik A glicin egy gátló neurotranszmitter a központi idegrendszerben, különösen a gerincvelőben, az agytörzsben és a retinában. Amikor a glicinreceptorok aktiválódnak, kloridionok lépnek be a sejtbe az ionotróp receptorokon keresztül és a sejtben gátló posztszinaptikus potenciált (IPSP) váltanak ki. A glutamát az emlősök idegrendszerében található legáltalánosabb serkentő neurotranszmitter. Nem tud átjutni a vér-agy gáton, így az anyagcserében részt vevő glutaminsav elkülönül a neurotranszmissziót végző glutaminsavtól. Ez utóbbi szintézise az agyban történik α-ketoglutársavból reduktív transzaminálással, vagy a glutamin dezaminálásával, és a neurális szinapszisok preszinaptikus sejtjében, a glutamát vezikulákban tárolódik. Az akciós potenciálhatására a vezikulák tartalma az intercelluláris térbe kerül, és aktiválja a posztszinaptikus sejten található glutamátreceptorokat (pl. NMDA receptor). A tanulás folyamatában, és a memória kialakulásában a glutamát nagy szerepét feltételezik.

28 Neuropeptidek Hormon,neuromodulátor vagy neurotranszmitter
különbség a peptidkötések és egyéb transzmitterek gyártása között: klasszikus transzmitter: gyorsan ürül, gyorsan pótlódik, peptid: valószínûleg Ca++ val ürül, lassan pótlódik (sejttestbõl jön) Kis mennyiségben fordulnak elő VIP, somatostatin, LHRH (luteinizing hormone- releasing hormone), substance P, NPY, CGRP (Calcitonin gene-related peptide ), opioid peptidek (μ –morfin, κ – prodynorphine, σ – enkephalins)) Neuropeptidek befolyásolják a helyi vérkeringést, a szinaptogenezist, hatnak a gének működésére és a gliasejtek működését is szabályozzák.

29 Adenozin (citoprotektív,inkább gátló), ATP
Purinerg szinapsis Adenozin (citoprotektív,inkább gátló), ATP Nitrogén-oxid – NO: „retrográd transzmitter”, azaz a preszinapszisra visszahat prekruzor: Arg synthesis: NO synthetase nincs receptora hatásmech: guanilate cyclase aktiv ATP és extracelluláris bomlásterméke, az adenozin, fontos szerepet játszanak a központi idegrendszer (KIR) fiziológiás és patológiás mőködésében  Az NO-t olyan neurotranszmitternek tekintik, amely a periférián a NANC (nem-adrenerg, nem kolinerg) szinapszisokban játszik szerepet, míg a központi idegrendszerben elsősorban a hosszú távú emlékezésben (long term potentiation, LTP).

30 Szinapszisok kölcsönhatásai:
térbeli és idõbeli szummáció, a kód az AP frekvenciája -serkentés: posztszinaptikus és preszinaptikus facilitáció (K+ áram csökkentése) -gátlás:posztszinaptikus (tk. IPSP), Gly, a hatás az EPSP és IPSP eredője preszinaptikus (Ca++ gátlás- K+ serkentés, Cl- hyperpolarizációs, depolarizációs), GABA -syn. plaszticitás: a PSP kialakulása függ a syn. megelőző állapotától, tanulás, D. Hebb féle tanulás: ha A idegsejt hosszan tartóan és ismételten izgat egy B idegsejtet, akkor valamilyen növekedési folyamat vagy anyagcsere változás megy végbe egyik vagy mindkét sejtben úgy, hogy A hatékonysága, mint a B-t tüzelő egyik sejté, megnő. A hippocampusban sikerült egyes szinapszisok hatékonyságának hosszútávú növekedését (LTP) kimutatni. A kisagyban megtalálták az LTP ellentétét, a szinapszisok hosszútávú gyengülését (LTD) is. Késõbb a szinaptikus módosulás mindkét formáját számos agyterületen kimutatták. divergencia (azonos pályán, különbözõ pályákra) - általában szenzoros konvergencia (azonos forrásból, különbözõ forrásba) - általában motoros soros kapcsolatok, párhuzamos elrendezés, visszacsatolás (feed forward, feed back), reverberációs körök fáradás: transzmitter, receptor, posztszinaptikus Ca++ felszaporodás (Ca++ dep. K csatornák) Reverberációs kör – időben is terjed az ingerület. Reverberációs körnek nevezzük azt a jelenséget, hogy a kiváltó inger már megszűnt, de az ingerület még köröz.

31 Neurotranszmissziós droghatások
Agonisták: - Növelik a neurotranszmitter molekulák szintézisét pl a prekurzorok (előalakok) számának növelésével Növelik a NT molekulák számát a bontó enzimek degradálásával (lebontásával) Növelik a NT kiáramlást Blokkolják az autoreceptorok (olyan receptorok, amelyek a szinapszist szabályozzák, általában gátolják) működését Aktiválják a vagy növelik a posztszinaptikus receptorok hatását a NT-ken Blokkolják a NT reuptake-et vagy a degradációt Antagonisták: - Blokkolják a NT szintézist pl szintetizáló enzimek degradálásával Korai kiáramlást okoznak a vezikulákból, még a szinaptikus rés előtt, amiket így a degradáló enzimek lebontanak Blokkolják a NT kiáramlást Aktiválják az autoreceptorokat, hogy gátolják a NT kiáramlást Blokkolják a posztszinaptikus receptort és ezáltal a NT hatását is Példák: Metamfetamin: dopamin rendszerre hat kétféleképpen: vezikulákba belép, így NT kiáramlást okozva; ill. blokkolja a dopamin receptorokat amik visszapumpálnák a DA-t. Eredmény -> több DA a szinaptikus résben. Ez gyakoribb tüzelést okoz a neuronoknál, ami eufórikus érzéssel társul. Ha elfogy a dopamin, a felhasználó „összezuhan”. Az eufórikus élmény nem fog addig visszatérni, csak ha újra visz a szervezetébe metamfetamint. Hosszútávú használata miatt a dopaminerg axonok sorvadnak és elhalnak. (kokain hasonlóan működik) Nikotin: szintén a dopamin kiáramlást növeli, de a preszinapszis nikotin receptoraihoz köt, ami serkenti a neuront és több AP-t okoz, ezáltal fokozott dopamin kiáramlást. Emellett növeli a kiáramló vezikulák számát. Alkohol: többféle receptoron is hat (GABA,Ach, Glu, Ser), GABA-nál: erősíti a GABA receptorok hiperpolarizációs hatását, neuron működéseket inaktiválva ezzel. Ennek tulajdonítható az alkohol szedatív (nyugtató) hatása. Példák: Metamfetamin: dopamin; Nikotin: dopamin; Alkohol: GABA, Ach, Glu, Ser

32 Idegsejtek működésének megfigyelése
Extracelluláris módszer: egy neuron vagy egy kisebb neuroncsoport működését vizsgálják egy elektród segítségével, amit a sejt(ek) közelébe helyeznek. Egy idegsejten keletkező AP-t lehet mérni. Könnyű technológia. Szabadon mozgó állatoknál is lehet alkalmazni. Intracelluláris módszer: egy sejt működését vizsgálják úgy, hogy a sejtbe helyezik az elektródot. Így pontosan lehet mérni a potenciálváltozásokat. Akár egy ioncsatornát is lehet mérni. Nehéz technológia, szabadon mozgó állatoknál nem lehet alkalmazni.

33 Több elektród sorban, egyszerre egy környezetből veszi a jelet, pl kéreg oszlopos szerkezetéhez megfelelő. Mai nézet: A tanulás agyi folyamatának alapja a szinapszisok idõbeli módosulása. Hebb-tanulás: ha A idegsejt hosszan tartóan és ismételten izgat egy B idegsejtet, akkor valamilyen növekedési folyamat vagy anyagcsere változás megy végbe egyik vagy mindkét sejtben úgy, hogy A hatékonysága, mint a B-t tüzelő egyik sejté, megnő. A hippocampusban sikerült egyes szinapszisok hatékonyságának hosszútávú növekedését (LTP) kimutatni. A kisagyban megtalálták az LTP ellentétét, a szinapszisok hosszútávú gyengülését (LTD) is. Késõbb a szinaptikus módosulás mindkét formáját számos agyterületen kimutatták.

34 Tűelektród: külső nyomás hatására behatol a sejtbe, mélyebben fekvő sejtekhez is hozzáfér, nagy ellenállás jellemzi. Általános membránpotenciál mérésre jó.

35 Mivel a membránon fellépő feszültségváltozások önmagukban nem nyújtanak elegendő információt az ingerület alatt bekövetkező ionáramok kinetikájáról, olyan módszert kellett kifejleszteni, amely az ionáramok direkt vizsgálatát teszi lehetővé. Erre a Voltage-clamp alkalmas, melynek magyar elnevezése a feszültségzár. Feszültségregisztráló mikroelektródot (E') egy erősítővel (1X) kötjük össze, mely az (E) feszültségregisztrálóhoz (oszcilloszkóp) csatlakozik. Az erősítő kimenetét azonban egy visszacsatoló erősítőbe (FBA) is bevezetjük, mely az (I') mikroelektródon keresztül olyan erősségű áramot vezet a sejtbe, mely a membrán feszültségváltozását pontosan ellensúlyozza, ily módon a membránpotenciál zár alá kerül (clamp). Innen a módszer neve. Alaphelyzetben a sejt természetes nyugalmi membránpotenciálja uralkodik. Depolarizáció hatására a sejt ingerületbe jön, lezajlanak az ingerülettel kapcsolatos permeabilitás változások, de a membránpotenciál nem mozdul el, mivel az áraminjektáló elektród a membránpotenciál nyugalmi értékét visszaállítja és így transzmembrán-feszültségváltozás nem jön létre. A membránpotenciált rögzítő áram erőssége azonban mérhető, s a pillanatnyilag folyó áramok algebrai összegével lesz egyenlő. A membránáram az egyes ionok áramaiból valamint a kapacitív áramból tevődik össze: IM = INa + IK + IC Mivel azonban a membránpotenciál - változás nulla, ezért a kapacitív árammal nem kell számolni csak az egyes ionok áramaival: IM=INa+IK Az összáramból különböző módszerekkel (pl. szelektív csatornablokkolók) izolálni lehet az egyes ionok által vitt áramokat, s így a membrán ioncsatornáinak működését közvetlenül tanulmányozhatjuk.  Patch-clamp (folt-feszültségzár): tompa végű, egyetlen csatornát is közre tud fogni A feszültségzár módszer továbbfejlesztett, miniatürizált változata. Egy árammérő és injektáló erősítőt tartalmaz, amely a hozzá kapcsolt mikroelektród hegyét tetszőleges potenciálon képes tartani a földhöz képest. A mikroelektródot szívással rátapasztják a vizsgálandó sejt membránjára és annak négyzetmikronos felületéről lehet regisztrálni. Ilyen kis területen általában 1-2 ioncsatorna található, ezért a regisztrátumon ezek áramai jelennek meg abban az esetben, ha kinyílnak. A regisztrálás feltétele az, hogy a mikroelektród rendkívül erősen tapadjon a membránhoz, az oldalirányú ellenállásnak gigaohm nagyságrendűnek kell lennie

36 Receptív mezők Helyezzünk egy idegsejt közelébe egy elektródot
Közben mozgás nélkül fixáljon egy pontot a majom úgy, hogy közben ne mozgassa a szemét Stimuláljunk különböző régiókat a vizuális térben Egy sejt több helyen fog reagálni, mint a többi sejt Ez a hely az adott sejt receptív mezőjét (RF, receptive field) ingerli Különböző sejteknek különböző RF-je van Az elülső területeken a RF kicsi A hátsóbb területeken a RF nagyobbá válik Némely sejt nem csak a stimulus helyére érzékeny, hanem más tulajdonságokra is (alak, szín, mozgás iránya) A serkentő és gátló szinapszisok esetén is láttuk, az idegsejtek közötti "párhuzamos" kapcsolások működése következtében a receptorsejtek jelei valamiféle módon összegződnek. Az idegi jeleket az agyba továbbító ganglionsejtek működését mindazok a receptorsejtek együttesen határozzák meg, amelyeknek a jelei az adott ganglionsejthez eljutnak. Az egy ganglionsejthez kapcsolódó receptorsejtek csoportját a ganglionsejt receptív mezejének ne­vezzük. A fiziológusok számos állatfajnál vizsgálták a ganglion­sejtek elektromos aktivitását oly módon, hogy az állat elé helyezett ernyőre különféle villogó vagy mozgó ábrát vetítettek, és egy - a látóidegpályába szúrt - mikroelektróda segítségével elvezették az idegsejtben keletkezett jelet. Azt találták, hogy a  magasabb rendű emlősöknél - macskáknál, majmoknál - szinte minden ganglionsejt ún. koncentrikus receptív mezővel rendelkezik.  Ha a neuron receptív mezejének egy részén változtatjuk a  fényt, a sejt vagy akkor ad impulzussorozatot, ha megvilágítjuk a kérdéses részt (on reakció), vagy pedig akkor, ha kikapcsoljuk a  képrészlet megvilágítását (off reakció), néha pedig mindkét esetben. A vízszintes vonalak az időtengelyt alkotják, s a kis pálcikák rajtuk az adott sejt adott ingerlés melletti egyes kisüléseit reprezentálják. Gyér, rendszertelen kisülések jellemzik, ha a stimulus távol esik a receptor mezőtől. Minél közelebb esik, annál gyakoribb kisüléseket eredményez. Source: Gazzaniga, Ivry & Mangun, 2002

37 Mi a kód? inger receptor Membrán potenciál változás
Jelenlegi tudásunk szerint az egyedüli Információ átviteli kód az idegrendszerben Az akciós potenciálok száma Tüzelési frekvencia (firing rate) Akciós potenciál keletkezik Akciós potenciál tovaterjed a sejten Transzmittert Szabadít fel Mbr potenciál Változás a köv. neuronon Az információ integrálása