28. A végtagok fejlődése Dávid Csaba.

Az előadások a következő témára: "28. A végtagok fejlődése Dávid Csaba."— Előadás másolata:

1 28. A végtagok fejlődése Dávid Csaba

2 A 24. postovulációs nap 13 somita végtagoknak még nincs nyoma Feladat:
morfológiai változások követése szignálutak és a génexpresszió változásának leírása

3 26. nap – Felső végtagbimbó
27 somita prosencephalon lencse placod otic placod stomodeum 1., 2., 3. kopoltyúív Felső, korai végtagbimbó megjelenése

4 Felső és alsó végtagbimbó
Stage nap Stage14 – 32. nap

5 32. nap – Felső végtagbimbó
a végtagbimbó először uszonyszerű dorsálisan intenzívebb a növekedése, ezért előre hajlik 9-Week Human Embryo from Ectopic Pregnancy Ed Uthman from Houston, TX, USA

6 Végtagmező indukciója
mezóspecifikus génexpresszió: HOX 9-13 laterális mesoderma sejtek proliferációja ectoderma kiboltosul (végtagbimbó) Developmental Biology. 6th edition. Gilbert SF .Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000.

7 HoxA és HoxD gének szerepe
proximo-distalis tengely HoxD radio-ulnaris + proximo-distalis tengely

8 Végtagmezők differenciálódása
organizátor: apical ectodermal ridge (AER) apicális ektodermális redő epithelialis-mesenchymalis indukciók sorozata ha az AER-t eltávolítjuk, a még ki nem fejlődött distális struktúrák már nem fejlődnek ki

9 A fejlődés tengelyei – a tengelyek fejlődése
Proximo-distal: HoxA, HoxD Dorso-ventral: Wnt-7a – Engrailed 1 Antero-posterior (hüvelykujj-kisujj): ZPA (polarizáló aktivitási zóna) BMP: vázelemek indukciója Gremlin1: BMP antagonista

10 A végtagbimbó geometriája és morfogenetikus faktorainak eloszlása
AER AER FGF 4,8,9,17 ZPA Sonic Hedgehog Dorsal Wnt-7a Ventral Engrailed-1

11 A végtagbimbó belső differenciálódása
ZPA – polarizáló aktivitás zónája - Sonic hedgehog (Shh) morphogen grádiens - az anterior/posterior mintázat létrehozása - Shh expresszálódik posterior oldalon, a Hoxd gének korai expressziója nyomán images/thumb/0/0d/Limb_patterning_factors_03.jpg/604px-Limb_patterning_factors_03.jpg

12 Zavarok az AP tengely kialakulásában
%

13 Porcmodell kialakulása
Smad4 is required to induce digit ray primordia and to initiate the aggregation and differentiation of chondrogenic progenitors in mouse limb buds. Jean-Denis Bénazet et al. Sox9 chondrocyta differenciáció II. tipusú kollagén termelése Sox9 megjelenése Kar: 44. nap, kéz: 52.nap BMP-k chondrognetikus hatás (pl. Sox9 indukció) ektoderma: BMP-k antagonistája, ezért az ujjakban csak középen alakulhat ki porc (ujjsugár)

14 Ízületképződés 4. hét: proximo-distálisan sejtoszlop kondenzálódik: centrális blastema, itt az erek visszafejlődnek 5. hét: proximálisan kezdődik a chondrifikáció 5.-6. hét: interzóna, innen a sejtek elvándorolnak, ez lesz az ízületi rés ahová mennek, ott nagyobb sejtsűrűség jön létre, ez lesz az ízületi porc Az ízületi rés létrejöttéhez szükséges - apoptózis - izommozgás (ha nincs mozgás, elcsontosodik)

15 Ujjak kialakulása 5. hét Ujjsugarak közt: BMP indukálta sejthalál, Interdigitalis nekrotikus zóna (valójában apoptózis) hasonlóan válik el a radius és az ulna telepe a kéz és a láb között 3-5 nap eltolódás d/d4/Mouse_interdigit_apoptosis_01.jpg/400px-Mouse_interdigit_apoptosis_01.jpg

16 Gray’s Anatomy 2008

17 Végtagizmok 4. hét: myogen sejtek a somiták desintegrálódó dermomyotomjából a végtagbimbóba Pax3 transcriptiós faktor először a presomita mesodermában expresszálódik szükséges a ventro-lateralis dermomyotom túléléséhez (hypaxialis és végtag izomzat MF20:sarcomeric myosin heavy chain (MyHC) antitest myogen regulációs faktorok: Myf-5, MyoD, myogenin

18 Végtagok rotációja 8. hét térd és könyök lateral felé néznek
felső végtag cranial felé rotál alsó végtag caudal felé rotál 2/2b/Stage19-_limb_rotation.jpg/400px-Stage19-_limb_rotation.jpg

19 Végtagfejlődési rendellenességek
1:600 kongenitális kéz és/vagy alkarfejlődési rendellenesség, aminek 30%-a bilaterális nagyjából azonos előfordulás a két nemben a felső végtag rendellenessége kb. 2x gyakoribb tipikus formái: csövescsontok fejlődése rendellenes, vagy nem jelennek meg differenciáció rendellenessége: részek összenövése, vagy szét nem válása (pl syndactylia) végtag duplikáció végtag túlnövekedése, vagy alulfejlettsége

20 Végtagfejlődési rendellenességek
apicalis ectodermalis redő (AER) kontrollálja a kéz vagy láb lemez szélességét ezáltal az ujjak számát ha az AER rövidebb, kevesebb ujj fejlődik: oligodactylia ha az AER szélesebb (hosszabb), több ujj fejlődik : polydactylia Sonic hedgehog növekedési faktort kódoló gén mutációja szintén polydactyliat okoz

21 Rendellenességek okai
Kiváltó tényezők Endogén (örökletes) és exogén (intrauterin életben ható károsító tényezők) okokra vezethető vissza a kialakulásuk. Endogén: Polydactylia (13-as kromoszóma trisomia) Brachydactylia (21-es kromoszóma trisomia) Hüvelykujj hiány (13q kromoszóma syndroma) valamint a hasadtkéz is családi okokra vezethető vissza HoxD13 mutáció (polysyndactylia) Exogén: A transversalis végtaghiányok kialakulása összefüggésbe hozható a menstruáció utáni napon szedett altatók, nyugtatók pl Contergan káros mellékhatásával, ugyanis ebben az érzékeny szakaszban alakul ki a felső végtag distalis része

22 Köszönöm a figyelmet! Nick Vujicic