Semmelweis Egyetem, Genetika, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az előadások a következő témára: "Semmelweis Egyetem, Genetika, Sejt- és Immunbiológiai Intézet"— Előadás másolata:

1 Semmelweis Egyetem, Genetika, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Túlérzékenység Láng Orsolya Semmelweis Egyetem, Genetika, Sejt- és Immunbiológiai Intézet FOK 2017 gsi.semmelweis.hu

2 Túlérzékenység - Tolerancia Adaptív immunrendszer elemei
„Ártalmatlan” antigénre adott immunválasz szövetkárosodással jár együtt Tolerancia: Az adott antigénre (tolerogén) nézve fajlagos válaszképtelenség Autoimmunitás: Autoreaktivitás törvényszerű Regulációs zavar, tolerancia hiánya => autoimmun betegség közös: Adaptív immunrendszer elemei

3 Hiperszezitivitás (HS) – Allergia
A leggyakoribb immunológiai betegség Rohamosan nő az érintett beteg száma (25-40%) Lehetséges okok: Urbanizáció és környezetszennyezés(?)

4 HS általános mechanizmusa
Első Ag expozíció Ismételt expozíció Effektor válasz Szövetkárosodás Szenzitizáció Robert Royston Amos ("Robin") Coombs: Brit immunológus, A Coombs teszt egyik leírója (Arthur Mourant és Rob Race) 1945 HS reakciók osztályozása = Gell - Coombs klasszifikáció (1963)

5 Négy típus I (azonnali) hiperszenzitivitás
II (citotoxikus) hiperszenzitivitás III (immunkomplex mediálta) hiperszenzitivitás IV (késői) hiperszenzitivitás

6 Túlérzékenységi reakciók felosztása (Gell - Coombs klasszifikáció)
Típus Mediátor Mechanizmus Tünetek megjelenése Betegség I IgE -vel szenzibilizált hízósejtek, bazofilek Hisztamin Azonnali Allergia Anafilaxia (lokális és szisztémás) II Sejtfelszínhez kötött At (IgG) 4-6 óra Transzfúziós reakció Erythroblastozis fetalis Myastenia gravis Basedow kór III Szolubilis antigén-IgG komplex Komplement 2-8 óra Arthus reakció RA, SLE IV Sejtközvetített Szenzibilizált Th1, Tc,Th2 sejtek Késői 2-3 nap Tuberkulin próba Krónikus allergia Kontakt dermatitisz

7 I. Típus HS Azonnali HS vagy Allergia , Atopia

8 Bőr kontaktus az allergénnel
I. Típusú HS formái Bőr kontaktus az allergénnel Belélegzett allergén Tápcsatornába kerülő Csalánkiütés Urticaria Étel allergiák Széna nátha Véráramba kerülő Asthma Anafilaxis Az expozició helye befolyásolja a tünetek típusait

9 Allergének főbb jellemzői típusai
Kisméretű részecskék allergiát okoznak: kiszáradt formában (pollen, poratka ürülék) szilárd felszínen stabilak kis molekula tömeg (poratka allergén: der p1 15 kD), nagy oldékonyság transzmukozális belépés, enzimatikus aktivitás a penetráció elősegítésére kis dózis (parlagfű: 1µg/év) MHCII kötődés

10 Mi a közös bennük? ? Hevein domén

11 Allergének keresztreakciója
A szenzitizáló és az aktuális reakciót kiváltó allergén eltérő nyír parlagfű Fekete üröm Réti komócsin

12 I. Típusú hiperszenzitivitás kialakulása
Afferens fázis (szenzitizálódás) IgE termelődés Hiperszenzitivitás IL4, IL13 Degranuláció Első találkozás APC és Th2 aktiváció Osztályváltás IgE termelődés IgE+ memória B-sejt IgE keresztkötés Hízósejtek Bazofilek FcᵋRI receptora Második találkozás AKTIVÁCIÓ DEGRANULÁCIÓ Nature Review, Drug Discoverys alapján

13 B sejt differenciálódás - osztályváltás
Citokin mintázat függő folyamat Plazma sejt Osztódó B- sejt IL 13 Aktivált B- sejt

14 Fce receptorok Hízósejteken és bazofileken FcƐRI (nagy affinitású)
Kd= M [IgE] = 10-9 M Hízósejtek állandóan IgE-vel borítottak FcƐRIIa B-sejteken FcƐRII (alacsony affinitású) FcƐRIIb (CD23) B-sejteken, T-sejteken, Mφ-on, DC-k és bazofilek

15 IgE keresztkötés indukálta ic szignál útvonalak
1 - PLC aktiválás PKC aktiválás ic Ca2+ emelkedése 3 – PLA2 aktiválás Arachidonsav – Leukotriének 7 - Adenil cikláz aktiválás cAMP- PK aktiválás Tirozin kináz aktiválás MAPKináz kaszkád 15

16 IgE keresztkötött FcƐR
(foszfolipidek)

17 Hízósejtek, bazofil és eoznifol granulociták mediátorai
Term mechanizmusa Molekula Hatás Hízósejt, bazofil granulocita Preformált granulum Hisztamin Érpermeabilitás fokozása Simaizom kontrtakció Triptáz Karboxipeptidáz Kimáz Savas hidroláz Katepszin G Heparin Véralvadás gátlása kondroitinszulfát Aktiválást követően a membránból felszabadul PGD2 Vasodilatáció, brochus kontrakció, kemotaxis LTB4 Bronchus kontrakció, nyákelválasztás érpermeabilitás nő LTC4 LTE4 PAF Leukocita aktiváció és kemotaxis Nukleus, de novo szintézis IL3,IL4,IL5,IL6,IL13 Hízósejt osztódása, gyulladás, IgE termelés, Eozinofilek aktiválása GM-CSF sejtosztódás TNF Eozinofilek CCL2,CCL3,CCL5 Kemotaxis MBP( fő bázius protein) Toxikus anyagok Szöveti roncsolás ECP( Eozinofil kationos protein) Eozinofil peroxidáz Lizoszóma hirdoláz lizofoszfolipáz RANTES, IL8, eotaxin IL10 B sejt prlofieráció Hízósejtek, bazofil és eoznifol granulociták mediátorai degranuláció Primer mediátorok- granulumokban Gilfillan et al. Nature Reviews Immunology 6, (March 2006) | doi: /nri1782

18 Hisztamin mint kulcs mediátor és receptorai
H1: pl.bél, bronchus simaizomsejt összehúzódás ↑; véna permeabilitás ↑ H2: pl. értágulat ↑; exokrin mirigyek nyálkatermelés ↑ (H3: idegrendszer) H4: pl. eozinofilek toborzása

19 A hízósejt degranuláció fiziológiai hatásai
Ödéma Hörgő görcs Felgyorsult bélmozgás… gyulladás Szöveti átrende-ződés

20 Allergén megjelenésekor a légútban kialakuló azonnali reakció
The individual IgE molecules that are bound to FcεRI molecules on a single mast cell can be specific for different antigens (red and blue IgE symbols). Binding of IgE to FcεRI αβγγ on mast cells, which are normally located in airway tissues, and basophils, if they have been recruited from the blood to airway tissues, upregulates FcεRI surface expression and sensitizes these cells to respond when later exposed to specific antigens, and, in mast cells, some IgE molecules can enhance cytokine production and survival. The recognition of a particular bivalent or multivalent antigen by at least two IgE molecules bound to adjacent FcεRI molecules induces FcεRI aggregation, activating mast cells (and basophils, if they are present in airway tissues) to initiate an immediate hypersensitivity response by secreting preformed mediators and lipid mediators within minutes of antigen exposure. These mast cells also upregulate the production of many cytokines, chemokines and growth factors. Within minutes of exposure, the rapidly secreted mediators lead to bronchoconstriction, vasodilation, increased vascular permeability and increased mucus production. Mast cell mediators produced rapidly after antigen challenge can also promote dendritic cell migration, maturation and function and can contribute to the transition to the late phase reaction by promoting an influx of circulating leukocytes, both by upregulating adhesion molecules on vascular endothelial cells (for example, through TNF) and by secreting chemotactic mediators (such as LTB4 and PGD2) and chemokines (such as IL-8 and CC-chemokine ligand 2 (CCL2)). These recruited leukocytes can induce further inflammation and bronchoconstriction during the late phase reaction. PAF, platelet activating factor; IFN-γR, IFN-γ receptor; VEGFA, vascular endothelial growth factor A. Nature Medicine 18, 693–704 (2012) doi: /nm.2755

21 Azonnali és késői tünetek
PEFR = peak expiratory flow rate = kilégzési csúcsáramlás mértékét” 2 óra elteltével 24 óra elteltével

22 Krónikus gyulladás és szövődményei (szöveti remodelling)
In chronic allergic inflammation, repetitive or persistent exposure to allergens can result in both the production of IgE against multiple antigen epitopes of several different antigens (Fig. 1, right) and the development of long-term changes in the involved tissues (Box 2), including changes in mast cell number, tissue distribution (with mast cells in the epithelium and the smooth muscle layer, not shown here) and phenotype. Moreover, repetitive epithelial injury caused by chronic allergic inflammation can be exacerbated by exposure to environmental factors or pathogens such as viruses or bacteria, and the consequent repair response results in epithelial and mesenchymal changes that are thought to sustain TH2 cell–associated inflammation, promote sensitization to additional allergens or allergen epitopes (for example, epithelial-cell–derived TSLP can upregulate the expression of co-stimulatory molecules such as OX40, CD40 and CD80 by dendritic cells, not shown here) and regulate the airway remodeling process. These processes in turn result in many functionally relevant changes in the structure of the affected tissue. There is evidence that many of these changes can be influenced by IgE and mast cells, either acting in concert through the IgE–mast-cell axis or independently. For example, both soluble factors, such as IFN-γ, S1P, adenosine and IL-33, and cells present at the site, such as TH2 cells and Treg cells (which can interact with OX40L on mast cells) can modulate, or tune, IgE-dependent mast cell activation, and some pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and cytokines, including TSLP and IL-33, can activate mast cells independently of IgE to produce different spectra of cytokines or chemokines. Studies in mast-cell–knockin mice have indicated that some actions of mast cells, such as increasing the number of epithelial goblet cells, can occur in a model of chronic asthma by mast-cell–dependent mechanisms that do not require mast cell signaling through the FcεRI γ chain, whereas mast cells must express both the FcεRI γ chain and the IFN γ receptor 1 (IFN-γR1) to mediate increases in lung eosinophils, neutrophils and collagen (not shown here). Amplification of the IgE response by IgE, for example, by FAP (Fig. 1, right) and IgE- and antigen-dependent activation of basophils after their recruitment to the airways can occur independently of mast cells. PRR, pattern recognition receptor; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Nature Medicine 18, 693–704 (2012) doi: /nm.2755

23 Hizósejtek mint kulcsszereplők
Kötőszöveti hízósejtek Mukozális hízósejtek Intravénás, magas dózis Subcutan, alacsony dózis Inhalációs, alacsony dózis Táplálékként elfogyasztott kapillárisok kapillárisok bronchioláris simaizom bélfal simaizom szisztémás anaphylaxis urticaria szénanátha, asthma bonchiale táplálék allergia: hasmenés, hányás utricaria, anaphylaxis

24 I típus: Allergia, mint multifaktoriális kórkép
Genetika FcƐRI béta láncát kódoló gén - 11q13 IL-3, IL-4, IL5, IL-9, IL-13 és GMCSF kódoló gén- 5q31 MHCII allélok - 6p Allergia Immunrendszer működésének zavarai A Th1 és Th2 alpopulációk aktiválódásának szabályozása IgE termelés szabályozása immunhiányos állapot Magas eozinofil szám Környezeti tényezők Tolerancia kialakulásának hiánya gyermekkorban Allergénnel való találkozás körülménye

25 Tünetek - Lokális Lokális – egy rendszert érint
Angioödéma (szubkután szövetek ödémája) Allergiás rhinitis Astma Csalánkiütés (Urtucaria) Hasi görcsök Hasmenés Hányás Lokális – egy rendszert érint Bőr – dermatitis, urticaria, angioedema Légző rdsz. – szénanátha, angioedema, zihálás gasztrointesztinális rdsz – hasmenés, hányás

26 Tünetek - Generalizált
Generalizált - anaphylaxis: súlyos szisztémás allergiás reakció, ami 2 vagy több rendszert érint (Nem szükséges az összes tünet egyidejű jelenléte!) Anafilaxiás sokk: minden, ami az anafilaxisra jellemző (súlyos szisztémás allergiás reakció, ami 2 vagy több rendszert érint), a vérnyomásesés a vérkeringés összeomlásához vezet

27 Nátrium-kromoglikát:
Terápia – gyógyszerek epinefrin Allergén elkerülése Epi-pen Nátrium-kromoglikát: Hízósejt degranulációt gátolja Anti-hisztaminok H1R és H2R blokkolók Leukotrién antagonsiták Szteroidok NSAIDS Teofillin hörgőtágító Anti IgE terápia

28 Antigén emelkedő dózisban történő adagolása
deszenzitizáció

29 Az allergia terápiája deszenzitizálás
A páciens lehet oligoszenzitizált vagy poliszenzitizált Oligoszenzitizált páciensnél: Az allergén elkerülése Deszenzitizálási terápia (hiposzenzitizálás) Allogén deszenzitizálás: az allergén kis mennyiségével ismételt oltások Specifikus allergén deszenzitizálás: antitesttel oltás Poliszenzitizált páciensnél: 3. Gyógyszeres terápia a tünetek megszűntetésére Szubkután injekcióval, illetve nyelv alatt alkalmazva a szenzitizáló allergént fokozatosan növekvő adagban juttatják a beteg szervezetébe. Blokkoló IgG antitestek

30 Intradermális allergia teszt (Prick tesz, Bőrpróba)
Intradermális allergénfelvitel a hiperszenzitivitás mértékének meghatározására. Számos egyéb típus: Multi-Teszt (Lincoln Diagnostics) Értékelés átmérő alapján: + = pozitív kontroll 1/3-a

31 Intradermális allergia teszt – in vivo teszt
Veszélye : allergiás reakciót indukálhatunk Kontraindikált a bőrteszt: Terhes nőkőn béta-blokkoló kezelés alatt (akár szemcsepp formátumban) Bőrbetegség miatt alkalmatlan az alkar

32 Szérum IgE tesztek (alacsonyabb érzékenység)
RAST RadioAllergoSorbent Test Protein array szilárd fázisú technika: Allergén egy papírkorongra van felvive Allergén Beteg szérumából az IgE bekötődik; Mosás után fluorescensen jelzett anti-IgE segítségével mérik Beteg szérumából az IgE bekötődik; Mosás után radiaktívan jelzett anti-IgE segítségével mérik PLoS One. 2010; 5(4): e10174

33 Önvizsgálati tesztek - Lateral flow tesztek
Gyors teszt Alapja: Beteg szérumából IgE mutatható ki; Menete: egy csepp vérből hígítást követően Diffúzió Pozitív teszt minta ablak Teszt Kontroll „Kombinált” teszt: macskaszőr, fűpollen, házi poratka (pl. Veroval)

34 Étel intolerancia nem azonos az éltel allergiával
Immunológiai alapú táplálék hiperszenzitivitás Táplálék allergia I típusú (IgE) Tej, tojás, földimogyoró Pollen Latex Egyéb (nem IgE) Cöliákia ( glutén) Kontakt dermatitisz Nem immunológiai alapú étel intolarencia Laktóz intolerancia Szulfit érzékenység Anafilaktoid reakció Hisztaminózis Anafilaktoid reakció: Anafilaxis szerű tünetek, IgE nélkül Hisztaminózis: Magas hisztamin tartalmú étel fogyasztása DAO gátlás

35 Anafilaxiás reakció vs. anafilaktoid reakció (pszeudoallergia)
Anafilaxiás/ allergiás Anafilaktoid reakció/ pszeudoallergia Szezitizációt követően IgE mediált reakció Direkt hízósejt- vagy bazofil degranuláció jön létre hisztamin felszabadulással Élelmiszer (mogyoró, tengeri ételek) Gyógyszerek (pl. beta-laktam antibiotikumok, NSAID, aszpirin, ibuprofen, monklonális antitestek ) Rovarcsípés (méh, darázs, hangya) Latex …. Gyógyszerek (pl. NSAID, aszpirin) CT/MR kontrasztanyag Fizikai faktorok (mozgás, meleg, hideg) Magas hisztamintartalmú ételek (vörösbor) bakteriális hisztidinbontás, (halmérgezés – magas hisztidintartalmú halak nem megfelelő tárolása után) Hisztaminózis

36 Anafilaxiás reakció vs. anafilaktoid reakció (pszeudoallergia)
Ibuprofen v. COX1 inhibitor Nincs teszt! 4 pszeudoalllergia típus: COX1 gátlás miatt - 1: NSAID-indukálta asthma és rhinosinusitis - 2: NSAID-indukálta urticaria/angioedema krónikus urticaria mellett - 3: NSAID-indukálta urticaria/angioedema tünetmentesekben - 4: Blended reakció asymptomatikus beregekben

37 II. Típusú hiperszenzitivitás
Sejtfelszínhez kötött antitest (IgG v. IgM) Antigének: Intrinsic - autoantigén, membrán komponensek (receptor) Extrinsic antigén VVT – transzfúzió, Rh inkompatibilitás Abszorbeálódott gyógyszermetabolitok

38 II. Típusú hiperszenzitivitás pathomechanizmusai
Opszonizáció => fagocitózis Fc-receptor által közvetített fagocitózis és/vagy sejtpusztítás (makrofág, NK sejt, neutrofil & eozinofil) Komplement aktiváció => sejtlízis ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity) Szignalizáció megváltoztatása: Gátló antitestek anti Ach R: myasthenia gravis Serkentő antitestek anti-TSH R: autoimmune thyroiditis

39 Erythroblastozis fetalis
Hemolízis Transzfúziós reakció Inkompatibilis transzfúzió - IgM Politranszfundált - IgG Többször terhes/szült nők - IgG Rh inkompatibilitás 1. Terhesség 2. Terhesség Szülés Szövődmény: Erythroblastozis fetalis Rh - antitestek Nem csak VVT de thrombocita vagy leukocita is

40 Hemolítikus anémia és thrombocitopénia
Gyógyszerek/ metabolitok által is indukálható - penicillin Egyéb gyógyszerek: Methicillin Nafcillin Tetraciklin Cephalothin Erithromycin Cafazolin stb Más mechanizmus: Neoantigén jön létre Pl. stibophen adszorpció

41 Szignalizációt befolyásolja
Autoimmun thyroiditis Graves- Basedow exophtalmus + Myastenia Gravis - ptózis Metyl prednisolon kezelés után 3 h-val

42 Diagnosztika és Terápia
Diagnosztikai tesztek: Antitesttel fedett VVT-ek kimutatása: direkt Coombs teszt – hemagglutináción alapul Antitestek kimutatása a beteg szérumából: Szerológiai tesztekkel indirekt Coombs teszt – hemagglutináción alapul Megelőzés : passzív immunizálás Terápia: szuportív terápia

43 III. Típusú hiperszenzivitás
Szolubilis Ag - At (IgG v. IgM) => immunkomplexek => Komplement aktiváció => gyulladás és szövetkárosodás Károsodás mechanizmusa független a lerakódás helyétől Mértéke függ: az immunkomplex méretétől, az antigén-ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától

44 Az immunkomplex (IC) lerakódás helye és tünetek
1. Lokális immunkomplex (IC) betegségek - Arthus reakció – bőr - nekrotikus vaszkulitisz – érfal - pneumonitis - farmer tüdő 2. Akut-szisztémás IC betegségek - akut szérumbetegség (7-10 nap) 3. Krónikus IC betegség - SLE - Rheumatoid arthritis Arthus reactions have been infrequently reported after vaccination against diphtheria and tetanus. Arthus reactions (type III hypersensitivity reactions) are rarely reported after vaccination and can occur after tetanus toxoid–containing or diphtheria toxoid–containing vaccines. An Arthus reaction is a local vasculitis associated with deposition of immune complexes and activation of complement. Immune complexes form in the setting of high local concentration of vaccine antigens and high circulating antibody concentration. Arthus reactions are characterized by severe pain, swelling, induration, edema, hemorrhage, and occasionally by necrosis. These symptoms and signs usually occur 4–12 hours after vaccination. Persons who experienced an Arthus reaction after a dose of tetanus toxoid–containing vaccine should not receive Td more frequently than every 10 years, even for tetanus prophylaxis as part of wound management.

45 Az IC lerakódás helye és tünetek
Ag bejutása Ag –At komplex Komplement aktiváció Hízósejt degranuláció FcgammaRIII Gyulladás Arthus reactions have been infrequently reported after vaccination against diphtheria and tetanus. Arthus reactions (type III hypersensitivity reactions) are rarely reported after vaccination and can occur after tetanus toxoid–containing or diphtheria toxoid–containing vaccines. An Arthus reaction is a local vasculitis associated with deposition of immune complexes and activation of complement. Immune complexes form in the setting of high local concentration of vaccine antigens and high circulating antibody concentration. Arthus reactions are characterized by severe pain, swelling, induration, edema, hemorrhage, and occasionally by necrosis. These symptoms and signs usually occur 4–12 hours after vaccination. Persons who experienced an Arthus reaction after a dose of tetanus toxoid–containing vaccine should not receive Td more frequently than every 10 years, even for tetanus prophylaxis as part of wound management.

46 Kulcs mediátorok: C3a C5a
Arthus reakció: lokális reakció, mely akkor jön létre, ha antigént oltunk a bőrbe olyan személy esetében, aki rendelkezik ugyanarra az antigénre specifikus keringő IgG antitestekkel

47 Farmer tüdő Vasculitis
Actinomyces: Saccharapolyspora rectivirgula

48 Diagnosztika és Terápia
Diagnosztikai tesztek: Antitestek és immunkomplexek kimutatása: szérumból – szerológiai módszerekkel szöveti mintából – immunhisztokémiával (anti –IgG, anti-komplement vagy egyéb specifikus antitestek kimutatása) Terápia: gyulladásgátlás Immunkomplexek lerakódása SLE beteg bőrében Komplement ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le. Immuncitokémia IgG ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le.

49 IV. Típusú túlérzékenységi reakciót kiváltó antigének
DTH – delayed Type Hypressensitivity= Késői típusú hiperszenzitivitás Kb. 12 óra mert Th1 sejtek vesznek benne részt Kontakt antigén Nikkel-sók, kromát-ion, arany, amalgán, (titán ) akrilátok … fogászatban használt anyagok Mérges szömörce, tölgy pikrikklorid Terpentin, hajfestékek Hajfestékek IC baktériumok Mycobacterium tuberculosis, leprae Lysteria monocytogenes Brucella abortus Gombák Candida albicans Pneumocystis carinii Cryptococcus neoformans Vírusok Herpes simplex Variola (himlő) Kanyaró

50 IV. Típusú túlérzékenységi reakciók
SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (mérges szömörce) Parafeniléndiamin (hajfesték) Fém ionok: nikkel, króm Lokális bőr reakció: Hólyagok Intraepidermális gócok Stomatitis, Glutén szenzitív enteropátia Coeliákia - lisztérzékenység Gliadin (gabonafehérje) A vékonybél mikrobolyhok atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik

51 IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG (késői) (2-3 nap)
Citokin mediálta gyulladás T-sejt mediálta citotoxicitás

52 T-sejt közvetített folyamat I.
1. Antigén felismerés a limfoid szövetekben A válasz kiváltása T sejt expanzió és differenciáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T sejtek (CTL) Differenciált effektor T sejtek belépnek a keringésbe

53 T-sejt közvetített folyamat II.
2. Effektor T sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Effektor T sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel 3. Effektor sejtek aktivációja Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás”

54 Tuberkulin / Mantoux próba (fertőzést mutat ki)
Mycobacterium fehérje Tű beszúrása Ag bevitele Negatív reakció Pozitív reakció Pozitív reakció (induratio átmérője) Pozitívitásnál a többedik próba egyre súlyosabb reakciót ad. Pozitív eredményt kaphatunk azoknál, akik BCG oltásban részesültek (Calmette–Guerin bacillus). Napjainkban emelkedett interferon- gamma termelés kimutatásán alapuló vér tesztet (quanti-FERON) használnak

55 Granuloma képzés

56 Keratinociták aktiválódnak
Kontakt reakció Langerhans sejtek Ag felvétel Ag prezentáció TH1 sejteknek Keratinociták aktiválódnak Macrophág aktiváció gyulladás INF Macrophág aktiváció TNF-alpha, beta Szövet destrukció

57 A szenzitizáció folyamata
A schematic view of the sensitization phase. Step 1: Haptens activate keratinocytes (KCs) and mast cells directly or indirectly through innate immune systems. The activated KCs and mast cells produce various chemical mediators, which activate cutaneous dendritic cells (DCs). Step 2: The activated DCs capture antigens, start maturation, and migrate to the dLNs via afferent lymphatics. Step 3: Migrated DCs present antigen to naive T cells in dLNs. Antigen-specific clones differentiate and proliferate into effector T cells. Tregs affect DC function and have a suppressive role in effector T-cell generation. dDC, dermal DC; dLNs, draining lymph nodes; LC, Langerhans cell; LN, lymph node; Tc, T cytotoxic; Th, T helper; Treg, regulatory T cell. Tetsuya Honda (2013) 133, doi: /jid

58 A kontakt allergén okozta dendritikus sejtekre aktiváció (haptén, Ni2+)
Activation of the innate immune system by contact allergens (haptens, Ni2+). Dendritic cells (DCs) are activated by haptens directly or indirectly through degraded hyaluronic acid (HA)-TLR2/4 signaling, which induces pro-IL-1β and pro-IL-18 transcription. Adenosine triphosphate (ATP)-P2X7 signaling activates NLRP3, which results in caspase-1 activation and the production of the biologically active form of IL-1β and IL-18. These cytokines induce DC maturation and migration toward draining lymph nodes; and they contribute to the sensitization process. IL-1β and IL-18 from neighboring cells such as keratinocytes (KCs) are also important in this process. ASC, apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain; ROS, reactive oxygen species.

59 Haptén reexpozíciót követően
A schematic view of the elicitation phase. Step 1: Upon reexposure to haptens, keratinocytes (KCs) and mast cells are activated and produce various chemical mediators, which activate endothelial cells and cause inflammatory cell infiltration, including antigen-specific T cells. Step 2: Infiltrated antigen-specific effector T cells are activated and produce proinflammatory cytokines and chemokines, which activate KCs and cause further inflammatory cell infiltration. Step 3: In addition to effector T cells, Tregs infiltrate inflammatory sites and exert a suppressive function. Some infiltrated Tregs return to dLNs and may contribute to the resolution of inflammation. Ag, antigen; dDC, dermal DC; dLNs, draining lymph nodes; LC, Langerhans cell; LN, lymph node; Tc, T cytotoxic; Th, T helper; Treg, regulatory T cell.

60 Fogászatban alkalmazott
Kontakt reakciók Dermatitis Fémek - ékszerek Pl. Nikkel, króm henna Stomatitis Fogászatban alkalmazott anyagok

61 Diagnosztikai teszt: Patch teszt – Epicutan teszt
Allergénnel átitatott tapaszt ragasztanak a beteg bőrére, amit 48 óra múlva levesznek, a leolvasást megismétlik 96 óra (4. nap-6. nap) múlva is. Quinoline: herbicid (gyomirtó), Paraben, thiomersal: tartósítószer Akrilát allergén sor: Akrilátok, UV. abszorbeállók, illatanyagok, fogászati összetett gyanták, impregnáló gyantahordozók, konzerválók.

62 extrém bullózus infiltráció
Reakció értékelése negatív kérdéses erythema (nincs vezikula) pozitív erythema vezikulával, kitremkedik pozitív extrém bullózus infiltráció pozitív irritáció gyűrű alakú

63 (Memory Lymphocyte Immunostimulation Assay )
MELISA teszt (Memory Lymphocyte Immunostimulation Assay ) Fémek okozta hyperszenzitivitás igazolása vérvétel limfociták izolálása és tenyésztése 5 napon keresztül a fém jelenlétében. érzékeny páciensben fokozott T sejt aktivitás, klonális proliferáció kiértékelés a T sejt szám meghatározásával

64 Glutén szenzitív enteroátia (Cöliákia)
Tünetek Diagnózis a biopszián alapul Villous atrofia a vékonybélben: T-sejt mediálta Szájnyálkahártya tünetek: vashiány és folsav hiány következtében aftás fekélyek, cheilitis angularis, atrophiás égő nyelv.

65 Glutén (sikér) szenzitív enteropátia
HLA-DQ2 (allél) a cöliákiás páciensek %-ánál Diagnózishoz elsőként elvégzett (immunológiai) szerológiai teszt – antitest kimutatás: szöveti transzglutamináz ellenes IgA antitest Anti-endomysium antitest (EMA) IgA Anti-deamidált gliadin peptid antitest (a-DGP) IgA és IgG 4. Anti-gliadin antitest (AGA) IgAés IgG natív deamidált 65

66 Irritatív kontakt dermatitisz
Latex allergia Típusú HS Latex-allergén Urticaria Anafilaxiás sokk IV. Típusú HS Kémiai anyagok DTH Dermatitisz Nem immunológia Kémiai anyagok kézmosás Irritatív kontakt dermatitisz

67 Fontos elkülöníteni: Mellékhatás (több típus A-F)) Toxicitás Intolerancia Idiosyncrasia Immunológia reakción alapuló túlérzékenység B típus -függetlenek az alkalmazott készítmény farmakológiai hatásaitól

68 Gyógyszerek melyek anaphylaxiát indukálnak
Penicillin kezelések: % Egyéb kategória: 2%-ban Latex allergia

69 Anaphylaxia kockázatának mértéke
Alacsony anaphylaxis kockázat ithin these categories, the ICSA found that of the NSAIDs evaluated, diclofenac suppositories were found to have the highest risk of anaphylaxis (16 per 100,000) when compared to aspirin (2.1 per 100,000) and oral and parenteral formulations of diclofenac (7.2 per 100,000 and 9.0 per 100,000, respectively).2,16 This study also documented that ionic contrast media (71 per 100,000) had a higher risk for inducing anaphylaxis than nonionic contrast media (35 per 100,000).16 This finding is consistent throughout a number of studies documenting the risk of anaphylaxis induced by contrast media See more at: Egyéb típus: 10 %- ot is elérheti

70 okozta szérum betegség Szisztémás anafilaxis I. típ. gyógyszerallergia
Penicillin allergia Penicillin Penicillin-vvt IgM, IgG Hemolitikus anémia II. típ gyógyszer okozta anémia Komplement Penicillin-protein IgG IgG immunkomplex a keringésben Szerum betegség glomerulonefritisz III. típ gyógyszer okozta szérum betegség IgE IgE-Hízósejt Szisztémás anafilaxis urticaria I. típ. gyógyszerallergia target TDTH Makrofágok aktiválás Kontakt dermatitis IV. típ gyógyszer dermatitis

71

72