IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA. AUTOTOLERANCIA. AUTOIMMUNITÁS

Az előadások a következő témára: "IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA. AUTOTOLERANCIA. AUTOIMMUNITÁS"— Előadás másolata:

1 IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA. AUTOTOLERANCIA. AUTOIMMUNITÁS
Dr. Jánossy Tamás SZTE, ÁOK, Sebészeti Műtéttani Intézet

2 IMMUNOLÓGIAI TOLERANCIA
Antigén (Ag) indukálta, Ag-specifikus immunológiai válaszképtelenség Immunválaszt kiváltó Ag: immunogén Toleranciát keltő Ag: tolerogén Toleranciakeltés esetén az Ag és az Ag-receptor kölcsönhatása  a lym-phocyta elpusztulása (klóndeléció)/funkcio-nális inaktivációja (klónanergia)  válaszképtelenség

3 Az immunológiai tolerancia sajátságai:
- Az immunogén Ag első bevitelkor  elsődleges immunválasz+memória - ismételt bevitelkor  másodlagos válasz (gyorsabb, erősebb) - A tolerogén Ag nem vált ki immunválaszt; - sőt gátolja v. kivédi az immunogén Ag által előidézett választ. A tolerancia nem "minden vagy semmi" jelenség: részleges  teljes

4 A tolerancia formái: 1. Saját Ag-ekkel szembeni ún. autotolerancia 2. Idegen Ag-ekkel szembeni, indukált tolerancia Az autolerancia alapvető fiziológiás állapot: a saját-nem saját megkülönböztetése A tolerancia jelentősége: 1. Az autotolerancia megvéd a káros autoimmun reakcióktól. 2. Az idegen Ag-ekkel szembeni tolerancia lehet hasznos (pl. transzplantációs tolerancia), de káros is (pl. fertőző ágensek, tumorAg-ek). 3. Immunreguláció: az aktiváció és a tolerancia közti egyensúly befolyásolhatja az immunválaszok nagyságát

5 4. Terápiás stratégia: autoimmun és allergiás betegségek kezelése, a szervtranszplantátum kilökődésének megakadályozása II. AUTOTOLERANCIA A saját Ag-ekkel szembeni specifikus T- és B-sejtklónok tőrlődnek v. inaktiválódnak. Főbb jellemzői: 1. Aktívan szerzett, tanult válaszképtelenség 2. A toleranciára való érzékenység különböző a lymphocytaérés folyamán: az éretlen lymphocyták érzékenyebbek.

6 Az autotolerancia alapvető mechanizmusai:
1. Klóndeléció: a T-, ill. B-sejtek Ag-aktiváció által indukált apoptózisa 2. Klónanergia: az Ag kostimuláció hiányában funkcionális inaktiválódást okoz (T-sejt: Ag- felismerés az APC általi kostimuláció hiányában; B-sejt: Ag-felismerés TH-sejt segítség nélkül) 3. Klonális felismerési képtelenség 4. Szuppresszor immunmechanizmusok: pl. Ag- specifikus szuppresszor T-sejtek gátolják a lymphocyták Ag-indukálta proliferációját, ill. effektor funkcióit.

7 Centrális tolerancia: az elsődleges nyirok-szervekben az autoreaktív lymphocyták (T-sejtek: thymus; B-sejtek: csontvelő) találkoznak az itt előforduló saját Ag-ek-kel  klóndeléció (A szövetspecifikus és az idegen Ag-ek a másodlagos nyirokszervekbe jutnak!). A perifériára kikerülő érett lymphocytakészletből már nagyrészt hiányoznak az autoreaktív klónok.

8 Perifériás tolerancia: a szövetspecifikus Ag-ekkel szembeni tolerancia (klóndeléció, klónanergia)
Az autotolerancia indukciója során a sajáttal reagáló klónok tőrlődnek, v. inaktiválódnak: a repertoár csak az idegen Ag-ekre válaszoló klónokból áll.

9 A saját fehérje Ag-ekkel szembeni tolerancia T-sejtes (= TH-sejtes): a B-sejtek képesek lehetnek kis mennyiségű, nem patogén IgM autoantitest termelésére. A fehérjék nagy koncentrációban, valamint a T-sejtindependens Ag-ek (poliszaccharidák, glikolipidek, pl. ABO vércsoport Ag-ek) B-sejtes autotoleranciát indukálnak.

10 A T-sejtes autotolerancia mechanizmusa:
Az éretlen T-sejtek toleranciája centrális: a thymusban T-sejtszelekció révén jön létre: A CD4+CD8+TCR+ (de a TCR-t alacsony mennyiségben kifejező) sejtek szelektálódnak a thymusban.

11 Pozitív szelekció: a thymus epithelsejteken történik
Pozitív szelekció: a thymus epithelsejteken történik. A saját MHC-t + speciális saját peptideket gyenge affinitással felismerő T-sejtek túlélnek, a többi apoptózissal elpusztul. (Az érett T-sejtek csak a saját MHC-hez kötött Ag-peptideket ismerik fel!) Negatív szelekció: A thymusban a csontvelői eredetű APC-ken lévő saját MHC-molekulák által bemutatott saját Ag-peptidekkel nagy affinitással reagáló T-sejtklónok deléciója  a veszélyes autoreaktív klónok törlődnek  autotolerancia

12 Pozitív szelekció: a thymus
A szövetspecifikus antigénekkel szemben perifériás tolerancia jön létre (klónanergia, -deléció)

13 Pozitív szelekció: a thymus
Bizonyos Ag-ekkel szembeni a választ szuppresszor T-sejtek, ill. gátló immunmechanizmusok akadályozhatják meg.

14 B-sejtes autotolerancia mechanizmusa:
Az éretlen B-sejtek toleranciája centrális: a még csak IgM-et hordozó sejtek Ag hatására delécióra kerülnek a csontvelőben. (Az IgM + IgD-t hordozó érett sejteket az Ag aktiválja!) Perifériás B-sejtes tolerancia mechanizmusa: klonális anergia vagy klóndeléció Ha a TH-sejtek toleranciája kialakult, a delécióra nem kerülő, nem anergizálódó B-sejtek sem termelnek patogén autoantitesteket.

15 III. AUTOIMMUNITÁS Az autotolerancia hiánya vagy megszűnése  immunreakció az immunogén saját Ag-ekkel szemben = autoimmunitás (AI)  szövetkárosodás  autoimmun betegségek (AIB-ek) Az AIB-ek incidenciája: 1-2% Az autotolerancia elvesztését sok tényező kölcsönhatása idézheti elő: A) Immunológiai rendellenességek: a) A centrális tolerancia (a szelekciós folyamatok) hibái

16 b) A perifériás toleranciát (klonális anergiát) megszüntető mechanizmusok:
- a kostimulációs molekulák megnövekedett expressziója az APC-ken (fertőzések és lokális gyulladás) - az IL-2 túltermelése - az apoptózis hibái (pl. a fas gén károsodása  nincs Fas fehérje  nincs apoptózis)  az autoreaktív klónok nem pusztulnak el - a TH-sejtek stimulációja sok Ag determinánssal rendelkező idegen Ag ekkel megszüntetheti a B-sejtek anergiáját

17 c) Poliklonális lymphocyta-aktiváció  sokféle autoAt  szisztémás AIB-ek
- poliklonális B-sejtaktiváció: bakteriális LPS, graft-vs-host betegség - poliklonális T-sejtaktiváció (TH-sejtek): bakteriális szuperAg-ek d) A saját és idegen Ag-ek keresztreakciója: az idegen (mikrobiális) Ag-ekre specifikus antitestek (At-ek), ill. T-sejtek felismerik a keresztreagáló saját fehérjéket Molekuláris mimikri: rövid homológ szekvenciák a mikrobiális és a saját Ag-ek között

18 e) A lymphocytafunkció, ill. -reguláció zavarai
- túlzott citokintermelés:  sok (autoreaktív) klón rendellenes stimulációja  a szövetkárosodás mediátorai - a szuppresszor, ill. reguláló T-sejtek zavarai - a lymphocyták túlérzékenysége Ag-ekkel, ill más stimulusokkal (mitogének, citokinek) szemben

19 B) Genetikai tényezők Az öröklődés fontos szerepet játszik az AI-ban. A fogékonyság általában poligénes. a) Az MHC-gének szerepe Az AIB-ek társulhatnak bizonyos: - I. osztályú HLA-lokuszokkal (pl. a spondylitis ankylopoetica - HLA-B27-tel) - II. osztályú HLA-lokuszokkal [pl. az inzulin- dependens diabetes mellitus (IDDM) a HLA-DR és -DQ allélekkel] Relatív kockázat: hányszoros a valószínűsége, hogy egy adott HLA-allél(eke)t hordozó egyedben egy betegség kifejlődik, az allél(eke)t nem hordozó egyedekhez viszonyítva.

20 Példák a HLA-hoz kapcsolt immunológiai betegségekre

21 Egyes HLA-gének prediszponálhatnak bizonyos AIB-ekre, míg mások védő hatásúak lehetnek.
Az MHC és az AIB-ek közötti kapcsolat összefügg: - a T-sejtszelekcióban, ill. az Ag-bemutatásban játszott fontos szerepével - a MHC-régión belüli más génekkel [TNF, LT, komplement (C'), proteaszóma, TAP] - a mikrobiális Ag-ek és a saját HLA-molekulák közti molekuláris mimikrivel

22 b) Nem-MHC gének: - a C2 és C4 C’ faktorok és az 1-es típusú C’ receptor genetikus deficienciája  az immunkomplexek (IC) csökkent eliminációja - Ag-receptorgének C) Vírus- és baktériumfertőzések - poliklonális aktiváció - lokális gyulladás: a kostimulációs molekulák megnövekedett kifejeződése - a saját Ag-ek megváltoztatása

23 D) Szövetkárosodás A "rejtett" saját Ag-ek kiszabadulása (gyulladás, ischaemia és trauma következtében) - szemen belüli fehérjék: posttraumás uveitis - spermium: posttraumás, ill. postoperatív orchitis (vasectomia) E) Hormonális befolyások Sok AIB sokkal gyakrabban fordul elő nőkben, mint férfiakban (pl. SLE).

24 Következtetések: az AIB-ek multifaktoriális betegségek:
- a lokális (szöveti) változások immunogénné teszik a saját Ag-eket + mozgósítják a szöveti APC-ket; - a lymphocytáknak az autotolerancia megszűnéséhez vezető változásai a genetikai tényezőkkel együtt az autoreaktív klónok aktivációját eredményezik; - a sajáttal reagáló lymphocyták, ill. At-ek megtámadják a saját Ag-eket  AIB.

25 2. A szisztémás, ill. a szervspecifikus AIB-eket különböző típusú Ag-ek és immunológiai rendellenességek idézik elő: A) Szisztémás AIB-ek: - kiterjedten előforduló Ag-ek  keringő IC-ek  sokféle autoimmun károsodás - kóros immunreguláció vagy poliklonális aktiváció pl. szisztémás lupus erythematosus (SLE): sejtmag Ag-ekkel szembeni autoAt-ek  IC-ek; C4 deficiencia

26 B) Szervspecifikus AIB-ek:
- a tolerancia hiánya egy vagy néhány szöveti Ag-nel szemben - egy vagy néhány autoreaktív klón aktivációja pl. Hashimoto thyreoiditis, IDDM 3. Különböző effektor mechanizmusok lehetnek felelősek a szövetkárosodásokért: A) keringő ellenanyagok (nagy affinitásúak) B) IC-ek C) autoreaktív T-sejtek

27 Természetes autoAt-ek egészséges egyénekben:
IgM autoAt-ek kis mennyiségben  nem okoznak szövetkárosodást, részt vehetnek az immunregulációban.