Alzheimer- and Prion-disease

Az előadások a következő témára: "Alzheimer- and Prion-disease"— Előadás másolata:

1 Alzheimer- and Prion-disease
Maglóczky Zsófia, MTA-KOKI, PPKE kurzus

2 Disease Protein Aggregation
Tissue specific, neurodegenerative amiloidozis Common MECHANISM: Most of the NEURODEGENERATIVE illnesses are accompined with accumulation of protein aggregates Disease Protein Aggregation Alzheimer disease β-amiloid (plaques) tau (neurofibrilláris tangles) Parkinson disease α-synuclein / ubiquitin Huntington disease (genetic background) poli-glutamin / ubiquitin Prion disease prion protein (Szivacsos agysorvadás)

3 Classification of Dementias
Alzheimer- disease Classification of Dementias Symptoms: progressive loss of intelligency 1. Damage of short- and long term memory 2. Damage of thinking absztract judgement cortical absence symptoms personality changes (pinc, testiness, slowness, agression, paranoia, forgetting, disturbed consciousness etc.) Frequency: More frequent by higher age 60-64: 1% : 1.4% : 5.7% 75-80: 13% : 21.6% : 32%

4 Types of Dementia: Alzheimer 1906-ban írta le a betegséget
Régen: szenilis, preszenilis demencia (Alzheimer-kór) Új csoportosítás: - Alzheimer-type dementia (AD) % Vascular dementia - Other: 10% Post mortem tissue examination by pathologist is necessary for the precise diagnosis!

5 Classification by formation:
Familiar (inhereted) Sporiadic According the possible cause: Genetic (APP, PSEN1, PSEN2 – Abeta production) Affection of other illnesses Affection of environment: metabolism, movement-poor lifestyle, unhealthy food, junk foods, slow catabolism by ageing, toxins etc. Background: combination of multiple causes.

6 Afasia (disturbed speech)
Cognitive symptoms Memory disturbances Disturbed executive functions (planning of movement, decesion making, attention) Afasia (disturbed speech) Apraxia (loss of ability of practiced movements) begyakorolt mozgások elvégzésére irányuló képesség elvesztése) Agnosia (loss of recognition of known objects or persons) Non-cognitive symptoms Affektive disturbances (anxiety, panic, depression) Hallucintions (EPI, SKIZ also) Misconceptions (SKIZ also) Disturbance of mmotivation Agression Changes of personality (EPI, SKIZ also) Other Neurological symptoms (wikipédia:

7 Sejtpusztulás, életkor, és a klinikai szindrómák megjelenése

8 Alzheimer-dementia pathology
Brain atrophy (mainly cortical, frontal and parietal)

9 Alzheimer-dementia pathology
- Brain atrophy (mainly cortical, frontal and parietal) )

10

11 Alzheimer-dementia histology
- szenile plaques, (0.1 mm in diameter) accumulation of proteins (mostly beta-amiloid) - Alzheimer-type fibrillar pathology abnormal conformation of neurofibrillums, paired helical arrengement (Neurofibrillár tangles, hiperphosphorilated Tau-proteins) - Neuronal loss, cholinergic neuronal death, decay of dendritic tree - Cortex, cholinergic nuclei, hippocampus Most of the disturbences can be formed during ageing and other illnesses, but not together, and not at this amount.

12 Senile plaques formation (late process) (silver impregnation)
Amiloid plaques

13 Senile plaque formation (silver impregnation)
( astroglia neuron Amiloid plaques

14 Alzheimer-type neurofibrillar tangles
Silver impregnation, hippocampus (Tau-protein) (

15 Alzheimer-type fibrillar changes, Tau protein
(

16 Other morphological marks:
- Destabilization of microtubules -Decrease of the number of synapses -Dismorphic dendritic tree -damaged mitochondria - Decrease of the number of cells Significant cell loss in nucleus basalis Meynerti and in the diagonal band of Broca: Cholinergic cell groups, origin of the cholinerg input of the cortex and hippocampus A plakkok: - több mint 30 féle fehérje: apoliprotein E, amiloid béta köt hozzá A neurofibrilláris kötegek: a mikrotubulushoz kapcsolódó Tau fehérje hiperfoszforilált aggregációi. (stabilizálja a mikrotubulust, de kötődik önmagához is. Akkor keletkeznek a páros helikális filamentumok), APO E (apolipoproterin E koleszterin szállító transzporter molekula, AD-re öröklött hajlamosító tényező) képes kötődni a Tau kötőhelyéhez, és megakadályozni a Tau-protein aggregációt.

17 Amiloid prekurzor proteinből (APP) képződik
ha oligomerizálódik, toxikus beköt a szinapszisokba, csökkenti az LTP-t, még a plakképződés előtt. Ez az oka a neurológiai kísérő jelenségeknek. kóros mennyiségben fokozza az intracelluláris Ca2+ szignált Tau protein hiperfoszforilációt okoz A foszforilált tau proteinek hozzákapcsolódnak a neufib- rillumokhoz, rigiddé teszik, axonlefűződést és elhalást okoznak Az amiloid béta szerkezete.

18 Effect of Tau-protein on microtubules
F. Torreilles: Progress in Neurobiol. 66, (2002)

19 Neurotoxic effects of AMILOID-beta AGGREGATES
Amiloid béta TÚLTERMELŐDÉS, AGGREGÁLÓDÁS KÖTŐDÉS A MEMBRÁNFEHÉRJÉKEN (AXON, SZINAPSZIS) Ca2+ - INFLUX ÁLLANDÓSUL KINÁZ AKTIVÁLÁS, TAU – HIPERFOSZFORILÁCIÓ (páros helikális filamentumok ) MIKROTUBULÁRIS RENDSZER ÖSSZEOMLIK, MITOKONDRIUM KÁROSODÁS, SZABAD GYÖK KÉPZŐDÉS APOPTÓZIS INDUKÁLÓ FAKTOR KISZABADULÁS APOPTÓZIS

20 Az Alzheimer-kór fertőző kórokozó elmélete:
Sikerült kimutatniuk, hogy ezek a plakkok a védelem részét képezhetik, felfogva a támadó kórokozókkal. Moir és Tanzi csapata megállapította, hogy a béta-amiloid antimikrobiális vegyületként működhet, és részét képezheti az immunrendszernek. Annak ellenőrzésére, hogy a béta-amiloid véd-e bennünket az agyba bejutó mikrobáktól, a kutatók baktériumokat fecskendeztek egerek agyába. A kísérleti állatok a fertőzésre válaszul olyan plakkokat tenyésztettek ki, amilyeneket az embereknél megfigyeltek. "Ha megnézzük a plakkokat, mindegyikben csak egyetlen fajta baktériumot találunk. Egyetlen baktérium képes egy éjszaka alatt kiváltani egy egész plakk képződését" - mondta Tanzi. Ez azt sugallja, hogy a fertőzések lehetnek a plakkok kialakulásának kiváltói. Ezek a ragacsos csomók csapdába ejtik és megölik a baktériumokat, vírusokat vagy egyéb kórokozókat, de ha nem törlődnek elég gyorsan, akkor a jelenlétük gyulladásokhoz vezethet, és segíthetik egy másik fehérje, az úgynevezett tau megjelenését, amely elpusztítja az idegsejteket, és segíti az Alzheimer-kór progresszióját.

21 Freund Tamás diája

22 Mi okozza? Több tényező összhatása
- genetikai eredetű (jelentéktelen mennyiség, APP és presenilin mutánsok) - toxicitási elméletek (aluminium) (cukorhelyettesítők??) - infektív ágensek és immun-eltérések (gyulladásgátló tartós szedése csökkenti az előfordulást) - véragygát, vérátáramlás zavarai ???? (cukorhelyettesítők??) ABNORMÁLIS FEHÉRJÉK KIALAKULÁSA, abnormális fehérje aggregáció a sejteken belül, és kívül A betegség kezelése: Fő probléma: nem ismerik fel idejében! - Nem gyógyítható (amikor már jelentkeznek a tünetek) - agyi keringés támogatása kezdetben javít - kolinerg rendszer támogatása kezdetben javít időben progrediál diétás próbálkozások (antioxidáns, curry, B vitamin bizarr dózisban sat.) A.D. Smith előadása !!!! HÚS!

23 További plakk-képződést és excitotoxikus folyamatokat indukál
Alzheimer-kór és epilepszia kapcsolata Repetitív elektromos ingerlés vagy kainát-indukálta rohamok A-béta ürülést váltanak ki normál hippocampusban, ez jelentősen megemelheti az extracelluláris térben az A-béta szintet. Az AD hippocampusban fellépő rohamok különösen károsak, hiszen tovább növelik az extracelluláris A-béta szintet. További plakk-képződést és excitotoxikus folyamatokat indukál Freund Tamás diája

24 Köszönöm a figyelmet! (Prion kórra nem volt idő, de benne hagytam, hátha kell)

25 hAPP transzgenikus egerek (Palop et al., 2007):
Humán amiloid prekurzor protein: hAPP hAPP transzgenikus egerek (Palop et al., 2007): - Human amyloid precursor protein (hAPP) transzgenikus egerek agyában felhalmozódik az A-beta fehérje. - Nem az egész agy érintett, hanem csak azok, amelyek emberben is tipikusan AD pathológiát mutatnak (hippocampus). - Tanulási-memória zavarok, a GABAerg axonok sarjadzása, a glutamáterg szinapszisok depresz-szálnak, sérül a DG-ban a szinaptikus plaszticitás. - A calbindin szint lecsökken vagy eltűnik a DG szemcsesejtekből, nő az NPY expresszió a moharostokban, csökken az alfa aktinin-II, ARC, Fos, a MAP-kináz ERK 1 és 2, az NR2B receptor foszforiláltsága, és nő a nikotinikus alfa7 receptor szint.

26 CJD AGY Prion-fertőzött szövet PRION fehérje

27 A PRION A prionok rendkívül ellenálló fehérjék, ami különösen nyugtalanító, mert a fertőtlenítés legtöbb formájának ellenállnak. Fertőző voltukat még a normális, hőt és ionizáló sugárzást alkalmazó sterilizációs eljárások után is megőrzik. Még jóval a forráspont feletti hőmérsékleten sem pusztíthatók el. A surlókór prionjainak még azután is maradt némi fertőző hatása, hogy laboratóriumi tesztelés során egy teljes órára 360 °C-os száraz hőségnek tették ki. A prionok érzéketlenek a fagyasztásra és a szárításra is. Ellenálló képességük számos oka kétségtelenül szokatlan összetételükben rejlik. A prionoknak nincs genetikai átörökítő anyaga, és kizárólag fehérjéből állnak. Aminosavak ezreinek összetett kombinációja alkotja őket. Mivel néhány sterilizációs eljárás – mint az ionizáló sugárzás is – az organizmus genetikai anyagát pusztítja el, a prionokban nem lehet kárt tenni ezekkel a beavatkozásokkal.

28 Prion képződés / wikipedia / A normál prion protein (PrPc) a sejt-membránban van (szerep a hosszú távú memóriában?? Kapcsolat AD-vel?)

29 Kerge marha kór és prionok
A Creutzfeldt–Jakob-kór statisztikája hívta fel az orvostársadalom figyelmét márciusában. Akkorra már 10 brit fiatal és néhány farmer is e pusztító betegség áldozatává vált, Az a tény, hogy ez a betegség olyan embereket érintett, akiknek átlagos életkora a halál beálltakor alig volt 28 év (és mind fiatalabbak voltak 42 évesnél, amikor diagnosztizálták őket különösen szokatlan. Ahogy már kimutattuk, a CJD tipikusan idősebb felnőttek betegsége. Továbbá mind a tíz személynek hasonló tünetei voltak – de ezek eltértek a CJD-vel általában együtt járó tünetektől. Ez a CJD-variáns például ahelyett, hogy hat hónapon belül halált okozna, akár 23 hónapig is lappang. A megbetegedett egyének agyihullám-sémái eltérnek a szokásos CJD-páciensekétől, ahogy a mentális romlás típusa is, amit a betegség előrehaladtával elszenvedtek. Elképzelésük szerint ennek a variánsnak a legvalószínűbb forrása a BSE lehetett, ami azt jelenti, hogy a CJD-nek ezt a formáját BSE-vel fertőzött tehenek húsával vitték át.

30 A prion-kór A kutatás kimutatta, hogy a prionfehérjék felépítettségüket tekintve az emberek és állatok agyában természetes módon előforduló fehérjékhez hasonlóak, s csak némileg – háromdimenziós alakjukban – térnek el a normális fehérjéktől. A rejtett, szövevényes eltérések teszik lehetővé, hogy ezek a Creutzfeldt–Jakob-kórnak (CJD) nevezett betegség kiváltotta agyi elváltozásokért felelős fehérjék abnormális alakzatba rendeződjenek. Továbbá amikor az abnormális prionfehérjék kapcsolatba kerülnek normális agyi fehérjékkel, befolyást gyakorolhatnak rájuk, hogy vegyék fel háromdimenziós alakjukat. Ez az alakváltozás elindít egy láncreakciót, melyben a megváltozott fehérjék rábírják a szomszédos fehérjéket, hogy ugyanazt tegyék. Az eredmény: progresszív pusztítás, és végül halálos kimenetelű betegség, aminek nincs ismert gyógymódja.

31 Egyéb prion betegségek
Bovine spongiform encephalopathy (BSE) -- also called mad cow disease; the natural hosts are cattle; the prion involved is the BSE prion. Creutzfeldt-Jacob disease (CJD) -- the natural hosts are humans; the prion involved is the CJD prion. (sporadikus+genetikai) Gerstmann-Straussler-Scheinker szindróma: (GSS) -- the natural hosts are humans; the prion involved is the GSS prion. (genetikai) Fatal familial insomnia (FFI) -- the natural hosts are humans; the prion involved is the FFI prion. (genetikai) KURU -- the natural hosts are humans; the prion involved is the kuru prion. Scrapie-- the natural hosts of this disease are sheep and goats; the prion involved is the scrapie prion. Transmissible mink encephalopathy (TME) -- the natural hosts of this disease are mink; the prion involved is the TME prion. Chronic wasting disease (CWD) -- the natural hosts of this disease are mule deer, white-tailed deer, black-tailed deer, and elk; the prion involved is the CWD prion. Feline spongiform encephalopathy (FSE) -- the natural hosts are cats; the prion involved is the FSE prion. Exotic ungulate encephalopathy (EUE) -- the natural hosts are the nyala and greater kudu; the prion involved is the EUE prion.

32 Fehérjhék szerkezete: 1,2,3,4
Másodlagos: alfa hélix és béta-redőzet Fehérjék szerkezetének stabilizálása: 1. chaperonok, hogy a felcsavarodás normális legyen 2. ubiquitin-proteoszoma rendszer, hogy a rossz fehérje eltűnjön Béta redőzet hajlamos zárt aggregátum képzésre, nem tudják az enzimek megközelíteni. Kialakulás függ a fehérje koncentrációtól! Bevitt fehérje mag segítheti a kilakulást, lásd prion-kór Amiloidózis: Keményítőszerű, jóddal festhető, kettőstörést mutat, szabad szemmel is látható fehérje-lerakódás szisztémás: testszerte, vese gyakran érintett, szervátültetés, adott fehérje koncentrációjának csökkentése (többféle fehérje, immunglobulin, sat. Egyes betegségek pld. tumorok által nagymennyiségben termelt hormonk! Inzulin, prolaktin, sat.) Egyéb fehérjék is beleragadnak az aggregátumba!