A nem szerepe az öröklődésben

Az előadások a következő témára: "A nem szerepe az öröklődésben"— Előadás másolata:

1 A nem szerepe az öröklődésben
? Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2016.

2 Aut Dom. Rec. X- Dom. Rec. nő:ffi / 1:1 nő:ffi / nő>
nő:ffi / <ffi

3 X krsz kötött domináns öröklődés Általános jellemzés
Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő

4

5 X krsz kötött recesszív öröklődés Általános jellemzés
Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódik Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók” Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet Ffi >> Nő

6

7 X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága
/10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X Duchenne izomdisztrófia Hemofília A Hemofília B X-kötött ichtyosis X-kötött agammagglobulinaemia

8 Amelogenesis imperfecta
X – Domináns Fogzománc képződése érintett Heterozigota nők – oszlopos mintázat (X’X) Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

9 Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácban
AMELX Xp amelogenin AMELY Yp11 amelogenin ENAM 4q13.3 enamelin (5%) MMP20 11q22.3 zománc metalloproteinase KLK-4 g 19q13.4 kallikrein-related peptidase 4 WDR72 15q21.3 WD repeat-containing protein 72 FAM83H 8q24.3 family with sequence similarity 83, member H TUFT1 1q21 tuftelin 4q21 ameloblastin

10 Incontinentia pigmenti (X-Dom.)
A bőrben vezikulumok Szabályzalan pigmentáció Kopaszság Fogképződési zavarok Mentális retardáció 30% Látászavarok (retina) 30% A hemizigótákra letális A betegek döntő hányada nő

11 (D-vitamin rezisztens angolkór)
Hipofoszfatémia (D-vitamin rezisztens angolkór) (X-Dom) Xp21-22 PHEX gén PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidase - Lelassult növekedés - Gyermekkori angolkór Se P csökkent Frekvencia: 1/20.000 - Csont , dentin mineralizáció - Foszfát reabszorpció (vese)

12 PTN – phosphatonin ~ a – aktív ~ i – inaktív NPT2 – Na/PO3
Marc K Drezner, Kidney Internations PTN – phosphatonin ~ a – aktív ~ i – inaktív NPT2 – Na/PO3 kotranszporter

13 Véralvadás mechanizmusa

14 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány
45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése (LINE = Long Interspersed Elements) 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen Xq28 26 exon 9 kb Hemofília A 1 in 5,000 ffi

15 Hemofília (X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány
(proteáz prekurzor) 2% deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya Xq 8 exon 34 kb 1/20,000-30,000 ffi

16

17 Hemofília

18

19

20 Vörös-zöld színtévesztés (X-Rec)
A retina csapjai érzékelik a három alapszínt All trans retinal Opsin 3D szerkezete megváltozik Fényérzet

21 GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon
Opsin gének: BCP 7q31-35 RCP Xq28 GCP Xq28 Xq28 GCP – RCP 96%-os homológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon

22 RCP elégtelenség PROTANOPIA
GCP elégtelenség DEUTERANOPIA BCP elégtelenség TRITANOPIA

23 Vörös-zöld színtévesztés
Férfiak Nők

24 Rett syndróma (1) Normális fejlődés 6-18 hónapos korig
Csak nőkben jelenik meg Normális fejlődés 6-18 hónapos korig Beszéd és célirányos kézmogzások zavara Mikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventilláció Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

25 Rett syndróma (2) Az érintett lókusz Xp28 Mutációk az MeCP2 génben
Az érintett fehérje: methyl cytosine binding protein 2 A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik A metiláció gátolja a gén transzkripcióját A metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik A MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének derepressziója módosul

26

27 Duchenne izomdisztrófia
X - Recesszív A leggyakoribb izomdisztrófia Duchenne típus 6 éves kor előtti kezdet fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség szívizom érintettsége ascendáló jelleg szellemi visszamaradottság kóros EKG és EMG Se creatinin fokzott (izom pusztulás) Becker típus 20-30 éves korban kezdődik descendaló jelleg

28

29 Duchenne izomdisztrófia

30 Duchenne izomdisztrófia
Incidencia Spontán Öröklött Női Duchenne izomdisztrófia Incidencia öröklött spontán per 5000 élveszületett fiú

31 „Gower-manőver” Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési
Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

32 Duchenne izomdisztrófia (2)
Xp21 Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – bázis (12x VIII.faktor; x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb % új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja 75 exon

33

34 Pseudohypertrophia Dystroglycan Sarcospan Sarcoglycan-ok
Actin Dystrophin/ Utrophin Syntrophinok Sarcoglycan-ok Dystroglycan Sarcospan Izomrost membránja Protein cluster Izomrost membrán Pseudohypertrophia

35 Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !
Izomrost membrán Dytrophin Cytoskletális protein Béta-dystroglycan dystrophin utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

36

37

38

39 Fragilis X szindróma (1)
A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója Klinikai tünetek: nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek enyhe – súlyos mentalis retardatio az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt Xq27.3 –fokozott törékenysége X fra(X) fra(X) Y Xq27.3

40

41 A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG. trinukleotid-repeatjének
A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

42 FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ ‘Teljes mutáció’ 5-50 repeat CGG

43

44 Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők
Inkomplet penetrancia Anticipáció

45 (huntingtin)

46 + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata)
Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

47