A gyulladásos akutfázis reakció; neuro- és pszichoimmunológia

Az előadások a következő témára: "A gyulladásos akutfázis reakció; neuro- és pszichoimmunológia"— Előadás másolata:

1 A gyulladásos akutfázis reakció; neuro- és pszichoimmunológia
©Fülöp AK Dr. Fülöp A. Kristóf PhD egyetemi docens Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem

2 Gyulladásos folyamatok
Természetes immunitáshoz tartoznak Fajtái Gyulladás Az érrendszer, az immunrendszer és sérült szövetek komplex és univerzális biológiai válasz(a) szövetkárosító hatásra. Szisztémás akutfázis reakció (APR) komplex, endokrin, neurológiai és metabolikus változások a gyulladás hatására

3 Összehasonlítás Gyulladás APR Azonnali Későbbi Lokális v. szisztémás
Általános Küszöb felett A sérült, fertőzött szövet elhatárolása, A pathogének és sejttörmelék felszámolása, regeneráció beindítása. Homeosztázis helyreállítása, (gyulladás gátlása)

4 pro-inflammatorikus mediátorok példái
Iniciáció (0-6 h*) Fertőző ágens Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier. * Experimentális állatmodell: akut, önkorlátozó gyulladás.

5 pro-inflammatorikus mediátorok példái
Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái IL: interleukin; ROI: reaktív oxigén intermedier. * Experimentális állatmodell

6 Véralvadás Citokin (IL-1) Lipid (TXA2) vérlemezkék
kollagén vérlemezkék TXA: thromboxane, IL: interleukin

7 pro-inflammatorikus mediátorok példái
Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái

8 Anaphylatoxinok szerepe
kemotaxis

9 Szekréciós Hízósejt degranuláció

10 pro-inflammatorikus mediátorok példái
Iniciáció (0-6 h*) Fertőzés Komplement aktiváció C5a C3a Vérzés & Véralvadás Vér- lemezke aktiváció IL-1 Immun komplex Necrosis Fagocita aktiváció ROI TNF-, IL-1 lipidek Vírus-fertőzött sejt Korai pro-inflammatorikus mediátorok példái

11 Makrofág aktiváció TNF, IL-1, IL-6 IL-8/CXCL8
HMGB1: High Mobility Group 1 protein LPS: Lipopolisaccharid (bakteriális endotoxin), CD14 (+ TLR4): LPS receptor TNF, IL-1, IL-6 IL-8/CXCL8

12 A korai mediátorok pleiotróp hatásai
Kemotaktikus Leukocyta toborzás Szekréciós Hízósejt degranuláció: hisztamin Vasodilatáció Leukocyta: proteáz szekréció (pl. neu elasztáz) Permeabilitás  Génexpresszió endothel: adhéziós fehérjék (hepatikus) akutfázis fehérjék

13 Leukocyták extravazációja
Random kontaktus Gördülés Aktiváció Adhézió Transzmigráció vagy diapedesis Szöveti migráció 1) Random kontaktus 3) Aktiváció 2) Gördülés 4) Adhézió 5) Transzmigráció vagy diapedesisAdhézió 6) szöveti migráció

14 Normális véráramlás és random kontaktus

15 Gördülés

16 Transmigratio és exudatio

17 Tünetek Duzzanat (oedema) Pír (rubor) Lokális melegérzés (calor)
Fájdalom (dolor) Funkciókiesés (functio laesa) Gingivitis (foginygyulladás)

18 A proinflammatorikus citokinek hatásai
Aktivált makrofág Lokális hatások Endotél és limfocita aktiváció, szöveti destrikció, extravazáció Endotél aktiváció és vasculáris permeabilitás, exudáció Limfocita aktiváció, antitest termelés Kemotaxis (Neu, Baso, T) NK aktiváció, TH1 differenciálódás Szisztémás hatások Láz, IL-6 termelés Láz, ipid mobilizáció, sokk Láz, hepatikus APR

19 Szisztémás akutfázis-reakció (APR)
Progresszió (6-12 h*) Szisztémás akutfázis-reakció (APR) Korai mediátorok Célsejtek: Endothel, Makrofág, Fibroblast, Keratinocyta, TH2 Máj Akutfázis fehérjék Második hullám mediátorok: TNF, IL-1, IL-6, IL-8 Csont- velő Leukocytosis CNS Zsír- szövet Lipid mobilizáció Hypothalamus Gyulladás

20 A szabályozás elvei Pleiotrópoia Redundancia Kombinációs kontrol
egy citokin  sok célsejt Redundancia ugyanazon célsejt  több citokin Kombinációs kontrol Időzítés (ld. köv ábra)

21 Példák az időzítésre a gyulladásos folyamatban
Adhéziós molekulák expressziója az extravazáció során Proinflammatorikus citokin kaszkád

22 heveny légzési elégtelenség
A szabályozás elvei (folyt) + visszacsatolás: jelerősítés pl. M  IL-1  fibroblast  IL-8  több M  stb.  citokin vihar (hypercitokinemia) parakrin  endokrin lokális  szisztémás (APR) un. madárinfluenza heveny légzési elégtelenség

23 A központi idegrendszer (CNS) akutfázis-reakciója
Gyulladásos citokinek  hipothalamusz Láz Étvágytalanság Aluszékonyság Hipofízis -mellékvese Glukokortikoid (CS) szekréció

24 A láz humorális hipotézise
IL-1 TNF- IL-6 Endothel / mikroglia pirogén citokinek PGE2 Prosztaglandin E receptor 3 a preoptikus area (POA) neuronjain PGE2 release PGE2 release comes from the arachidonic acid pathway. This pathway (as it relates to fever), is mediated by the enzymes phospholipase A2 (PLA2), cyclooxygenase-2 (COX-2), and prostaglandin E2 synthase. These enzymes ultimately mediate the synthesis and release of PGE2. PGE2 is the ultimate mediator of the febrile response. The set-point temperature of the body will remain elevated until PGE2 is no longer present. PGE2 acts on neurons in the preoptic area (POA) through the prostaglandin E receptor 3 (EP3). EP3-expressing neurons in the POA innervate the dorsomedial hypothalamus (DMH), the rostral raphe pallidus nucleus in the medulla oblongata (rRPa) and the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN). Fever signals sent to the DMH and rRPa lead to stimulation of the sympathetic output system, which evokes non-shivering thermogenesis to produce body heat and skin vasoconstriction to decrease heat loss from the body surface. It is presumed that the innervation from the POA to the PVN mediates the neuroendocrine effects of fever through the pathway involving pituitary gland and various endocrine organs. Thermogenesis  dorsomedial hypothalamus (DMH) Hőledás  (vasokonstrikciós a bőrben)

25 A gyulladásos mediátorok csökkentik az étvágyat
IL-1, TNF-, IL-6 Étvágytalanság Csökkent testsúly anorexia cachexia Lokális gyulladás

26 Energia-homeosztázist érintő változások

27 A HPA tengely aktiválódás és a glukokortikoidok hatása
IL-6 Gátolja a citokintermelést (pl IL6), de fokozza a citokinreceptor expressziót IL-6 IL-6 gyulladásgátlás

28 Kortikoszteroid terápia
Molekuláris hatás Élettani hatás

29 A máj akutfázis reakciója (AFR)

30 Génexpressziós változások a hepatocitákban: Akutfázis plazmaproteinek (APP)
Pozítív  1,5-2x cöruloplazmin, B-faktor, C3 2-4x haptoglobin, fibrinogén, AAT 6-8x C1-inh. x CRP, SAA Negatív  40-60% transzferrin, albumin, fibronektin

31 Az APP-k funkciói (1) véralvadás: fibrinogén
opszonizáció: CRP (c-reaktív protein) Autoantigének Bakt. fertőzés (Streptoc. pneu. C-polisz.) A magas CRP szint nagyobb kardiovaszkuláris kockázat mint a magas koleszterin szint.

32 A fő gyulladásos citokin IL-6 hatásai
leukocytosis

33 Az APP-k funkciói (2) Proteáz gátlók: A2M (2-makroglobulin) (pán-proteáz inhibitor), AGP (1-savas glikoprotein), AAT (1-antitripszin) Jobbra: AMG által bezárt humán plazmin.

34 Az APP-k funkciói (3) Gyökfogó (antioxidáns)
Coeruloplasmin (ferroxidáz)

35 Az APP-k funkciói (4) Komplement komponensek Egyéb immunmodulátorok
C3, C1-inh. Egyéb immunmodulátorok haptoglobin (M aktiválást gátolja), A2M (IL-1 kötés) Szállítófehérjék haptoglobin: hemoglobin (Fe) SAA: lipoprotein, koleszterin (HDL része) Összefoglalva a szignálok lecsendesítése, a gyulladás csökkentése.

36 Az APP-k mérése Módszerek Jelentőség Használhatóság
Vérsüllyedés (~ fibrinogén koncentráció) Serum protein elektroforézis CRP, SAA ELISA Jelentőség Fertőzés kimutatása Autoimmunitás Terápia követése Hemolitikus anemia (haptoglobin) Használhatóság A gyulladásos citokinek gyorsabban változnak. A APP-k az általános állapotot jobban tükrözik.

37 Szövet sérülés Oldott mediátorok Helyi gyulladás APR TH2 Máj Hth APPk
Az APR szerepe a gyulladás terminációjában Szövet sérülés Oldott mediátorok Helyi gyulladás APR TH2 IL-4,10,13 Citokin antagonisák, antiinflammatorikus lipidek Máj Hth APPk MVK CS Hth: hipotalamusz, MVK: mellékvesekéreg, CS: kortikoszeroid

38 Lipidek szerepe a terminációban
PUFA: Polyunsaturated fatty acid, EPA: omega-3 eicosapentaenoic acid (antiinflammatory fish oil), EETs: epoxyeicosatrienoic acids

39 A táplálék lipid összetételének a hatása
Aspirin EFOX: electrophilic oxo-derivatives; AT: aspirin trigered; EPA: omega-3 eicosapentaenoic acid (antiinflammatory fish oil), DHA: docosahexaenoic acid; DPA: docosapentaenoic acid; AA: arachidonic acid, MGL: monoacylglycerol lipase; 2-AG: 2-arachidonoylglycerol

40 „Ami elromolhat, el is romlik” A gyulladás szabályozásának zavarai
Citokin vihar (Hypercitokinemia) Vírusfertőzés (lásd korábban) SIRS Krónikus gyulladás: ha az antigén nem eliminálható Krónikus fertőzés (Lásd Fertőzésimmunológia ea.) Autoimmun betegségek (Lásd Autoimmunitás ea.) Akutfázis fehérjék deficienciái

41 SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome – szisztémás gyulladásos reakció syndroma: a szervezet különböző ártalmakra (pl.: égés, hasnyálmirigy gyulladás, trauma, infekció) adott szisztémás gyulladásos válaszreakciója. Sepsis A szervezet infekcióra adott szisztémás gyulladásos válaszreakciója.

42 Az APP-k örökletes deficienciái betegségeket okozhatnak
AAT, ACT (1-antikimotripszin) fiatalkori májcirrhosis, bronchitis és emphysema (dohányzás) Ceruloplasmin Vaslerakódás szövetekben AAT lerakódás hepatocitákban

43 A krónikus gyulladás (másodlagos) amiloidózist okozhat
például tuberkolózisban, ízületi reumatoid artritiszben és örökletes mediterrán lázban. Az amiloid lerakódás tipusos helyei: a lép, vese, mellékvese és a nyirokmirigyek. Az amiloidózisnak számos formája létezik; a betegséget négy csoportba sorolják: elsődleges, másodlagos, örökletes, illetve az öregedéssel megjelenő amiloidózis. Az elsődleges amiloidózis (könnyű láncú amiloidózis) a plazmasejtek rendellenességével jár együtt, és néhány elsődleges amiloidózisban szenvedő betegben mielóma multiplex (plazmasejt rák ) is előfordul. Az amiloid felhalmozódás jellemző területei a szív, a tüdő, a bőr, a nyelv, a pajzsmirigy, a belek, a máj, a vese és az erek. RA: rheumatoid arthritis AA: arthritis amiloidózissal

44 Neuroimmunológia

45 Az immunrendszer és az idegrendszer között számos kölcsönhatás ismert
cytokines, neuropeptides viselkedés környezet 1. Az immunszervek (csontvelő, lép, timusz, nyirokcsomók) beidegzéssel rendelkeznek 2. A neurotransmitterek (Ach, VIP, noradrenalin, substance P, hisztamin) immunmodulációs hatásúak 3. A hormonok (CRH, leptin, -MSH) szabályozzák a citokinek egyensúlyát 4. Az immunrendszer befolyásolni képes a testhőmérsékletet, az alvást és táplálkozást 5. Az MHC molekulák befolyásolják neurológiai kapcsolatok létrejöttét.

46 A gyulladás neuromodulációja
The cholinergic anti-inflammatory pathway signals through the efferent vagus nerve and is mediated primarily by nicotinic acetylcholine receptors on tissue macrophages -- the pathway leads to decreased NF-B activation, preservation of HMGB1 nuclear localization and decreased production of proinflammatory cytokines. Activation of the sympathetic nervous system also has predominantly anti-inflammatory effects that are mediated through direct nerve to immune cell interaction or through the adrenal neuro-endocrine axis. Interaction of norepinephrine and epinephrine with ß-adrenergic receptors on immune cells leads to decreased production of proinflammatory cytokines and increased production of anti-inflammatory cytokines. In the very early stages of acute inflammation, catecholamines may also exert some proinflammatory effects through the 2 aderenoreceptor on macrophages. Wang et al. decreased mortality from sepsis in mice, using nicotine to activate the cholinergic anti-inflammatory pathway. M

47 Az immunrendszer idegrendszer és az közös vonásai
komplexitás hálózatos szerkezet szinapszisképzés memória kognitív funkció helyhez kötött sejtek mobilis sejtek 47

48 cytokines, neuropeptides
Pszichoimmunológia cytokines, neuropeptides viselkedés környezet

49 Az immunaktiváció a depresszióra emlékeztető tünetegyüttest hoz létre
Örömtelenség Rossz közérzet Gyengeség Aluszékonyság Túlzott fájdalomérzet Gyenge figyelem Étvágytalanság Visszahúzódás társaktól

50 Stress és az immunválasz
A stressz fokozza a fertőző megbetegedések valószínűségét egyetemisták nagyobb valószínűséggel kapnak fertőzést vizsgaidőszakban a társ elvesztését gyakran követi az életben maradó személy megbetegedése az Alzheimeres betegeket gondozó személyek is immunoszupprimált állapotúak A stressz glucocorticoid felszabadulást eredményez, mely immunszuppressziót okoz.

51 A stress és a felső légúti fertőzések
Josée L. Jarry, Ph.D. University of Toronto

52 halogatók időben teljesítők

53 A kedélyállapot és az immunitás
Azok a betegek, akiknek az alapbetegségükön túl depressziójuk is van, 3x olyan valószínű módon halnak meg az alapbetegségükben, mint akik nem depressziósok. A rossz kedélyállapot immunszuppresszív hatású.

54 Fertőzésekkel szembeni csökkent védelem!
A hallucinogén drogok hatása Fertőzésekkel szembeni csökkent védelem!

55 A krónikus nikotinexpozíció is immunoszupresszív.
Dohányzás J Neuroimmunol. 147: A krónikus nikotinexpozíció is immunoszupresszív.

56 V É G E