Herpesviridae Burián Katalin Herpesvírusok Több mint 100 vírus tartozik a családba, ezek közül 8 okoz emberi megbetegedést Fajspecifikusak, a fertőzöttség.

Az előadások a következő témára: "Herpesviridae Burián Katalin Herpesvírusok Több mint 100 vírus tartozik a családba, ezek közül 8 okoz emberi megbetegedést Fajspecifikusak, a fertőzöttség."— Előadás másolata:

1 Herpesviridae Burián Katalin 2009

2 Herpesvírusok Több mint 100 vírus tartozik a családba, ezek közül 8 okoz emberi megbetegedést Fajspecifikusak, a fertőzöttség világszerte magas A primer fertőzést egy életre szóló látencia és időnkénti reaktiváció követi Nagyméretű vírusok: 120-200 nm Duplaszálú, lineáris DNS-t tartalmaznak Ikozahedrális szimmetriát mutatnak Burokkal rendelkeznek Szaporodásuk a sejtmagban történik Az elektronmikroszkópos képük megegyezik

3 Herpesvírus genome

4 Burok (Envelop) A herpesvírusok burokkal rendelkeznek. A burokban található glikoproteinek határozzák meg a gazdaspecifitást Matrix(Tegument) A burok és a kapszid közötti tér. Itt találhatók a vírus által kódolt fehérjék és enzimek, amelyek a replikáció elindításához szükségesek Kapszid A herpesvírusok kapszidja fánkszerű kapszomerekből épül fel. A kapszid ikozahedrális szimmetriát mutat és 162 kapszomer alkotja Genom Kettősszálú lineáris DNS. A méretük különböző 120-230 kbp A herpesvírusok szerkezete

5 Alcsalád „-virinae” Genus  Simplexvirus  Varicellovirus Herpes simplex vírus 1 (HSV1, HHV1) Herpes simplex vírus 2 (HSV2, HHV2) Varicella-zoster vírus (VZV, HHV3)  Cytomegalovirus  Roseolovirus Humán cytomegalovírus (HCMV, HHV5) Humán herpesvírus 6 (HHV6) Humán herpesvírus 7 (HHV7)  Lymphocryptovirus  Rhadinivirus Epstein-Barr vírus (EBV, HHV4) Kaposi sarcoma vírus/ Humán herpesvírus 8 (KSHV, HHV8) A herpesvírusok csoportosítása

6 Binding (kötődés): a herpesvírusok a burokban található glikoproteinek segítségével kötődnek a célsejthez, majd fúzionálnak a gazdasejt membránjával Dekapszidáció: a magmembránon való áthaladáskor a kapszid leválik a core-ról A szabaddá vált DNS a sejtmagba hatol Transzkripció, transzláció A herpesvírusok genomjának expressziója meghatározott időrendi sorrendben történik - először az igen korai gének expresszálódnak, amelyek az igen korai (IE),  fehérjék szintézisét indítják el. Ezek a fehérjék vesznek részt a transzkripció szabályozásában, fontos szerepük van a  fehérjék szintézisének kontrolálásában. Ezek az igen korai fehérjék nem találhatók meg az érett virionban. A herpesvírusok replikációja

7 - ezt követi a korai gének expressziója, amelyek a korai fehérjék, a  fehérjék szintézisét eredményezik. A  fehérjék főleg a DNS szintézishez szükséges enzimek (DNS polimeráz, transzkripciós faktorok) A DNS szintézist a vírus által kódolt DNS dependens DNS polimeráz végzi - legkésőbben a kései, a  gének fejeződnek ki, amelyek főleg a vírus strukturális fehérjéit kódolják Összeszerelődés: a kapszid és a DNS egyesülése a magban történik, a burok felvétele a magmembránon való áthaladáskor történik A herpesvírusok replikációja

8 Herpes simplex vírus 1,2 (HHV1,2) A HSV1és a HSV2 genomja nagy homológiát mutat Szerológiailag keresztreagálnak egymással Genetikai elemzések alapján különbözőek, egymástól függetlenül fejlődtek Szerológiai elkülönítés a gG alapján A HSV 80 proteint kódol A HSV gazdasejthez való kapcsolódását legalább 10 glikoprotein segíti (gB, gC, gD gH) A sejtbe bejutásához szükséges a kapcsolat a nectin1 alfa receptorral (HveC), ez az adhéziós molekula a legtöbb sejten jelen van A HveA is segíti a bejutást, ez a T sejteken és a neuronokon fejeződik ki A HSV kódol thymidine kinázt A HSV kódol több olyan fehérjét is, melyek az immunválasz elkerülésében segítik az ICP47 kötődik a TAP csatornához, megakadályozva a proteinek bejutását az ER-be a gE egy Fc receptor, megköti az IgG Fc részét a gC egy C3b komplement fehérjét kötő protein A látencia időszakában egyetlen gén a LAT (latency associated transcript ) kerül transzkripcióra, de nem képződik róla protein

9 Pathogenezisük hasonló Mindkettő a mucoepithelialis sejteket fertőzi A sejtekre citolitikus hatásúak Az axonon retrográd módon vándorolva a ganglionokban alakítanak ki látenciát : a HSV1 a trigeminalis ganglionban a HSV2 a sacralis ganglionban A vírus időnként reaktiválódhat és az idegeken keresztül a primer fertőzés helyére vándorol, ahol a pimer fertőzéshez hasonló elváltozásokat (hólyagos) okoz A vírus reaktiválódását kiváltó tényezők: emocionális, fizikai stressz trauma napfény (UV sugárzás) menstruációa vírus aktivációját eredményezik ételek láz immunszupresszió A vezikulumok nagy mennyiségű vírust tartalmaznak A reaktivációk HSV-specifikus celluláris és humorális immunválasz jelenlétében zajlanak Pathogenezis

10

11

12 A HSV1,2 által okozott betegségek I. A HSV1, 2 jóindulatú, de fájdalmas időként visszatérő elváltozást okoz A kezdeti léziót a tiszta vezikulumok jellemzik, melyek pustulává fejlődnek, ulcerálódnak, majd beszáradnak, DE kialakíthatnak nagy morbiditással és mortalitással járó képet is Primer / recurrens herpes labialis: a vezikulák gyakran a száj sarkában jelentkeznek az ajak-nyálkahártya és bőr határán, a reaktiváció gyakori Primer / recurrens oropharyngitis: főleg kisgyermekek buccalis és gingivalis nyálkahártyáján Primer/ recurrens keratoconjunctivitis csak az egyik szemre lokalizálódik, a periodikus reaktiválódás a cornea kifekélyesedését, hegesedését, későbbiekben vakságot okoz Herpeses ujj (Herpetic whitlow) az elváltozás az egészségügyben dolgozók, valamint az ujjukat szopó gyermekek között gyakori Herpes gladiatorum a testfelületen előforduló herpeszes bőrgyulladás, sportolókban (birkózás, rugby) Eczema herpeticum gyermekeknél gyakori, a fennálló eczema kedvez a vírus reaktivá- lódásának és tovaterjedésének

13 Herpes labialis Herpeses ujjgyulladás Herpes gladiatorum Oropharyngitis

14 A HSV1,2 által okozott betegségek II. Primer/recurrens herpes genitalis Általában a HSV2, de a HSV1 is okozhatja A léziók a férfi és a női genitáliákon fordulhatnak elő, nőknél ráterjedhet a cervixre is A vírus tünetmentesen is reaktiválódhat, és ekkor is átvihető! Évenként akár 8-10 alkalommal jelentkezhet Herpeses meningitis a HSV2 által okozott genitalis herpest kísérheti, spontán gyógyul Herpeses encephalitis Általában a HSV1 okozza. Az egyik oldali temporalis lebeny haemorrhagias necrosisa alakul ki A HSV1 a sporadikus, halálos kimenetelű encephalitisek leggyakoribb okozója Megfelelő antivirális terápia mellett is magas a halálozás, gyógyult esetekben neurológiai károsodás maradhat vissza Újszülött kori herpeses fertőzések: a magzat fertőződésének útjai intrauterin szülés során (leggyakoribb) közvetlenül a szülés után - A disszeminálódó fertőzés több szervet érint (máj tüdő, kiterjed a központ ideg- rendszerre is, a halálozás 80% - Encephalitis: maradandó neurológiai károsodás - Bőr-, szem-, szájfertőzések Immunkárosodott egyének megbetegedései: kiterjedt herpeses léziók légzőszervben, nyelőcső és bél nyálkahártyán, száj körül, genitális régióban

15 Keratocojunctivitis herpetica Herpes genitalis Encephalitis herpetica

16 A HSV1,2 epidemiológiája Transzmisszió - A vírus átvihető a hólyagbennékkel,nyállal, vaginalis váladékkal („mixing and matching of mucous membranes”) -A HSV1 általában szájkontaktussal terjed (csókolózás), gyermekeknél közös pohár vagy fogkefe használat - A HSV2 szexuális úton vagy szülés kapcsán terjed A HSV1 fertőzés az egész világon igen elterjedt, a fejlődő országokban 2 éves korra a a lakosság 90 % már szeropozitív A HSV2 szeroprevalenciája: 30-40% A HSV2 fertőzések számának emelkedése korrelál a szexuális aktivitás kezdetével

17 Laboratóriumi diagnózis A klinikai minták direkt vizsgálata: - a Tzanck kenetben jellegzetes CP hatás: syncytium Cowdry A típusú intranuclearis, citoplazma zárványok - a definitív diagnózis: IF, PCR, in situ DNS hibridizáció Vírus izolálás tenyésztéssel mintavétel a hólyagokból, sejtkultúrára oltás a HSV jellegzetes CP hatást idéz elő 2-3 nap alatt HeLa, vagy Hep sejteken a sejtek megnagyobbodnak, összeolvadnak, többmagvú syncytiumok A szerológiai tesztek a nagy arányú fertőzöttség miatt nem hasznosak Tzanck kenet

18 Terápia Az Acyclovir egy szintetikus guanin analóg. - az ACV első foszforilálását a vírus által kódolt timidin kináz végzi - az így képződött ACV monofoszfátot a celluláris kinázok alakítják tovább ACV-di- és trifoszfáttá - az ACV-trifoszfát farmakológiailag hatásos - gátolja a vírus DNS polimerázát - a DNS láncba beépülve láncterminációt okoz Valacyclovir (az ACV valil észtere) Penciclovir Famciclovir Vidarabin Idoxuridin Trifluridin Acyclovir

19 Ayclovir rezisztencia Az Acyclovir rezisztencia oka: timidin-kináz (TK) negatív mutáns részleges TK negatív mutáns Nincs ami elindítsa a hatékony Acyclovir-trifoszfát kialakulásának folyamatát – a vírus szaporodás így nem gátlódik

20 Varicella-zoster vírus (VZV, HHV3) Bokay János, 1858 A VZV a legkisebb genommal rendelkezik a herpesvirusok között A VZV hasonló módon, de kevesebb sejt típusban szaporodik mint a HSV Pathogenezis A VZV fertőzés leggyakrabban inhaláció útján terjed A fertőzés a légző rendszer epithelialis sejtjeiben kezdődik, ahol a vírus szaporodik A vírus a vér- és limfatikus keringéssel terjed megfertőzve a reticulo-endothelialis sejteket A fertőzést követő 12-14 napra eljut a bőrbe, mucosába A bőrön vesiculopapularis kiütéseket okoz, amelyek pustulákká alakulnak, majd beszáradnak A vezikulák nagy mennyiségben tartalmazzák a vírust A VZV a hátsó gyöki ganglionokban alakít ki látenciát, reaktiválódhat zoster formájában

21

22 Bárányhimlő (varicella) gyermekkorban általában enyhe megbetegedés az inkubációs idő általában 14 nap a varicella jellemzője a láz és a maculopapuláris kiütések néhány órán belül a maculopapuláris léziók vezikulákká alakulnak 12 óra alatt a vezikulák pustulákká fejlődnek, melyek beszáradnak új léziók 3-5 napig jelentkeznek a léziók test szerte előfordulnak a léziók viszketnek, gyakori kapargatás bakteriális szuperinfekciót eredményez Felnőtt korban a primer varicella súlyos képet mutat Intersticialis pneumonia alakulhat ki a betegek 20-30%-ban, olykor fatális kimenettel Herpes zoster (övsömör) a látens varicella vírus reaktiválódása a VZV a hátsó gyöki ganglionokban alakít ki látenciát a celluláris immunitás gyengülése következtében a vírus reaktiválódhat a ganglionokhoz tartozó érzőidegeken át vándorol a bőrig az adott dermatomában hoz létre hólyagos bőrléziókat a folyamat rendkívül fájdalmas A léziók gyógyulását követően akár évekig tartó fájdalom maradhat vissza (krónikus post-herpeszes neuralgia) A VZV által okozott betegségek I.

23

24 A bárányhimlő klinikai képe

25 Herpes-zoster klinikai képe

26 A VZV fertőzés immunszupprimált betegekben súlyos, progresszív olykor halálos kimenetelű megbetegedést okoz. A betegség kialakulhat primer illetve rekurrens fer- tőzés következtében is. Congenital varicella syndroma (CVS) ritkán fordul elő, ha az anya a terhesség első húsz hetén belül fertőződik a fertőzött anyák 2%-a hoz világra CVS-ben szenvedő magzatot A szimptómák főleg a bőrt, végtagokat, a szemet és az agyat érintik heges bőr léziók hypopigmentatio microphtalmia cataracta chorioretinitis opticus atrophia microcephalia calcificatio cephalaplasia végtag hypoplasia motoros és sensoros defektusok A VZV által okozott betegségek II.

27 Cephalaplasia Bilaterális alsó végtagi deformitás

28 A VZV fertőzés terápiája és megelőzése Az egészséges gyermek varicella fertőzése nem igényel oki kezelést Gyógyszeres kezelésben kell részesíteni felnőtteket varicella esetén immunszupprimált betegeket övsömörben szenvedőket Acyclovir, famciclovir és valaciclovir A VZV DNS polimeráza kevésbé érzékeny a z ACV kezelésre, ezért nagyobb dózis szükséges Passzív immunizálás:varicella-zoster IgG (VZIg) újszülöttek terheseka fertőzött beteggel való találkozást követően immunszupprimáltak Csak a 96 órán belül adott VZIg hatásos Védőoltás: önkéntes, Varilrix (élő, attenuált varicella törzs (OKA)) az immunszupprimált betegeket oltani kell, mert bennük a varicella generalizált formában jelenik meg idősek – booster hatás, övsömör megelőzése

29 Epstein-Barr vírus (HHV4) Az EBV a Gammaherpesvirinae alcsaládba tartozik A szeropozitivitás világszerte magas: 70-90% A gyermekek korán tünet mentesen fertőződnek, pl. közös pohár Fiatal korban felnőttekben nyál útján terjed: „kissing-disease” A vírus szigorú gazdaspecifitást mutat és csak néhány sejttípusban szaporodik Az EBV biológiája Az EBV a gazdasejt CR2 (CD21) receptorán keresztül jut be a sejtbe a CD21 receptor a B sejteken, az oropharynx és a nasopharynx epithelialis sejtjein fejeződik ki Az EBV fertőzésnek háromféle kimenetele lehet az EBV permisszív módon szaporodik a B valamint az epithelialis sejtekben az EBV a B sejtek látens fertőzését hozza létre (jól működő T sejtek mellett) az EBV immortalizálja a B sejteket A produktív infekció során kifejeződő antigének: korai (early) antigén (EA), virális kapszid antigén (VCA) és membrán antigén (MA) Az immortalizált sejtekben 10 antigén fejeződik ki: 6 különböző EBV nuclear antigén (EBNA1,2,3A-C, LP) kettő kései (latent) membrán protein (LMP1, 2) és kettő EBV-kódolt RNA (EBER1,2) Látencia során csak az EBNA1 és LMP2 fejeződik ki Látencia helye: B sejt

30 A mononucleosis infectiosa pathogenezise Infectious mononucleosis results from a „civil war” between EBV-infected B cell and protective T cells

31 Az EBV által okozott betegségek I. Heterophil ellenanyag-pozitív mononucleosis infectiosa az inkubációs idő akár 2 hónap is lehet a gyermekek fertőzése általában tünetmentes az EBV megfertőzi a pharynx epithelialis sejtjeit, majd a B lymphocytákat a fertőzött B sejtek heterophil ellenanyagokat termelnek a mononucleosisra jellemző triád: lymphadenopatia splenomegalia exudatív pharyngitis további tünetek: fejfájás, gyengeség, fáradtság a betegek egy részében hepatitis a betegség általában 2-4 hétig tart, majd spontán gyógyul a betegség során lymphocyta predominencia (atípusos T sejtek) lép fel ritkán fordul elő halálozás vagy komplikáció (meningo-encephalitis, Guillain-Barre szindróma, lépruptura, gége elzáródás)

32 Az EBV által okozott betegségek II. Krónikus EBV fertőzés -a betegek egy kis részében a fertőzést követően súlyos tünetek alakulnak ki pneumonitis, hepatitis, hematológiai elváltozások -az elhúzódó visszatérő tünetek olykor halálos kimenetelűek Afrikai Burkitt lymphoma -afrikai gyermekek, fiatal emberek B sejtes álkapocs, arc lymphomája, amely a malária sújtotta területeken endémiás -a Burkitt lymphoma a leggyakoribb gyermekkori carcinoma -az EBV-nek a B sejtek immortalizálásában van szerepe -a lymphoma kialakulásában az EBV ko-faktora lehet a malária kórokozója -a tumor EBV DNS szekvenciát tartalmaz, de csak az EBNA1 antigén fejeződik ki Nasopharyngealis carcinoma -Kínai férfiakban jelentkező epithelialis eredetű daganat -Az EBV DNS kimutatható a daganatból, a betegek magas EBV specifikus ellenanyagszinttel rendelkeznek -genetikus és környezeti ártalmaknak, ételeknek szerepe lehet a carcinoma kialakulásában

33 Az EBV által okozott betegségek III. Lymphoproliferativ megbetegedések immunkárosodott betegekben AIDS betegek transzplantáción átesett egyének T sejt deficienciákban szenvedők Az immunkárosodott egyénekben gyakoriak a lymphomák, melyek poliklonálisak, és nem tartalmaznak kromoszóma elváltozásokat Hodgkin’s lymphoma az EBV DNS-e kimutatható a biopsziákban a Sternberg-Reed sejtekben Hairy oral leukoplakia a szájban fordul elő az epithelialis sejtek szokatlan produktív EBV fertőzése AIDS betegekben gyakran látható Gyomor carcinoma T sejt lymphoma Kikuchi’s betegség Alice in Wonderland syndrome

34 Downey sejtek A Burkitt lymphoma histológiai képe Burkitt lymphoma

35 Laboratóriumi diagnózis Mononucleosis infectiosa lymphocytosis – a fehérvérsejtek 60-70%-a mononuclearis sejt, 30% ebből atípusos T lymphocyta (Downey sejt) a Downey sejttek a betegség kezdetekor azonnal megjelennek, majd a tünetek múlásával eltűnnek -az EBV-fertőzött lymphocyták heterophil ellenanyagot termelnek (IgM) -ezek az ellenanyagok felismerik a Paul-Bunnell antigént a birka, ló erythrocytán -a heterophil ellenanyagok az első hétvégétől a betegség gyógyulását követően több hónapig kimutathatók Szerológia (IF, ELISA) - a vírus capsid (VCA) elleni IgM jelenléte fennálló fertőzésre utal - a VCA elleni IgG a régebben lezajlott fertőzésre utal - a korai antigének (EA) specifikus ellenanyagok jellemzőek a Burkitt l.-ra - a VCA és EA antigének elleni IgA ellenanyagok jelenléte diagnosztikus értékű a nasopharyngealis carcinoma korai felismerésében Vírus izolálás In situ DNS hibridizáció Terápia: ACV, csak az aktív vírusra hatásos

36 Humán cytomegalovirus (CMV, HHV5) A CMV a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozik A legnagyobb méretű genommal rendelkezik a herpesvírusok között A fertőzés ubikviter: 50-100% 40 év felett A klasszikus definícióval szemben amely szerint a virion csak DNS vagy csak RNS tartalmaz a CMV virion a DNS mellett mRNS-t is tartalmaz! A humán CMV csak humán sejtekben szaporodik (fibroblast, epithelialis sejt, macrophag) A CMV a primer fertőzést követően látenciát alakít ki helye: mononuclearis sejtek csontvelő vese epithelialis sejtjei A vírus reaktiválódhat immunszuppresszió hatására kortikoszteroid AIDS betegség allogén stimuláció (transzplantáció)

37 A CMV fertőzés forrása KorcsoportForrás ÚjszülöttTranszplacentális átvitel, cervicalis váladék Csecsemő és gyermek Testváladékok: vizelet, nyál, anyatej, könny FelnőttSexuális átvitel (ondó- cervix váladék) vér transzfúzió, szerv transzplantáció

38 A CMV fertőzés hatására kialakult immunválasz A CMV fertőzés során az ún. glikoprotein G (gB) ellen neutralizáló hatású ellenanyagok termelődnek A CMV fertőzés során a szervezet celluláris immunválasza esszenciális A CMV immunogén proteinjei: phospho-protein 65 (pp65), pp150, és az IE ezen antigének ellen nagyszámú CD8+ CTL képződik a specifikus memória CTL-ek száma stagnál A CMV a hosszú, közös evolúció során számos mechanizmust alakított ki az immun- válasz elkerülésére - a CMV által kódolt proteinek gátolják a CD8+ sejtek aktiválódását azáltal, hogy gátolják az MHC-I molekulák sejtfelszíni kifejeződését (US2, US3, US6, US10, US11) - a CMV által kódolt proteinek gátolják a CD4+ sejtek aktiválódását azáltal, hogy gátolják az MHC-II molekulák sejtfelszíni kifejeződését (US2, US3, pp65) - a CMV gátolja az NK sejtek funkcióját (UL141, UL142, pp65, UL16, UL18, UL40) - a CMV az EBV-hez hasonlóan egy interleukin-10 analógot kódol, ami gátolja a TH1 típusú immunválasz kialakulását

39 A CMV által okozott betegségek I. Congenitalis CMV fertőzés a CMV a congenitalis virális fertőzés leggyakoribb okozója (0.5-2,5%! USA) a fertőzött magzatok kb. 10 %-a mutatja a zárványos cytomegalovirus betegség tüneteit: kis súly sárgaság, hepatosplenomegalia microcephalia, intracerebralis calcificatio encephalitis thrombocytopenia kiütések retinitis előfordulhat a magzat intrauterin elhalása is egy vagy kétoldali halláskárosodás, mentális retardáció A zárványos cytomegalovírus betegség akkor alakul ki, ha az anya a terhesség során fertőződik a vírussal A szeropozitív anyában reaktiválódó vírus ürülhet a cervicalis váladékkal, és a magzat fertőződhet a szülés során – a magzat általában tünetmentes, de hetekig vírust ürít

40

41 A CMV által okozott betegségek II. Egészséges immunrendszer esetén a fertőzés legtöbbször tünet mentes, de heterophile-negative mononucleosis infectiosa is kialakulhat a tünetek az EBV infekcióhoz hasonlóak kevésbé súlyos pharyngitis és lymphadenopathia hepatitis, lymphocytosis, a Paul-Bunnell teszt negatív a CMV fertőzés életre szóló látenciát eredményez a vírus időnként reaktiválódhat és ürülhet a tejjel, nyállal, vizelettel, vérrel Immunszupprimált betegek esetén a szervtranszplantáltakban valamint az AIDS betegekben a primer és a reaktiválódó CMV súlyos megbetegedéseket okoz intersticialis pneumonia, colitis, oesophagitis, encephalitis, hepatitis az AIDS betegek 15 %-ában kialakul a CMV-retinitis

42 Laboratóriumi diagnózis Tenyésztés: általában HEL, MRC-5 sejtkultúrán, jellegzetes CP hatás 14-28 nap után Immunfluoreszcens teszt: DEAFF (Detection of early antigen fluorescent foci) Hisztológia: cytomegaliás sejtek láthatók centrálisan elhelyezkedő intranuclearis basophil zárvánnyal (bagoly szem – Owl’s eye) CMV antigenémia teszt – a leukocyták felszínén kifejeződő strukturális antigén, a pp65 detektálásán alapul In situ DNA hibridizációs teszt PCR Szerológia: a fertőzés elterjedtsége miatt nem informatív az IgG primer fertőzésben CMV specifikus IgM A CMV CP hatása sejtkultúrában Bagoly szem

43 Terápia és prevenció Ganciclovir szerkezete hasonlít az ACV-hez a CMV által kódolt kináz fozforilálja és aktiválja gátolja a DNS polimeráz működését, DNS lánc terminációt okoz az ACV-nél toxikusabb immunszupprimált betegek súlyos CMV fertőzésében használatos Valganciclovir a ganciclovir elő alakja, a májban konvertálódik ganciclovirré Cidofovir az aktivációjához nem szükséges virális enzim Foscarnet Prevenció - a szexuális úton is terjedő CMV megelőzésére: condom - a transzmissziót csökkenteni lehet szeronegatív vér transzfúzió és szeronegatív szerv transzplantáció alkalmazásával -a congenitalis és perinatalis fertőzést nem lehet megelőzni, a korábban létrejött szerokonverzió védő hatású (a magzatban nem alakul ki súlyos betegség) Passzív immunizálás Cytotect: humán IgG transzplantációt követően Védőoltás: jelenleg még nincs

44 Humán herpesvírus 6 (HHV6) A Betaherpesvirinae alcsalád tagja, Roseolovirus genus 160-170 kbp nagyságú Két típusa van: HHV6A, HHV6B HHV6 a CD4+ T lymphocytákat fertőzi a CD46 receptoron keresztül A HHV6 a T sejtekben valamint a monocytákban alakít ki látenciát A HHV6B ubikviter, 2 éves korra az emberek 45%-a átesik a fertőzésen, felnőttkorban 100% a szeropozitivitás A HHV6A típussal életünk későbbi szakaszában fertőződünk A HHV6B a legtöbb ember nyálában jelen van, a fertőzés nyál útján történik általában A HHV6 hatása más vírusokra - az EBV-vel fertőzött sejteket megfertőzi, és az EBV-t reaktiválja - transzaktiválja a HIV vírust - a humán papillomavírus által kódolt antigének (E6, E7) expresszióját fokozza

45 A HHV6 által okozott megbetegedések Exanthema subitum, vagy roseola infantum: a HHV6B-n kívül a HHV7 is okozhatja 3-5 napig tartó láz ezt követi 24-48 óráig tartó kiütéses szakasz lymphocytosis kíséri, a lázas szakban a vírus kimutatható a CD4+sejtekben A fertőzés a celluláris immunválasz kontrolja alatt spontán gyógyul A HHV6 felnőttekben mononucleosis-szerű lympadenopathiaval járó kórképet is okozhat Transzplantációt követően: encephalitis (40% mortalitás) HHV6A: ez idáig még nem kapcsolták betegséghez (sclerosis multiplex??? ) HIV fertőzöttekben jelenléte rossz prognózisra utal Exanthema subitum

46 Humán herpesvírus 7 (HHV7) A HHV7-et 1990-ben fedezték fel A Betaherpesvirinae alcsalád tagja, Roseolovirus genus Genetikailag hasonlít a cytomegalovírushoz és a HHV6-hoz A HHV7 receptora a CD4 receptor a HIV-hez hasonlóan Epidemiológia HHV7-tel általában 5 éves korra megfertőződünk a népesség több mint 95% fertőzött A HHV7 a primer fertőzést követően látenciát alakít ki, immunszuppresszió során aktiválódhat Megbetegedések: exanthema subitum (HHV6B!) pityriasis rosea krónikus fáradtság szindróma/chronic fatigue syndrome??? Pityriasis rosea

47 Human herpesvirus 8 (HHV8) A HHV8 a Gammaherpeszvirinae alcsalád tagja, Rhadinovirus genus 1994-ben írták le AIDS-hez kapcsolt Kaposi sarcomában A HHV8 genomja 165 kbp és 80 ORF tartalmaz A HHV8 számos humán fehérjékkel homológ proteint kódol complement binding protein (ORF 4) IL-6-szerű cytokin (ORF K2) 3 chemokin (ORF K4, ORF K4.1 and ORF K6) Bcl-2 (ORF 16)) anti-apoptotikus faktor Interferon regulatory faktor (ORF K9) D-típusú cyclin (ORF 72) cell adhesion –like protein (ORF K14) G-protein coupled receptor (ORF 74) Ezek az „ellopott” gének által kódolt proteinek segítenek a vírusnak kicselezni az immunválaszt és gátolni az apoptotikus utat Target sejtek: B sejtek (elsődleges target) endothelialis, epithelialis sejtek érzőideg sejtek

48 Epidemiológia Transzmisszió szexuális úton szerv transzplantációval, vér transzfúzió során, nyállal Földrajzi előfordulás USA, Észak- Európa: 1-5 % (DE 35% a homoszexuális férfiak körében) Dél-Európa és Afrika: 40-80% A HHV8 által okozott betegségek I. 1.) Kaposi sarcoma: 4 epidemiológiai variáns - a klasszikus forma idős európai férfiakban - afrikai endémiás KS - iatrogén KS: immunszupprimált egyénekben alakul ki - AIDS-hez kapcsolt KS A KS léziók vöröses makulák melyek progrediálnak papulákká és gyakran kifekélyesednek A léziók leggyakrabban a bőrön alakulnak ki, de megtalálhatók a belső szervekben is A klasszikus KS átlagos túlélési ideje 10-15 év AIDS-hez kötött KS sokkal agresszívabb Kaposi Móric

49

50

51 2.) Primer effuziós lymphoma (PEL) a PEL egy ritkán előforduló non-Hodgkin B sejt lymphoma immunkárosodott egyénekben alakul ki HHV8 látens állapotban fenntartható PEL sejtkultúrában 3.) Multifocalis Castleman betegség (MCD) MCD egy atípusos lymphoproliferatív elváltozás MCD-re jellemző - lymphadenopathia - hypergammaglobulinaemia - láz HHV8 mindig kimutatható a plazmasejtes formában a folliculusok köpeny zónájában Foscarnet, ganciclovir, cidofovir gátolják a HHV8 replikációt A HHV8 által okozott betegségek II.