Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06.

Az előadások a következő témára: "Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06."— Előadás másolata:

1 Újdonságok az agresszív lymphomák kezelésében Dr Szomor Árpád PTE KK I. Belklinika, Pécs Belgyógyászati Szakvizsga Előkészítő Tanfolyam, Pécs 2015.10.06.

2 Monoklonális antitestek története RSV ellenes

3 egérkiméra humanizálthumanizált/kimérahumán Antitest eredete

4 Monoclonalis antitest nevezéktan

5 Éves növekedés: 11.5% 2007–2009 között. Ez jelentősen magasabb, mint a gyógyszeriparé (6%). Várható növekedés 9.3% 2009–2016 között. 2003-ban 31,4 % volt a növekedés. Jövedelem (milliárd dollár)

6 CD20 célzott terápia Nem tumorspecifikus, de B sejt specifikus A B-NHL több mint 95%-án jelen van Minden tumorsejten jelen van, magas kópia számban (50.000-200.000/tumorsejt) A membránban stabil, nincs Ag variáns Biológiai funkciója van (Ca++ csatorna) Nincs jelen a B sejt prekurzor őssejten

7 Rituximab Felfedezése: 1990 (Maloney és mtsai) Terápiás alkalmazás: 1995 óta Ajánlott dózis: –375 mg/m 2, ambulanter adható Mellékhatások: –„First dose” reakció (tumor lysis, citokin release) –B sejt depléció –Ritkán késői agranulocytosis, immunszövődmények

8 Hatásmechanizmus NK sejt CD20+ B sejt ADCC Apoptosis indukció Komplement Aktiváció (CDC) Kemoszenzitizáció

9 Rituximab alkalmazása DLCL-ben Alapkezelésként immun-kemotherapia (R-CHOP alapú) kor, IPI és prognózishoz igazítva R-CHOP alapú kemotherapia intenzitása (21, 14, dose-dense, gyógyszeres kombinációk: E) Rituximab konszolidáció és fenntartó kezelés (1. és 2. remisszióban) Rituximab és transzplantáció (őssejt mobilizáció; transzplantációt követő fenntartó kezelés) Rituximab relapszusban

10 Pfreundschuch M. Lancet Oncology 2006;7:379-391. CHOP ± rituximab diffúz nagy B-sejtes lymphomában (MInT trial)

11 Follicularis Köpenysejtes Marginális zóna Waldenström MJ Rummel Lancet 2013;381:1203-1210. Rituximab-bendamustin vs rituximab-CHOP kis malignitású lymphomákban

12 Monoklonális antitest kezelés B-sejtes NHL-ban Anti-CD20 Rituximab Ofatumumab tisztán humán mAb, erősebb komplement dep.cytotox Ocrelizumab humanizált anti-CD20 antitest (nagyobb ADCC hatás Ann Oncol 2010. febr) Atumumab human anti-CD20 CDC fokozott GA-101 (afucosylált) – fokozott apoptosis indukció Veltuzumab (hA20) humanizált IgG1 kis dózis sc. AME-133 (az effektor sejtekhez jobban kötődik) PRO-131921

13 Ofatumumab

14

15 Konjugált monoklonális antitestek Zevalin: Ibritumomab tiuxetan (Yttrium) Bexxar: tositumomab (Jód) Inotuzumab ozogamicin, CMC-544 (anti-CD22 immunoconjugatum calicheamicin-nal) lysosoma- ban hidrolizálódik – szabad calich DMH - mag

16

17 Monoklonális antitest kezelés B-sejtes NHL-ban Epratuzumab (anti-CD22) humanizált IgG1k, nincs komplement mediálta hatás ADCC és direkt cytotoxicus hatás (együtt rituximabbal) Galiximab (anti-CD80) kiméra mAb, Decatuzumab (anti-CD40), Lucatumumab (anti-CD40), SGN-40 (anti-CD40) Lumiliximab (anti-CD23) CLL Milatuzumab (anti-CD19/3), Blinatumomab (anti CD19), Tru16 (anti-CD38) HuMax-CD38 (anti-CD38) myeloma, Bevacizumab (anti-vascular endothelial growth factor)

18 Primer CNS lymphoma Összes lymphoma 1-2 %-a Összes agydaganat 3,1 %-a Gén expressziós profil eltér a DLCL-től (BCL-6 és MUM-1 is pozitív) 6q deléció 66 %-ban (PTPRK tumor supressor gén vesztés) – rossz prognózis BCA-1 (kemokin) expresszió – agyhoz homing Algazi AP et al. Neurotherapeutics 2009;6:587-597.

19 Kezelési lehetőség CNS lymphomában Kemoterápia: nagy dózisú methotrexate alapú - ≥ 3g/m 2 véragygáton átjutni. Nagy dózisú cytosine arabinoside is. (procarbazin, carmustin) Intrathecalis kezelés, prophylaxis: methotrexate, cytosin arabinosid, steroid (hydrocortison vagy dexamethason), liposomalis cytosin arabinosid Koponya irradiáció (WBRT) – teljes agy irradiáció Őssejt transzplantáció Swinnen LJ et al. 2009;21:393-396.

20 CNS relapszus NHL-ban NHL Subtypus CNS relapszus (no prophylaxis) ALL, LBL és Burkitt 30-50 % DLCL ~ 5 % (2-27 %) PMLCL17 % Emlő lymphoma11-21 % Here lymphoma7-31 % Intraocularis lymphoma50-90% Indolens lymphoma ~ 0 - 4 % Köpenysejtes lymphoma4-23 % Ching-Hon Pul et al. Seminars in Oncology 2009;36: Suppl2. S2-16.

21 CNS relapszus rizikó lymphomában GELA 974 beteg: univariate: B-tünet; rossz performance státusz; magas LDH; > 1 extranodális érintettség; kp-nagy, illetve nagy rizikójú IPI. Multivariate: magas LDH; > 1 extranodális érintettség Haioun D et al Ann Oncol 2000;11:685-690. DSHNHL 1693 beteg: 2,2%-ban CNS relapszus. Multivariate: magas LDH; > 1 extranodális érintettség Norvég 1220 beteg: rizikó faktorok: magas LDH; > 1 extranodális érintettség; > 60 év, alacsony albumin, retroperitoneális érintettség Boehme N et al. Ann Oncol 2007;18:149-157 Hollender A et al Ann Oncol 2002;13:1099-1107

22 Intrathecalis prophylaxis/therapia ALL; BL, LBL, primer és secunder CNS NHL >1 EN manifesztáció, magas LDH esetén Ocularis, here, sinus eredetű nagy malign. NHL Mérlegelendő nagy; nagy-intermedier risk IPI-nél Mérlegelendő máj, mellékvese NHL esetén Hármas kezelés javasolt (methotrexate- cytosin arabinosid-dexamethason):

23 Liposomalis cytosine arabinoside Ritkább beadás (2 hetente 1x a heti 2-3x helyett) Per os dexamethason (kémiai arachnoiditis ellen) 1x50 mg, átlag 4 ciklus (1-10) Eredmény: 22/55 él (CR+PR:72 %) Melléhatás: 30/54 nincs; 17/54 fejfájás; 7/54 hányinger, 7/54 láz; 6/54 hányás 44-79 nap „quality-adjusted time” tünet és toxicitás nélkül Garcia-Marco JA et al. Cancer 2009;115:1892-1898

24 Terápiás protokoll Rubenstein JI, Fridlyand J, Abrey L, et al: Phase I study of intraventricular administration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocular lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:1350-1356. hetek 6 hét múlva 1x 10-25 mg

25 10 mg (n:3) 25 mg (n:5) Rubenstein JI et al. JCO 2007

26 Túlélés Rubenstein JI et al. JCO 2007; 25:1350-1356. Betegünk túlélése 388 hét Mellékhatás: 2/2 hypertensio 50 mg Paresthesia, átmeneti diplopia, mellkasi fájdalom, bronchospazmus Intrathecalis Rx-tól 300 hét Betegünknél nem volt mellékhatás

27 Intrathecalis Mabthera hatása Exitus: cardiovascularis ok + sepsis + alapbetegség progresszió, de az agy, meninx mentes a lymphomától.

28 54 éves ffi (2006. március): panaszok: - változatos idegrendszeri tü- netek - fogyás (8 kg/3 hét) Neurológiai Klinika: neurol. vizsg.: gnosztikus zavarok, Romergben ataxia, széles alapú járás, meglassult pszichomotórium pszich. vizsg.: koncentrálóképesség, anterográd, retrográd memória, problémabelátás csökkent, hangulata színtelen (dg.: kevert dementia) labor: LDH: 470U/l, hgb: 98 g/l, liquor: enyhe lymphocytosis, feh. emelkedett EEG: jobb féltetekei temporalis laesio koponya MR: mk. félteke fehérállományában és törzsdúcokban kiterjedt vascularis laesio Intravascularis lymphoma HE M Szőts, Á Szomor et al: J Neurol 2008; 255:1590-1592. AJ Ferreri, … Á Szomor et al: Haematologica 2007; 92:486-492 Pusch G… Szomor Á et al Eur. J. Neurol., 2009;16:39-41. Anti-CD20

29 Nemzetközi prognosztikai index (IPI) Minden betegre Kor: > 60 év10-1:kis rizikó Stádium: III-IV12: kis-közepes rizikó LDH: > normál13:nagy-közepes rizikó Performance st. > 214-5: nagy rizikó Extranodális >11 Age-adjusted international prognostic index (aaIPI) < 60 év Stádium: III-IV10: kis rizkó Performance st. > 211: kis-közepes rizikó LDH: > normál12: nagy-közepes rizikó 3: nagy rizikó Shipp NEJM 1993;329:987-994

30 Revised international prognostic index (R-IPI) Kor: > 60 év10-1:nagyon jó: 4 éves PFS és OS 94 % Stádium: III-IV12: jó:4 éves PFS 80 OS:79 % LDH: > normál13-5: rossz: 4 éves PFS 53 OS:55 % Performance st. > 21 Extranodális >11 Sehn LH. Blood 2007;109:1857-1861

31 Prognosztika IPI, aaIPI – klinikai jelentőség Betegség kiterjedtsége (stádium, bulky betegség) Beteg (kísérő betegségek) Therapiára adott válasz (korai PET-CT) ------------------------------------------------------- Finomabb prognosztika: pathológiai altípus, bcl-2, p53, DNS-CHIP, stb

32 Finomabb prognosztika Szöveti altípus (GCB vs non-GCB) Bcl-2, MUM-1, p53, DNS-chip A kezelésre adott válasz (PET-CT, 2-4 ciklus után) Az immunkemotherapia megszünteti vagy tompítja a különbségeket

33 Prognosztikus alcsoportok de novo DLCL-ben DNS microarray analízis megjósolja a kemoterápiát követő túlélést Magas Gén expressziós szint Alacsony Type 3 Activált B-sejtes Gének Aktivált B-sejtes Type 3 Germinalis- centrum B-sejtes Overall survival (év ) Valószíűség 0246810 1.0 0.5 0.0 Rosenwald A, et al. New Engl J Med 2002; 346:1937–1947. Germinal-cent- rum B-sejtes

34 de novo DLCL szubklasszifikáció CD10 GCB bcl6 MUM1 non-GCB GCB non-GCB + _ + _ + _ 5-éves OS,CHOP GCBnon- GCB 76%34% Hans CP, et al. Blood 2004; 103:275–282.

35 Lenz G. NEJM 2008;359:2313-2323.

36 Choi WW. Clin Cancer 2009;15:5494-5502

37

38 Alizadeh AA NEJM 2009;360:2794-2795

39

40

41

42

43

44

45

46 T-sejtes lymphoma Szomor Árpád Belgyógyászati Szakvizsga előkészítő tanfolyam 2015.10.06.

47 Nodális Anapláziás nagy sejtes, ALK-pozitív, t(2;5)(p23;q35) és variánsai; extranodális érintettség (50–80%), bőr (21–35%) 60–90 Anapláziás nagy sejtes, ALK-negatív. Külön entitás a primer cutan anapláziás nagy sejtes lymphoma (ALCL) 10–45 Angioimmunoblasztos - autoimmunitás10–30 Perifériás T-sejtes lymphoma, „unspecified” leggyakoribb.15–35 Extranodális Nasal Epstein-Barr vírus asszociált, (CNS rizikó) Lokalizált 50–70 Disszeminált (nasal type) Helyek: bőr, gyomor-bél, here, orbita5–10 Enteropathia asszociált. Coeliacia; vékonybél obstrukció5–20 Hepatosplenicus, Isochromosome 7, 8 trisomia; szervtranszplantáltak5–15 Subcutan panniculitis-like. Aggresszív, hemofagocitózis; lehet indolens 10–30 Leukémia T-Prolymphocytás leukemia. 14-es kromoszóma abnormalitás10–20 Adult T-cell lymphoma/leukemia. HTLV-1 kapcsolat, hypercalcemia. 4 típus: akut (55–65%) krónikus, smoldering leukemia és lymphoma (20–25%)0–15 Large granular lymphocytic leukemia. Rheumatoid arthritis, neutropenia50–75 Aggresszív NK leukemia. Extranodális NK tumor leukemiás fázisa (nasal type) 0–10 túlélés T-sejtes

48 PTCL-unspecified 22.625,9 angioimmunoblastic 18.318,5 NK/T-cell 11.710,4 adult T-cell leukemia/lymphoma 10.79,6 anapláziás nagy sejtes ly (ALK pozitív) 7.36,6 ALCL-ALK negatív 5.75,5 enteropathia asszociált4.84,7 nem osztályozható T-sejtes lymphoma 2.32,5 primer cutan ALCL 2.01,7 hepatosplenicus T-sejtes ly 1.51,4 subcutan panniculitis-like 1.00,9 más NK/T-sejtes 0.91,8 blastos NK-sejtes 0.2% - gamma-delta T-sejt 0.10,1 T-sejtes lymphomák megoszlása JM Vose et al Blood 2005;106: Abstract 811 JM Vose Ann Oncol 2008;19 S4:74-76 n:1162 1314 beteg

49 medián életkor 58 év (3 – 92 év), 62% férfi, 68% III/IV. stádium, 48% "B" tünet, 38% non-ambulatory, (PS rossz) 11% bulky massza > 10 cm, 20% csontvelő érintett, 31% extranodális betegség, 48% laktát dehidrogenáz (LDH) > normal Standard International Prognostic Index (IPI): 19% IPI 0/1, 53% IPI 2/3 és 28% IPI 4/5. 5-éves failure-free survival (FFS) 23% 5-éves összesített túlélés (OS) 36%. JM Vose et al Blood 2005;106: Abstract 811 1162 amerikai, európai és ázsiai PTCL-es beteg T-sejtes

50 5 éves túlélés10 éves túlélés I.Csoport 0 adverz faktor 62,3 %54,9 % II. Csoport 1 adverz faktor 52,9 %38,8 % III. Csoport 2 adverz faktor 32,9 %18,0 % IV. Csoport 3 v.4 adverz faktor 18,3 %12,6 % Kedvezőtlen faktorok: 385 beteg alapján kor > 60 év; PS ≥2; LDH>normális; csontvelőérintettség. Gallamini et al. Blood 2004; 103: 2474-2479. Prognosztikus faktorok PIT

51 IPI prognosztikus index PTCL/U –ra „PIT” Összesített túlélés PTCL-ben Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL- U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103:2474–2479.

52 Figure1. Autologous SCT for N-TCL: PFS Based on Disease Status and PIT at transplant 4118 Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantation for T-Cell Lymphoma: The M.D. Anderson Cancer Center Experience

53 Ki-67 erősen pozitív EBER pozitív CD15 pozitív CD57 pozitív B-tünet > 60 éves kor „nonambulantory PS” LDH > normál bulky tumor Ann Arbor stádium „Univariate analysis”-sel szignifikáns „Multivariate analysis”-sel szignifikáns CD4+/CD8- túlélés jobb, de nem szignifikánsan Went et al. JCO 2006; 24: 2472-9. Rossz túlélési esély PTCL-ben

54 (A) Nodális perifériás T-sejtes lymphoma, unspecified (PTCL/U). Összesített túlélés (B) Új prognosztikus index: kor; performance status; LDH és Ki-67 (>80%): group I (0,1 rizikó faktor), median túlélés 37 hó; group II (2 faktor), median túlélés 23 hó; group III (3,4 faktor), median túlélés 6 hó Went P, Agostinelli C, Gallamini A, et al. Marker expression in peripheral T-cell lymphoma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin Oncol. 2006;24(16):2472– 2479. PTCL túlélés

55 Perifériás T-sejtes lymphoma (PTCL) klasszifikációja PTCL az aggresszív érett T-/NK-sejtes lymphomák heterogén csoportja PTCL does not refer to anatomic sites, but rather to the involvement of more mature (post-thymic) T cells vs pre-thymic or immature T cells Adapted from Swerdlow SH, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 2008. Non-Hodgkin’s Lymphoma Precursor Lymphoid Neoplasms T-Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma Cutaneous Primary Cutaneous CD30+ T-cell Disorders Mycosis Fungoides (MF) T-/NK-cell Neoplasms B-cell Neoplasms Extranodal NK/TCL Nasal Type Adult T-cell Leukemia/ Lymphoma T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia Subcutaneous Panniculitis-like TCL Leukemic Enteropathy- associated TCL Hepatosplenic TCL Aggressive NK-Cell Leukemia T-cell Prolymphocytic Leukemia Transformed MF Mature T-/NK-cell Neoplasms Primary Cutaneous Gamma/Delta TCL S é zary Syndrome Peripheral TCL-NOS Nodal Angioimmunoblastic TCL Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALK +/-) AggressiveIndolent J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

56 The International PTCL and NK/TCL Study: OS in PTCL Majority of patients (>85%) received an anthracycline-containing regimen International T-Cell Lymphoma Project. Vose, et al:J Clin Oncol. 26:4124-4130, 2008. PTCL Subtypes ALK+ ALCLALK– ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL 5-yr OS rate70%49%32% 14% J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

57 Current Guidelines for Initial Treatment of PTCL CHOP is the most commonly prescribed regimen in the first-line setting 2,3 1. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin’s Lymphoma. 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nhl.pdf. 2. Rosenstein LJ, Link BK. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:S180–S186. 3. Horwitz SM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008;2008:289–296. Suggested Treatment Regimens for PTCL (in alphabetical order) 1 First-line therapy Clinical trial preferred CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone) alternating with high-dose methotrexate and cytarabine First-line consolidation All patients except low-risk (aaIPI) should be consolidated with high- dose therapy and stem cell rescue (autologous) ALK-1 + ALCL is a subtype with good prognosis and does not need consolidative transplant if in remission J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

58 NCCN GUIDELINES FOR RELAPSED OR REFRACTORY PTCLS A Clinical trial preferred for 1st and 2nd relapse; no therapies other than clinical trial described for 2nd relapse Relapsed/ refractory disease Relapsed/ Refractory disease Clinical trial preferred -or- Second-line therapy b Clinical trial preferred -or- Second-line therapy b -or- Palliative RT Complete response -or- Partial response No response Clinical trial -or- Auto- or allo- SCT Clinical trial -or- Best supportive care -or- Palliative RT Candidate for high-dose therapy Non-candidate for high-dose therapy Relapse #2 or greater Consolidation/ additional therapy Response #2 Additional therapy a Reproduced from NCCN Practice Guidelines in Oncology – v.2.2009. b See suggested regimens (TCEL-B). J Vose T-cell Lymphoma Forum 2012

59 Új típusú kezelések T-lymphomában Purin analógok Új folsav antagonista Il-2 immunotoxin Monoklonális antitestek Hiszton-deacetiláz inhibitorok Enzimgátló kis molekulák Egyéb szerek

60 Purin analógok Fludarabin: First line nodális PTCL-ben po. Fludara 40mg/m 2 1-3 nap, Adria 50 mg/m 2 1. nap, po.Dexa 20 mg 1- 5 nap 31 fő ORR:71%, CR:48%, 2 éves PFS:54%, OS:77 % 2-CdA: Refrakter coeliakiában (RCD II) 0,1 mg/kg 1-5 nap, 32 fő, 10 előkezelt, 2 éves klinikai v 81 %, szövettani v 47 %, immunol v 41%. EATL-ba transzform:16 % - exit. 3 éves OS: 83% a reagálóknál, 63 % a non resp; 5 éves OS: 83 – 22 % Forodesine (Immucillin H): hasíthatatlan inosine analóg: purin nucleosid phosphorylase gátló – így felhalmozódik a deoxyguanosin -, ebből dGTP lesz – imbalance – sejthalál. T-ALL-ben 5 beteg, 40 mg/m 2 12 óránként 8x iv. Intracellularis dGTP 2-40x lett, de nem volt objektív válasz. Liu XJ Cancer Chemother Pharmacol 2012;69:387-395 (kínai) Tack GJ World J Gastroenterol 2011;37:506-513 (holland) Gandhi V. Blood 2005;106:4253-4260. MD Anderson

61 PURIN ANALÓGOK Pentostatinnak T-PLL-ban van hatása 45%-os válaszaránnyal (9% CR) korábban kezelt betegeknél. CTCL-ban van hatása 36–71% (2–25% CR) Gemcitabine, pentostatin és liposomális doxorubicin-nal érték el a legnagyobb válaszarányt CTCL-ban, de PTCL-ben is vizsgálják. Újabb trialokban PTCL (ALK pozitív ALCL és cutan ALCL nélkül) kombinációban: alemtuzumab + fludarabine + cyclophosphamide és doxorubicin-nal kezeletlen betegekben 78%-os CR-t lehetett elérni. Sok súlyos infekció (CMV és gombafertőzés) Campath-FCD PTCL-ben. Leukemia Lymphoma 2010;51:447-455.

62 Purin analógok Nelarabine: vízoldékony prodrug, adenosin deaminase demetilálja ara-G-vé (ami nem vízoldékony). Az ara-G ellenáll a purin nucleosid phosphatase-nak, nem degradálódik. Az éretlen T-sejtek érzékenyebbek deoxyguanosid cytotoxicus hatására, mint a B-sejtek. Az ara-G-nek ara-GTP-vé kell konvertálódni a lymphocytotoxicitáshoz: DNS szintézis gátlás. Dózis: 1,5 g/m 2 1, 3, 5. napon 26 T-ALL és 13 T-LBL refrakter 34 év,82 % ffi, ORR:41% CR:31 % AE: Gr 3-4 neutropenia 37 %, TCTpenia:26%. Egyetlen neurológiai AE (de kizárási kritérium volt a meningeális érintettség) DFS:20 hét OS:20 hét 1 éves OS:28 % 10 T-ALL és 1 T-LBL allogén SCT után relapszus fenti dózis nelarabine. 23 év, 7 myeloablatív, 4 RIC, 6 PBSCT, 4 BMT, 1 CB, 4 related, 7 unrelated. 8 GVHD I-II. relapse: 199 napnál (119-2099) 81 % CR 1 éves DFS:70%, OS:90%, 8 beteg 4 ciklust kapott, 2 neurol toxicitás DeAngelo DJ Blood 2007;109:5136-5142 Forcade E. EBMT 2012

63 Pralatrexate: 10-propargyl 10-deazaaminopterin 2009. szeptemberben az FDA befogadta PTCL-ben Folotyn Hatásosabb folsavgátló: nagyobb mértékben kötődik és gátolja a Reduced folate carrier (RFC-1) transzport fehérjét, a foly- polyglutamyl synthase és a dihydrofolate reductase enzimeket. Apoptosis indukció Cytotoxicitás Szinergista hatás Gemcitabinnal és bortezomibbal Toner LE Clin Cancer Research 2006;12:924-932

64 PROPEL Study (Pralatrexate refrakter vagy relapszusos PTCL-ben) O'Connor O A et al. JCO 2011;29:1182-1189 ©2011 by American Society of Clinical Oncology ORR:29%, CR:11% Median:3,5 hó Median:14,5 hó Pralatrexate 30 mg/m 2 6 hétig hetente 1x, 1 hét szünet Előző th: 3 fajta (1-12) 57,7 év (21-85) 68 % férfi PTCL:53%, ALCL:15%, AITL:12%, Transzformált MF:11% AE: TCTpenia:32%,mucositis:22%, neutropenia:22%, anaemia:18% 3-5 perces bolus injekció

65 Denileukin diftitox Binding domainFehérjeszintézis gátlás - sejthalál DENILEUKIN DIFTITOX pH savas Elongation factor 2 Pastan I. Nature Reviews Cancer 2006;6:559-566 (ONTAK)

66 Denileukin Diftitox: CONCEPT Trial 48 % objektív válasz relapszusos/refrakter PTCL-ben Nem myeloszupresszív, nincs keresztrezisztencia kemoterápiával. Kezeletlen PTCL-ben 1. 2. napon 18 ug/kg/nap + CHOP 3.nap 3 hetente 6x. 49 beteg 52 év (22-80), 19 PTCL-NOS, 10 AITL, 8 ALCL, 12 egyéb. ORR:65 % - CR:51 %. ≥2 ciklus: CR:73%. RR: ALCL-ben 87 %, AITL:80%, PTCL-NOS:47 %, PFS:12 hó, 2 éves OS:60 %, AE: leucopenia:20%, thrombocytopenia:12%, lázas neutropenia (12%). Hypalbuminaemia:35 %. Foss FM. ASCO 2010 223 CTCL-es betegnél abs. neutrofil és abs. lymphocyta stabil maradt 9 ill. 18 ug/kg/nap 5 nap dózisnál, nem volt több fertőzés. Lansigan F ASCO 2010

67 Monoklonális antitest kezelés T-sejtes lymphomákban Alemtuzumab (anti-CD52)– PLL-ben 76 %-os válaszarány (60 % CR) – PTCL-ben 36 %-os válasz Infekció: CMV reaktiváció 43 %, Pulmonalis aspergillosis14%, EBV related hemophagocytosis Zanolimumab (anti-CD4) - teljes humán antitest CTCL-ban gyors válasz, PTCL-ben 24 %-os RR előkezelteknél. 980 mg/hét 12 hétig. Iratumumab MDX-060 (anti-CD30) – „fully human” anti-CD30: ALCL-ben, Hodgkin lymphomában SGN30 (anti-CD30) kiméra monoklonális antitest - ALCL 5F11 (anti-CD30) „fully human” anti-CD30 - ALCL Siplizumab (humanizált anti-CD2) – PTCL-ben KW-0761 (anti-chemokine receptor 4) ATLL-ben SGN40 (anti-CD40)

68 CHOP14 ± Alemtuzumab, majd ASCT PTCL-ben (Ph3) D1;2 30 mg 6 ciklusD1 30 mg 1-4 ciklus 43/51 beteg fejezte be a 6 ciklust Gr3-4 leukopenia/anaemia 71/47% vs 29/14% +A/-A Thrombocytopenia volt hasonló 17 vs 18 % A nagyobb dózis A-nál 2 gombainf (1 fatális aspergil) Bakteriális fertőzés +A-nál:46 %; -A-nál 55 % Vírusfertőzés +A-nál 35 %; -A-nál 29 % D’Amore és mtsai (Aarhus, Dánia)ASH 2011 4110. absztrakt

69 Immunkonjugátumok Radiolabeled antitest: CD5 ellenes AT konjugációja izotóppal: Jód-131- T101 lokalizációja kevésbé jó, mint az Indium-111-T101-é, további vizsgált izotóp: Yttrium-90-T101 CD25 subunit ellenes (anti-TAC antitest, daclizumab) és ennek Yttrium 90 immunkonjugátuma. Toxin-labeled antitest: H65 egér monoklonális antiest, mely a CD5 antigent ismeri fel és ricin A lánccal kapcsolják össze (anti-CD5-ricin immunkonjugátum). 14 előrehaladott stádiumú PTCL-es betegnek adták, 4/14 (29%) objektív részleges választ találtak, mely 3-8 hónapig tartott. Anti-CD7 – ricin konjugátum PTCL-ben. Waldmann Oncogene 2007;26:3699-3703

70 CD30 signaling. Katz J et al. Clin Cancer Res 2011;17:6428-6436

71 A, SGN-35 structure. Katz J et al. Clin Cancer Res 2011;17:6428-6436 SGN-35 Monomethylauristatin E Brentuximab Vedotin 80-87 % ORR ALCL-ben Adcetris

72 SGN-35 relaps/refrakter ALCL-ben Ph2 update 1,8 mg/kg 3 hetente 30 perces iv 16 ciklus 58 beteg 57%-a férfi, 52 év (14-76), 2 előző th (1-6) 72 % ALK negatív, 62 % primer refrakter (no CR) ORR:86 % (97% csökken a tumor), 57 % CR Átlag remisszió hossz: 13 hó (CR-t elérőnél 17,1 hó) 13/58 válasz, ahol korábban eddig semmi válasz AEs: 41% perifériás szenzoros neuropathia, 40 % hányinger, 38 % fáradtság, 34 % láz, 29% hasmenés, 24 % kiütés, 22 % székrekedés, neutropenia 21% (no gr4) 24/50 a válaszolók közül tartós remisszióban Advani RH és mtsai. ASH 2011. 443. absztrakt

73 SGN-35 relaps/refrakter HL és ALCL-ben továbbkezelés 1,8 mg/kg 3 hetente 30 perces iv >16 ciklus 15 beteg 9 nő, 6 férfi, 35 év (14-74), 3 előző th 10 Hodgkin lymphoma, 5 ALCL negatív, 9/15 autológ transzplantáció után (ebből 2 allogén után) Átlag 19 ciklus (17-29) 13/15 most is kapja még a kezelést AEs: 73 % perifériás szenzoros neuropathia, 53 % fáradtság, 53 % felső légúti fertőzés, 40 % köhögés, 33-33 % láz, hasmenés, alopecia, neutropenia (nem volt gr 3-4) 11/15 CR (5/5 az ALCL-ben) (12 hét kellett CR-ig) Forero-Torres és mtsai. ASH 2011. 3711. absztrakt

74 Syk kináz gátlás mTOR gátlók PIM kináz gátlás PTCL-ben PDGFR béta gátlás NPM/ALK+ALCL-ben PI3 kináz gátlás PTCL-ben Egyéb kinázgátlók ALK gátlás ALK+ ALCL-ben Anti-CCR4 antitest (KW-0761)

75 Alisertib (Aurora A kináz inhibitor) MLN8237 Overall response rate (CR+PR) 32%. DLCL-ben 20%; MCL-ben 23%, transzformálódott follicularis lymphomában 2/5 (40%), Burkitt lymphomában 1/1, és periférás T-sejtes lymphomában 4/7 (57%). Friedberg J és mtsai ASH 2011. 95. abstr Az aurora kináz (oncogenic serine-threonine kináz) a mitoticus signaling cascade multiplex regulatátora. Az aurora A kinase (AAK) gátlása „mitoticus errorhoz”, következményes aneuploiditáshoz, apoptosishoz, sejtöregedéshez vezetett. Az alisertib egy ATP-competitive, orálisan alkalmazott AAK inhibitor. Leggyakoribb Grade 3/4 mellékhatások: neutropenia (63%), thrombocytopenia (31%), stomatitis (15%), lázas neutropenia (13%) és fáradtság (6%). 48 beteg: 50 mg naponta kétszer 7 napig, 3 hetes ciklusokban progresszióig, toxicitásig Átlag 3 korábbi kemoterápiás regiment kaptak. Másodvonalként ASCT (n=11), platina- alapú (n=31), bendamustine (n=7). Átlagéletkoruk 67 év volt (32–85).

76 Histone deacetylase inhibitor Romidepsin (depsipeptide) histone acetilációt indukál, p21 expresszió és apoptosis jön létre sejtciklus gátlás nélkül. Növeli az IL-2 receptor expressziót, ami további targetje a denileukin diftitox-nak. Fázis II trial PTCL-ben a depsipeptiddel 26%-os válaszarányt mutatott relapszusos betegeknél. Belinostat (PXD101) – hiszton deacetiláz inhibitor CTCL-ben 1000 mg/m 2 1-5 nap iv. 3 hetente. 4/22 betegnél válasz (1 CR, 3 PR), további 9 SD. PTCL-ben is hatásos. Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid) – 300 vagy 400 mg/nap per os napi egyszer CTCL-ben Panobinostat CTCL-ben. Abexinostat, Entinostat, Resminostat, Mocetinostat Histone deacetylase inhibitor Hiszton deacetiláz a hisztonon az N-acetil lizin aminosavról acetil csoportot távolít el. A DNS expresszió az acetiláció és deacetiláció révén szabályozódik. HDI-k p21 expressziót indukál – p53 regulátora, retinoblastoma pathway-ben is szerep. klasszikus 2. generációs

77 ALK+ és ALK- ALCL túlélés

78 ALK gén fúziós partnerei ALCL-ben Gén transzlokációfestődésfrek. év NPMt(2;5)(p23;q35)M,N,C75 % 1994 TPM3t(1;2)(q25;p23)Citopl.18 % 1999 ATICinv(2)(p23;q35)Citopl.2 % 1999 TFGt(2;3)(p23;q21)Citopl.2 % 2000 CLTCt(2;22)(p23;q11)Citopl.gran.2 % 2000 TPM4t(2;19)(p23;p13)Citopl.<1 % 2001 MSNt(X;2)(q11-12;p23)Membr.<1 % 2001 ALO17t(2;17)(p23;q25)Citopl.<1 % 2002 MYH9t(2;22)(p23;q11.2)Citopl.<1 % 2003

79 Mag, magvacska és citoplazmatikus ALK pozitivitás

80 Citoplazmatikus ALK pozitivitás

81 Clathrin-ALK Gascoyne RD: Blood 2003;102:2568-2573.

82 Moesin-ALK

83 Túlélés ALK genetika alapján Suzuki R et al. Blood 2000;96:2993–3000

84 Cumulative incidence of relapse of 80 analyzed ALCL patients according to qualitative PCR results for NPM-ALK in bone marrow. Damm-Welk C et al. Blood 2007; 110: 670-677 EFS: 38 %, OS: 60 % EFS: 82 %, OS: 86 % Minimal disseminated disease (MDD)

85 95 ALK+ ALCL-es betegnél mért anti-ALK antitest szintek alapján 3 csoport (A) Relapszus incidencia. Kaplan-Meier EFS (B) és OS (C). Kamel Ait-Tahar et al. Blood. 2010; 115(16):3314-3319. relapszus EFS OS

86 Összefoglalás PTCL rossz prognózisú betegség Terápiás útkeresés – sok gyógyszercsalád Legígéretesebb: Brentuximab vedotin Jelátvitel és enzimgátlók Hagyományos kezelés kombinálása az új szerekkel Remisszió esetén ASCT Allogén transzplantáció