Randomizált klinikai vizsgálatok a nephrologiában egyetemi docens Dr. Tislér András, Budapest Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrológia.

Az előadások a következő témára: "Randomizált klinikai vizsgálatok a nephrologiában egyetemi docens Dr. Tislér András, Budapest Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrológia."— Előadás másolata:

1 Randomizált klinikai vizsgálatok a nephrologiában egyetemi docens Dr. Tislér András, Budapest Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrológia részleg, Budapest

2 2015 nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatai nagy belgyógyászati folyóiratokban Dr. Tislér András 2016 június Semmelweis Egyetem 1.sz. Belgyógyászati klinika

3 21 vizsgálat Hiperkalémia: 3 Klinikai nefrológia: 5 Heveny vesekárosodás: 3 Vesetranszplantáció: 2 Hipertónia: 5 Terápia rezisztens hipertónia: 3 2015: nefrológia/hipertónia tárgyú randomizált klinikai vizsgálatok 5 nagy belgyógyászati folyóiratban

4 Effect of Patiromer on Serum Potassium Level in Patients With Hyperkalemia and Diabetic Kidney Disease: The AMETHYST-DN Randomized Clinical Trial. JAMA Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. NEJM Sodium zirconium cyclosilicate in hyperkalemia. NEJM Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. NEJM Therapeutic Hypothermia in Deceased Organ Donors and Kidney-Graft Function. NEJM Hiperkalémia és vesetranszplantáció

5 Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet Effect of Finerenone on Albuminuria in Patients With Diabetic Nephropathy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Multitarget therapy for induction treatment of lupus nephritis: a randomized trial. Ann Intern Med Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy. NEJM Klinikai nefrológia

6 Effect of a Buffered Crystalloid Solution vs Saline on Acute Kidney Injury Among Patients in the Intensive Care Unit: The SPLIT Randomized Clinical Trial. JAMA Automated, electronic alerts for acute kidney injury: a single-blind, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Effect of remote ischemic preconditioning on kidney injury among high-risk patients undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. JAMA Heveny vesekárosodás

7 Immediate delivery versus expectant monitoring for hypertensive disorders of pregnancy between 34 and 37 weeks of gestation (HYPITAT-II): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Less-tight versus tight control of hypertension in pregnancy. NEJM Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA Efficacy of nitric oxide, with or without continuing antihypertensive treatment, for management of high blood pressure in acute stroke (ENOS): a partial-factorial randomised controlled trial. Lancet A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. NEJM Hipertónia

8 Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension the ROX CONTROL HTN study: a randomised controlled trial. Lancet Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Terápia rezisztens hipertónia

9 Háttér A HTN kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris betegségek veszélyét, de a szisztolés célvérnyomás nem ismert: Obszervációs vizsgálatban 115Hgmm felett a rizikó folyamatosan nő Randomizált vizsgálatban <150Hgmm előnyös Diabetesben <120 Hgmm nem jobb, mint <140 Hgmm (ACCORD) Stroke után a <130 Hgmm nem jobb, mint <150Hgmm (SPS3) Célkitűzés –A <120 Hgmm szisztolés célvérnyomás összehasonlítása a <140 Hgmm célértékkel NEJM 2015;373:2103

10 SPRINT: módszerek Randomizált, multicentrikus, „nyílt” 9361 nagy rizikójú hipertóniás beteg: >50év és nagy kardiovaszkuláris rizikó Klinikai vagy szubklinikai KV megbetegedés vagy Framingham 10 éves rizikó ≥15%, vagy Krónikus vesebetegség ≥ 75 év Kizárva T2 diabetes Korábbi stroke Randomizáció <120 v.s. <140 Hgmm szisztolés célvérnyomás Kimeneteli változók: elsődleges: ACS+stroke+dekompenzált szívelégtelenség +KV halál Másodlagos: összmortalitás NEJM 2015;373:2103

11 SPRINT eredmények N=9361, medián 3,3 év után leállítva 14,8Hgmm vérnyomáskülönbség, 1,8 v.s 2,8 gyógyszer Elsődleges végpont: 1,65 vs. 2,19%/év, NNT 61 NEJM 2015;373:2103 Gyakoribb syncope, GFR csökkenés

12 SPRINT eredmények NEJM 2015;373:2103

13 SPRINT: következtetés A 120 Hgmm alatti cél szisztolés vérnyomás kevesebb fatális és nem fatális kardiovaszkuláris eseménnyel jár a 140 Hgmm alatti célértékhez képest Az eredmény nem általánosítható diabetesre és stroke-on átesett betegekre A GFR csökkenés valószínű, hogy hemodinamikai eredetű Főleg a szívelégtelenség előfordulásában és KV mortalitásban volt különbség NEJM 2015;373:2103

14 Háttér Terápia rezisztens hipertóniában (RHT) a leghatékonyabb 4. gyógyszer nem ismert (ACEI+diur+CCB után) Az elégtelen diuretikus kezelés gyakori ok RHT-ban Célkitűzés –A spironolacton (Sp) összehasonlítása alfa- illetve béta-blokkolóval a RHT kezelésének 4. gyógyszereként –A Sp hatékonysága függ a plazma renin aktivitástól? Lancet 2015;386:2059

15 PATHWAY-2: módszerek Randomizált, kettős „vak”, keresztezett 285 terápia rezisztens hipertóniás beteg: ACEI+CCB+diur mellett magas otthoni és rendelői vérnyomás Randomizáció 12 hetes ciklusokban placebo vagy spironolacton (25-50mg) vagy doxazosin (4-8mg) vagy bisoprolol (5-10mg) Kimeneteli változók: elsődleges: Otthoni átlagvérnyomás (4nap alatt 18 mérés) Másodlagos: a hatékonyság összefüggése a kiindulási plazma renin aktivitással (volumen dependenciával) Lancet 2015;386:2059

16 PATHWAY-2: eredmény Vérnyomáscsökkenés a három gyógyszer mellett Lancet 2015;386:2059 -4,3Hgmm -8,7Hgmm

17 PATHWAY-2: eredmény A vérnyomáscsökkenés összefüggése a PRA-val Kálium csak 6 esetben >6,1mol/l Lancet 2015;386:2059

18 Pathway-2: következtetés A spironolacton a leghatékonyabb „add-on” kezelés rezisztens hipertóniában Na-retenció feltételezhető a rezisztens hipertónia patomechanizmusában Amilorid, eplerenon vagy finerenon hasonlóan hatékony? Hyperkalaemia veszély vesebetegség+RHT esetén? NEJM 2015;373:2103

19 Háttér IgAN-ban az ACEI/ARB kezelés mellett immunszuppresszió (ISU) adható, de ennek a hatékonysága nem bizonyított Célkitűzés –Az ACEI/ARB háttérkezelés illetve ezen háttérkezelés plusz ISU összehasonlítása nagy rizikójú IgAN-ban NEJM 2015;373:2225

20 STOP-IgAN: módszerek Randomizált, „nyílt”, szekvenciális kezelés 309 nagy rizikójú IgAN beteg >0,75g/nap proteinuria + hipertonia + <90GFR Kizáró: <30GFR, félholdas RPGN, korábbi ISU Randomizáció 6 hónapig mindenkinél maximális tolerálható ACEI/ARB ( 0,75g/nap, akkor randomizáció ISU v.s. konzervatív kezelés 60-90 GFR: i.v. és p.o. szteroid monoterápia 6 hónapig 30-60 GFR: p.o. cyclophosphamid majd azathioprin + szteroid 3 évig Kimeneteli változók: 3 év kezelés után Remisszió: proteinuria <0,2 g/g + stabil GFR > 15ml/min GFR vesztés NEJM 2015;373:2225

21 STOP-IgAN: eredmények 309 beteg (43 év, 61 GFR, 2,2 g/nap) 6 hónap után 106 betegnél proteinuria < 0,75g/nap 162 beteg randomizálva: 80 konzervatív, 82 ISU 55 szteroid monoterápia, 27 kombinált ISU NEJM 2015;373:2225

22 STOP-IgAN: eredmények NEJM 2015;373:2225

23 STOP-IgAN: eredmények NEJM 2015;373:2225

24 STOP-IgAN: következtetés, megbeszélés ISU nem javítja lényegesen a „vese kimenetelt” nagy rizikójú IgAN-ban A proteinuria csökken, de a GFR vesztés nem 34%-ban remisszió a bevezető ACEI/ARB kezelésre is ISU mellett is „csak” 17% v.s. 5% a további remisszió 25% mindenképpen progrediál Nem generalizálható: >3,5g/nap Rapid progresszió GFR <30 NEJM 2015;373:2225

25 Háttér A szívműtétet követően kialakuló heveny vesekárosodás (AKI) nagyon gyakori (~30%), amiben a tubulus sejtek károsodnak RIPC (remote ischemic preconditioning): rövid idejű ischaemia- reperfúzió egy szervben ( pl. felkar) belszervekben (pl. vese tubulussejtek) védelmet nyújthat (<30kD „alert”molekulák felszabadulása és a sejtciklus „védelmi” leállítása) Korábbi RIPC vizsgálatok nem egyértelműek Célkitűzés –RICP hatékonyságának felmérése a vesekárosodás (AKI) megelőzésére JAMA 2015;313:2133

26 RenalRIPC: Módszerek Kettős „vak”, „ál-beavatkozással” összehasonlított 240 nagy rizikójú szívműtét (CABG+/- billentyű) előtt álló beteg Kizáró: <30 GFR, propofol altatás Randomizálás RICP v.s. „ál” RICP Három ciklus 5 perces felkari (200Hgmm) ischaemia és reperfúzió v.s 20 Hgmm Kimenetel: Heveny vesekárosodás 72-órán belül Dialízis igény Biomarker vérszintek high mobility group box1(HMGB1), ILGFBP7*TIMP2, NGAL JAMA 2015;313:2133

27 RenalRIPC: Eredmények N=240, GFR 56 ml/min/1,73nm JAMA 2015;313:2133

28 RenalRIPC: Eredmények JAMA 2015;313:2133

29 RenalRIPC: Megbeszélés RIPC csökkenti a heveny vesekárosodást és dialízis igényt szívműtét (CPB) után JAMA 2015;313:2133

30 RenalRIPC: Megbeszélés Korábbi vizsgálatok heterogenitása Anesthesia ( propofol v.s. inhaláció) Komorbiditás különbsége

31 Háttér Hipertónia mintegy 10%-ban észlelhető terhesség során (korábbi HTN 2% + terhességi HTN 5-6% + preeclampsia 2%) A kezeléssel elérendő célvérnyomás nem ismert Célkitűzés A „szigorú” illetve „kevésbé-szigorú” vérnyomás beállítás összehasonlítása nem-proteinuriás terhességben NEJM 2015;372:407

32 CHIPS: Módszerek Multicentrikus, „nyílt” Betegek (N=987) nem-proteinuriás, terhességi vagy korábban is fennálló HTN Kizáró: korábbi diabetes, vesebetegség, >160 SBP Randomizálás 100Hgmm v.s. 85 Hgmm cél diasztolés vérnyomás Kimenetel: Terhesség elvesztése+”magas-szintű” ellátási igény az újszülöttnél Súlyos anyai komplikációk NEJM 2015;372:407

33 CHIPS : Eredmények N= 987 (34é, obez, átlag 24. hetes terhesség, 75% megelőzően HTN-s) Elért vérnyomás 139/90 v.s. 133/85 Hgmm NEJM 2015;372:407

34 CHIPS: Eredmények NEJM 2015;372:407

35 CHIPS: következtetés A „szigorú” vérnyomáskontroll nem csökkenti a magzati komplikációkat vagy a súlyos anyai szövődményeket Ugyanakkor a súlyos HTN kialakulása ritkább (de nem a preeclampsia) Nem preeclampsia vizsgálat NEJM 2015;372:407

36 Háttér Lupus nephritis (LN) indukciós kezelése során a gyors remisszió elérése a cél, mert ez jobb prognózissal jár együtt az indukciós monoterápiák (micophenolat mofetil – MMF vagy cyclophosphamid - CTX) gyakran nem hatékonyak Kombinációs kezelés több támadásponttal javíthatja a hatékonyságot, kevesebb mellékhatás mellett Tacrolimus (TAC) T-sejt proliferáció gátló és ismert podocyta hatása is Célkitűzés TAC+MMF indukciós terápia összehasonlítása i.v. CTX-dal Ann Intern Med 2015;162:18

37 Lupus nephritis „multi-target” indukciós kezelés: módszerek Randomizált, multicentrikus, „nyílt” de „vak” végpont meghatározással 368 biopsziával igazolt LN beteg: ISN/RPS III/IV/V, proteinuria >1,5g/nap, kreat <265 Kizárva: korábbi MMF, TAC, CTX, chronicitási index>3 Randomizáció (24 hetes kezelés) MMF 2*500mg+TAC2*2mg v.s. iv. CTX 0,75g/m 2 havonta, 6 alkalommal Mindenkinél i.v. majd p.o. steroid csökkentve 10mg/nap-ra Kimeneteli változók: Komplett remisszió:<0,4g/nap proteinuria + inaktív üledék + albumin ≥35 g/l + norm. kreatinin Komplett + parciális remisszió (≥50% proteinuria csökkenés + <3,5g/nap + albumin ≥ 30g/l + <25% kreatinin emelkedés Ann Intern Med 2015;162:18

38 Lupus nephritis „multi-target” indukciós kezelés: eredmények 368 beteg(68% IV vagy IV+V, 3,6g/nap, albumin 26g/l, kreatinin 71) Komplett remisszió:46 v.s. 26%p<0,001 Komplett+parciális remisszió:84 v.s. 63%p<0,001 A proteinuria, SLE-DAI jobban csökkent, a C3 nőtt a kombinált kezelés mellett, kreatinin nem különbözött Mellékhatás:50 v.s. 53%ns. Súlyos mellékhatás:7 v.s. 3%n.s. Felső GI tünet:4 v.s. 20%p<0,001 Leukopenia:1 v.s. 7%p<0,05 Ann Intern Med 2015;162:18

39 Lupus nephritis „multi-target” indukciós kezelés: eredmények Ann Intern Med 2015;162:18

40 Lupus nephritis „multi-target” indukciós kezelés: következtetés A több-támadáspontú kombinációs kezelés (MMF+TAC) hatékonyabb a komplett és parciális remisszió elérésére mint a CTX monterápia Rövid követés Nagyon jó eredmény a CTX csoportban is (ázsiai populáció) Hasonló eredmény lenne egyéb populációkban? Ann Intern Med 2015;162:18

41 Háttér Az a. renalisban futó szimpatikus idegrostok katéteres ablációja csökkentheti a vérnyomást, de ezt a közelmúltban kettős „vak” klinikai vizsgálat nem erősítette meg (Symplicity3) Célkitűzés –A renális denerváció hatásosságának megítélése lépcsőzetes, standardizált antihipertenzív terápia mellett Lancet 2015;385:1957

42 DENERHTN: módszerek Randomizált, „nyílt” de „vak” végpont meghatározással 106 terápia rezisztens hipertóniás beteg Ramipril+indapamid+amlodipin Randomizáció Standard lépcsőzetes kezelés: spironolacton majd bisoprolol majd prazosin majd rilmenidin Standard lépcsőzetes kezelés + renális denerváció Kimeneteli változók: elsődleges: nappali átlagvérnyomás 6 hónap után Lancet 2015;385:1957

43 DENERHTN: eredmények Lancet 2015;385:1957

44 DENERHTN: következtetés A standard lépcsőzetes terápia mellett elvégzett renális denerváció az átlagos nappali szisztolés vérnyomást mintegy 6 Hgmm-rel tovább csökkenti Valódi rezisztens hipertóniás betegek voltak Nagy variabilitás a denervációra adott vérnyomás-válaszban Lancet 2015;385:1957