Hepatitis C kezelésének gyakorlata vesebetegekben Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen Dr. Tornai István.

Az előadások a következő témára: "Hepatitis C kezelésének gyakorlata vesebetegekben Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen Dr. Tornai István."— Előadás másolata:

1 Hepatitis C kezelésének gyakorlata vesebetegekben Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen Dr. Tornai István tanszékvezető egyetemi docens

2 A krónikus C vírus hepatitis új kezelési lehetőségei krónikus veseelégtelenségben Tornai István DEKK, Belgyógyászati Klinika Gasztroenterológiai tanszék Debreceni Nephrológiai Napok 2016.

3 Az előadást az támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó

4 A HCV RNS pozitív betegek mortalitási adatai betegségek szerint (Hepatikus, extrahepatikus és renális) Lee et al. J Infect Dis 2012,206:469-477. 23800 beteg követése 17 éven keresztül (Tajvan) 1095 beteg anti-HCV pozitív (70% RNS pozitív) Májbetegség mortalitás: 12.5x rizikó Globális extrahepatikus mortalitás: 1.35x rizikó Vesebetegség mortalitás: 2.77x rizikó

5 A gyógyult és nem gyógyult HCV pozitív betegek mortalitási adatai Van der Meer et al. JAMA 2012,308:2584-2593.

6 A nemzetközi hepatológiai ajánlások a HCV kezelésére AASLD ajánlás EASL ajánlás Cryoglobulinaemia vagy egyéb vég-szervi manifesztáció tünetei esetén az antivirális kezelés kötelezően sürgős. Klinikailag szigifikáns extrahepatikus tünetek esetén a betegek kezelését előnyben kell részesíteni (pl. HCV okozta cryglobulinaemia) A rendszeres haemodialysisben részesülő betegek kezelését is előnyben kell részesíteni a nosocomiális infectiok fokozott rizikója miatt. AASLD guideline. Hepatology 2016. EASL guideline. J Hepatol 2016.

7 A direkt antivirális ágensek (DAA) célpontjai Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000 Receptor kötődés és endocytosis Fúzió és szétbontás Transzport és release (+) RNA Transzláció és polyprotein processing RNS replikáció Virion összeszerelés Membranous web ER lumen LD ER lumen LD NS5B polymerase gátlók * Szerepük nem teljesen tisztázott (vírus összeszerelés?) NS5A* gátlók NS3/4 protease gátlók

8 IFN-mentes kombinációs lehetőségek A fő cél a genetikai barrier (korlát) növelése és így a rezisztens mutánsok kialakulásának csökkentése! 1. opció 2. opció 3. opció Nukleotid analóg NS5A gátló Proteáz gátló Non-nukleozid gátló 2. generációs proteáz gátló 2. generációs NS5A gátló ± Ribavirin Sofosbuvir + Ledipasvir vagy Simeprevir vagy Daclatasvir Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir Grazoprevir + Elbasvir

9 A direkt antivirális ágensek (DAA) farmakokinetikája súlyos veseelégtelenségben Paritaprevir↑ ≤50% Ritonavir↑114% Ombitasvirnincs változás Dasabuvir↑≤50% Sofosbuvir↑171% GS-331007↑451% Daclatasvir↑51% Simeprevir↑62% Grazoprevir↑65% Elbasvir↑86% Az AUC változása az egészségesekhez viszonyítva (%) eGFR: ˂30 ml/perc/1.73 m 2 Khatri et al. Hepatology 2014. Yeh et al. Hepatology 2014 Harvoni, Olysio, Daklinza alkalmazási előirat.

10 Kezelési lehetőségek súlyos veseelégtelenségben RUBY-I vizsgálat Mellékhatások szerények: – Anaemia, fáradékonyság fejfájás, hasmenés, hányinger Egy beteg meghalt szívelégtelenségben a követési időszakban. A kezelés alatt a vesefunkciók nem változtak jelentősen. 95 18/20 18/19 Pockros et al. Gastroenterology 2016 Epub. Paritaprevir/r, ombitasvir, dasabuvir, GT1a ribavirinnel, GT1b ribavirin nélkül. Időtartam: 12 hét és 24 hetes követési idő. CKD 4 és 5. stádium. Májfibrosis: F0-1-2-3.

11 Kezelési lehetőségek súlyos veseelégtelenségben C-SURFER vizsgálat Szerény mellékhatások. – Fejfájás, hányinger, hasmenés szédülés, fáradékonyság. Mellékhatás miatt nem történt kezelés leállítás. SAE 16 betegben (14%) történt, egy sem volt gyógyszeres eredetű. Relapszus 1 betegben történt. 94 99 Roth et al. Lancet, 2015,386:1537-1545. 115 122 115 116 Grazoprevir/elbasvir* GT 1 naiv és korábban már kezelt betegekben Időtartam: 12 hét CKD 4. és 5. stádium (HD:75%). Májfibrosis: F0-1-2-3-4 *A grazoprevir/elbasvir kombinációt az FDA már törzskönyvezte, Zepatier néven. EMA törzskönyv 2016-ban várható.

12 Spanyol real life adatok 6 centrumból Demográfiai adatok N:33 Nő/ffi arány10/23 Életkor57 (39-78) HCV genotípus GT1a6 (18%) GT1b23 (70%) GT43 (9%) GT1b+41 (3%) Cirrhosis aránya13 (39%) CKD 4. stádium7 (11%) CKD 5. stádium26 (79%) Korábbi kezelés8 (25%) 100 33 22 Munoz-Gomez et al. EASL 2016. poszter Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir±Rib Időtartam: 12 hét

13 Spanyol real life adatok 6 centrumból Demográfiai adatok N:33 Nő/ffi arány10/23 Életkor57 (39-78) HCV genotípus GT1a6 (18%) GT1b23 (70%) GT43 (9%) GT1b+41 (3%) Cirrhosis aránya13 (39%) CKD 4. stádium7 (11%) CKD 5. stádium26 (79%) Korábbi kezelés8 (25%) 100 33 22 Munoz-Gomez et al. EASL 2016. poszter Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir±Rib Időtartam: 12 hét A real life adatok megerősítik a RUBY-I vizsgálat adatait. Minden beteg végig kapta a kezelést. Kevés mellékhatás volt, amit főleg a Ribavirin okozott (anaemia)

14 HCV TARGET: Real world eredmények sofosbuvir alapú kombinációkkal 1 4 10 2 3 25 914 45 68 13 Saxena et al. Liver Intern 2016, Epub 80-100% közötti SVR12 volt elérhető SOF + SMV ± RBV kombinációval real world körülmények között. Az alkalmazási előiratban eGFR ˂30 ml/perc esetén nem javasolt a SOF.

15 HCV TARGET: Biztonságosság a eGFR függvényében Anaemia eGFR: ml/perc Saxena et al. Liver Intern 2016. Epub A Sofosbuvir tartalmú kombinációk megfelelő hatékonyságot mutattak. A beszűkült vesefunkciók mellett növekedett a mellékhatások aránya. Nőtt az anaemia előfordulása és Romlott a vesefunkció. Ez komplex okok miatt alakulhatott, a háttér pontosan nem tisztázott.

16 Amire még figyelni kell! Gyógyszer interakciók Az alkalmazható DAA-k zöme CYP3A szubsztrát és inhibitor is. Következmény: – A szedett egyéb gyógyszerektől függően, jelentősen emelkedett vérszintek és fokozott mellékhatás, vagy az antivirális szerek hatékonyságának csökkenése. Minden gyógyszert ellenőrizni kell a kezdés előtt! – Erre dedikált weblapok állnak rendelkezésre. Különösen fontos gyógyszerek: – Statinok, amlodipine, furosemid, amiodaron, tacrolimus, cyclosporin – Valsartan, gemfibrozil, stb.

17 Magyar ajánlás A HD betegek számára az IFN-mentes kombinációs kezelés javasolt első kezelésként is. A HCV fertőzés szövődményei (GN, cryoglobulin) mindenképpen prioritást biztosítanak a betegnek. A vese transzplantált betegek is prioritást élveznek. Törekvés van arra nézve, hogy egy HD centrum összes HCV RNS pozitív betege egy időben kaphasson kezelést. Hunyady és mtsai: Orv. Hetil 2016.

18 Hepatitisz Terápiás Bizottság OEP által elismert szakmai szervezet – Véleményt ad a kezelés indokoltságáról. – Ellenjavallat esetén a kezelési kérelmet elutasítja. – Az un. prioritási index alapján kezelési engedélyt ad ki. – Együttműködik az illetékes hatóságokkal és szervezetekkel a finanszírozási korlátok optimális érvényesítésében. – Javaslatot tesz a Hepatológiai Centrumok működésének engedélyezésére. – A Bizottságnak ugyanakkor nem tartozik hatásköre a kezelések ellenőrzése.

19 Hepatitis regiszter és Prioritási Index Országos Regiszter a vírus hepatitises betegekről Prioritási index szempontjai: – Májbetegség súlyossága, fibrosis stádium – Aktivitás, progresszió üteme – Gyógyhajlam, prediktorok – Speciális szempontok HD betegek Vérzékeny betegek Transzplantált betegek Eü. dolgozók Extrahepatikus manifesztáció

20 Összefoglalás Az IFN-mentes kezelés hatékonysága súlyos veseelégtelenség esetén is kitűnő. A kezelés rövid és a mellékhatások szerények. Több biztonságok kombináció is áll rendelkezésre. Nephrológus és hepatológus szoros együttműködése elengedhetetlen.

21 Köszönöm a figyelmet!

22 A HCV fertőzés jelentősége krónikus vesebetegségben A HCV pozitív betegeknek 23%-kal nagyobb esélye van a krónikus vesebetegségre, mint a HCV negatív betegeknek. A HCV pozitív US veteránok 11,2%-ának van vesekárosodása A HD centrumokban a HCV prevalencia 3-68% közötti – Európa: 3-42% – USA: 14% – Japán: 20% – Brazilia: 17% – Szaud-Arábia: 68% Park et al. J Viral Hepat 2015, 22:897-905. Molnar et al. Hepatology 2015, 61:1495-1502. Kidney International 2008, Suppl. 109: 51-99.

23 A HCV fertőzés és a vesekárosodás a népesség körében A HCV szeropozitivitás a proteinuria független, szignifikáns rizikófaktora Metaanalysis: N: 817.917 beteg 9 megfigyeléses tanulmány Centrumok: Észak-Amerika: 7 Ázsia: 2 Betegek: HCV+: 7-42% (41-61é) 31-95% ffi, 5-46% diabetes A proteinuria relativ rizikója: 1.47 (95% CI 1.12-1.94; p: 0.006) Fabrizi et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012, 7: 549-557.