Idült vesebetegség jelentősége, új klasszifikációja, felismerése Dr. Mátyus János egyetemi docens Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Nephrologiai Tanszék, Debrecen

A krónikus vesebetegség (CKD) fogalmának megalkotása, osztályozása, KDOQI 2002 Stá- dium Jellemzők GFR (ml/perc /1,73m2) Diagnózis feltétele 1. vesebetegség norm. v. magas GFR-rel >90 vizeleteltérés (PU, HU) ultrahang v. egyéb eltérés 2. vesebetegség csökkent GFR-rel 60-89 3. mérs. veseelégtelenség 30-59 GFR <60ml/p >3hónapon túl önmagában is CKD-t jelent! 4. súlyos veseelégtelenség 15-29 5. végstádiumú veseelégtelenség <15 Hol legyen a határ? ? 75ml/p: CV↑ ? 45ml/p: CV↑↑ konszenzus: 60ml/p önkényes határok „arany standard” Jav.: GFR számítása

A számított GFR (eGFR) szűrésre alkalmas módszer tükrözi a kor és nem befolyásoló hatását nem igényel vizeletgyűjtést nem igényel magasságmérést, felszínszámítást nem igényel testsúlymérést (MDRD) a rassz befolyásoló hatását is tükrözi (MDRD) adatok (kor, nem) a labor beutalón szerepelnek → a GFR-t a labor tudja számolni és közölni DE OEC 2005-től, MANET ajánlás 2006

Orvosi Hetilap 2008

MDRD egyenlet előnyei - hátrányai Előnyök nagy populáción (1.070 veseelégt. beteg) nyerték megbízható (125I-thalamat) módszert használtak a GFR-t becsüli, nem a Ccr-t pontos a GFR <60ml/p/1,73m2 tartományában Hátrányok ugyanolyan populáción hitelesítették (558 VE) egészségesekben, egyéb betegekben nem tesztelték pontatlan a normális/magas GFR-nél → ilyenkor leletben: eGFR > 60ml/p <18 év nem alkalmazható (Schwartz: kor, tm, Scr)

Kezdeti vesekárodás pontosabb jelzője: CKD-EPI GFR Levey Ann Intern Med 2009 6 study ~8000 felnőtt Scr adataiból validált képlet Roche enzimatikus Scr-ra számítva, IDMS GFR CKD-EPI együttható változik nemtől és a Scr ref. tart alsó felében Nő, Scr<62μmol/l; eGFR=144x(Scr/62)-0.329 x (0.993)kor Nő, Scr>62μmol/l; eGFR=144x(Scr/62)-1.209 x (0.993)kor Ffi, Scr<80μmol/l; eGFR=141x(Scr/80)-0.411 x (0.993)kor Ffi, Scr>80μmol/l; eGFR=141x(Scr/80)-1.209 x (0.993)kor fekete rassz esetén x1,159 Hypertonia Nephrologia 2012.

Mikor nem javasolt pontatlansága miatt az eGFR alkalmazása? gyorsan változó vesefunkció – acut VE teendő: gyanú esetén sürgős nephrológia oedemás állapot (fals alacsony Scr → ↑eGFR) pl. cardiális decomp., nephrosis, terhesség teendő: oedema megszüntetés után Scr kontroll hypovolemiás állapot (fals magas Scr → ↓eGFR) pl. hányás, hasmenés, szomjazás vérvétel előtt teendő: rehidrálás után Scr kontroll izomtömeg ↓ (alacsony Scr → ↑ eGFR) pl. malnutritio, paresis, amputácio teendő: clearance vizsgálatok, cystatin C

Kombinált creatinin – cystatinC eGFR ma a legpontosabb (Inker LA NEJM 2012) kevésbé függ az izomtól (rassz !) ma már van referencia anyag, azonos módszer, ára csökkent CKD-EPI vizsg. egyénei 13 study 5352 beteg (kiv. transzpl.) (átl. GFR 68ml/p/1,73m2) külső hitelesítés: 5 study 1119 beteg (GFR 70ml/p/1,73m2) GFRcys Scys<0,8mg/l, GFR=133x(Scys/0,8)-0,499x 0,996kor (x0,932 ha nő) Scys>0,8mg/l, GFR=133x(Scys/0,8)-1,328x 0,996kor (x0,932 ha nő) Kombinált GFRcr-cys (4x2=8 egyenlet) Átlag (GFRcr + GFRcys)/2

A GFRcys nem jobb mint a GFRcr (a nem-GFR függő tényezők mértéke hasonló) A mért és számított GFR-ek átlagos eltérése a három képlet esetében egyforma (3,5-4ml/p/1,73m2), azonban a kombinált GFRcr-cys pontosabb mint az önálló GFRcr vagy GFRcys (30% nagyobb eltérések aránya 8,5% vs. 13-14%) átlag GFRcr – GFRcys hasonlóan jó eltérés: 3,9ml/p/1,73m2 pontosság: 8,2%

Mikor kérjünk GFRcr-cys -t? alacsony izomtömeg (BMI<20) CKD pontosabb klasszifikálása; ha 45 <GFRcr <59 és nincs egyéb tünet (ha 60 <GFRcr <90 és egyéb tünet nincs) 2.4.10. A kapott eGFRcys értékelésekor a klinikusnak tisztában kell lenni, hogy a eGFRcys is pontatlan a gyorsan változó vesefunkció (így akut vesekárosodás), valamint a volumenhiányos ill. oedemás állapotokban. Egyéb nem-GFR függő tényezők (pl. pajzsmirigyfunkció, steroid kezelés) is befolyásolják, melyek összességében eGFRcre-hoz hasonló mértékű pontatlanságát okozzák, ezért valamint lényegesen költségesebb volta miatt általános alkalmazása nem ajánlott. A eGFRcre és eGFRcys átlaga (az eltérő nem-GFR függő tényezők miatt) adja az GFR legpontosabb becslését, ezért ennek kiszámítása hasznos lehet, ha az idült vesebetegség diagnózisának megerősítése szükséges (eGFRcre 45-59 ml/p/1,73m2 közötti, de vesebetegségre utaló egyéb jel nincs).

eGFR alkalmazásának előnyei Veseelégtelenség felismerése, szűrése Kardiovascularis rizikó szűrése Vesebetegek követése, gondozása Gyógyszerek adagolása Szakmai (és OEP) irányelvek készítése, követése Beteg felvilágosítás, edukáció Milyen a vesefunkcióm ? Annyi %, amennyi ml/p a GFR !

Alkalmazható-e a normalizált GFR a gyógyszerek adagolására? Probléma: betegség dg.: normalizált GFR (MDRD v. CKD-EPI) ml/p/1,73m2 gyógyszerkiválasztás: nyers GFR (Cockroft, CCr) ml/perc kreatinin meghatározás módszere változott: Cockroft nem számolható!! Legjobb a CKD-EPI-ből a normalizálás eltávolítása nyers GFR= normalizált GFR x testfelszín/1,73m2 testfelszín: Dubois and Dubois: Tf=ts0,425 x tm0,725 x 0,007184 Nem kritikus dózisú gyógysz.: eGFR-re támaszkodhatunk adag csökkentését az alacsony GFR felismerése indokolja, ezt az eGFR ránézésre biztosítja, fontosabb mint a teljes pontosság! Mindennapi gyakorlat: ha ts>70kg : normalizálás kivonása emeli, <70kg csökkenti

60é ffi, sCr:150umol/l, eGFR=43ml/p/1,73m2 Tm:160cm, Ts:70kg, Tfelszín: 1,73m2 magasság Nyers GFR ml/perc 50kg 70kg 90kg 110kg 150 cm 36 41 46 50 160 cm 37 43 48 52 170 cm 39 45 55 180 cm 47 57

Javaslatok 3. 3. Beszűkült vesefunkció (eGFR < 90ml/perc/1,73m2) esetén a metformin adagját a eGFR-nek megfelelően csökkenteni kell. Javasolt maximális dózisok: GFR 60-89 ml/p/1,73m2 között napi 2x1000 mg, 45-59 ml/perc/1,73m2 között 2x500 mg, 30-44 ml/perc/1,73m2 között napi 1x500 mg. Amennyiben a GFR 30 ml/perc/1,73m2 alá csökken, a kezelés abbahagyása javasolt. CKD stádium GFR ml/p/1,73m2 Napi max. adag mg 1 >90 2550 2 60-89 2 x 1000 3a 45-59 2 x 500 3b 30-44 1 x 500 4 <30

Állásfoglalás

Orv Hetil 2012;153:1527-35.

Jó a CKD eredeti, 2002-es GFR alapú beosztása Jó a CKD eredeti, 2002-es GFR alapú beosztása? Jelzi a CV veszélyt, prognózis? KDIGO Controversies Conference London 2009.okt. KI 2011;80:17-28 1,5 millió beteg adatai egy adatbázisban!

GFR-albuminuria és halálozás, Coresh Lancet 2010 ACR: 14 study n: 105.872 Tesztcsík 7 study n: 1.128.310 Korrigálás: Kor, Nem Rassz CV betegség Hypertonia Diabetes Dohányzás Cholesterin

Az össz és CV halál és vese rizikókat jelző görbék lefutása egyező!

Ugyanaz hőtérképpel Következtetések 1.GFR mellé PU-t minden std-ban mellé kell tenni 2. normoAU-MAU-PU határok jók 3. 60ml/p GFR határ jó 4. 45ml/p GFR-nél ugrásszerű rizikóemelk. CKD-3.std. kettéosztandó

A CKD javasolt új GFR-PU beosztása 3– 30 mg/mmol Vesebeteg study-k: nephrotikus PU és ESRD jelenti a legnagyobb rizikót

1.1.1.Az idült vesebetegség fogalma CKD is defined as abnormalities of kidney structure or function, present for >3 months, with implications for health. (Not Graded) Idült vesebetegség (chronic kidney disease, CKD) alatt a vese mindazon strukturális vagy funkcionális eltéréseit értjük, melyek 3 hónapnál hosszabb ideje fennállnak és hatásuk van az egyén egészségére. (NG)

CKD kritériumai GFR<60ml/p/1,73m2, Scr v. alapú számított GFR (megerősítésre cystatin alapú számított vagy mért GFR) vagy Vesekárosodás egyéb jelzői közül legalább egy: fehérjevizelés (albuminuria, proteinuria) vizelet üledék eltérések (vvt, fvs, cylinderek, tub. epithelsejt) elektrolit eltérések v. a tubuluskárosodás egyéb jelzői (renalis tubularis acidosis, Fanconi sy, nephrogen diabetes insipidus, K-Mg vesztés) szövettannal felismert rendellenességek (GN, TIN, vascularis, cystas) képalkotó vizsgálatok során felismert rendellenességek (polycystas, dysplasia, nagyobb v. kisebb vese, veseart. stenosis, pyelectasia, heg) vesetranszplantáció az előzményben Időtartam >3 hónap, dokumentumok v. következtetés alapján

Az idült vesebetegség osztályozása 1.2.1. We recommend that CKD is classified based on cause, GFR category, and albuminuria category (CGA). (1B) 1.2.1. A CKD osztályozása a kiváltó ok, valamint a glomeruláris filtráció ráta (GFR) és fehérjevizelés mértékének figyelembe vétele javasolt. (1B) 1.2.2. A CKD-hoz vezető okok megnevezésekor az igazolt vagy feltételezhető pathológiai folyamat vesén belüli elhelyezkedésének (glomeruláris, tubulointerstitialis, vascularis, cystás és veleszületett) valamint szisztémás betegség jelenlétének vagy hiányának (szisztémás vagy primér vesebetegség) figyelembe vétele javasolt. (NG)

A CKD ok szerinti beosztása Példák systhemas, vesét is érintő okra Példák primer vesebetegségre Glomerularis diabetes, systhemas immunbaj, tumor, infectio, gyógyszer minimal change GN, FSGS, félholdas GN, membranosus GP Tubulointersti-tiális köszvény, systh. infectio, autoimmun, sarcoidosis, gyógyszer, aristolochsav obstructio, kő, húgyúti fertőzések Vascularis athrosclerosis, hypertonia, chol.kritály embolizáció, HUS fibromuscularis dysplasia Cystas v. congenitalis polycystas vese, Fabry, Alport dysplasia, medullaris cystas vese

1.2.3. A GFR stádiumok jelölésére javasolt beosztás GFR stádium jelölés GFR ml/p/1,73m2 KDIGO meghatározás Hazai javasolt meghatározás G1 ≥90 Normal or high normális vagy magas G2 60-89 Mildly decreased enyhén csökkent G3a 45-59 Mildly to moderately decreased mérsékelten csökkent G3b 30-44 Moderately to severely decreased középsúlyosan csökkent G4 15-29 Severely decreased súlyosan csökkent G5 <15 Kidney failure veseelégtelenség

1.2.4. Fehérjevizelés stádiumainak KDIGO beosztása

Proteinuria szűrésre használható-e a tesztcsík? koncentrált vizelet álpozitív, híg vizelet álnegatív!! pH, egyes gyógyszerek is befolyásolják a színt mikroalbuminuriát nem jelzik Bence-Jones proteinuriát nem jelzik ha pozitív, laborban kell megerősíteni, nem költséghatékony KDOQI, UK-CKD megengedi (kiv. diabetes), többi ajánlás rendszerint nem javasolja Tesztcsík CKD szűrésre nem javasolt Lamb AnnClinBioch 2009

Milyen vizeletmintát küldjünk a laborba és milyen vizsgálatot kérjünk? Proteinuria diurnális ingadozása nagy → 24ó vizeletgyűjtés Ambuláns körülmények közt 24 ó gyűjtés körülményes, nagy hibájú (intraindividuális variancia 150%) Reggeli első minta koncentrációja is jelentősen különbözhet (kritikus differencia 140%) Kreatininra történő korrigálás jelentősen javítja a hibát (kritikus differencia 40%) Valamennyi ajánlás szerint legjobb: reggeli 1. vizelet albumin/kreatinin (uMA/krea = ACR) v. összfehérje/kreatinin (uTP/krea = TPCR) Laboratóriumok automatikusan adják meg ezeket, ha uMA v. uTP kérés érkezik! Addig is az orvos kérje és számolja!

Labortól ACR vagy TPCR meghatározást kérjünk? Diabetes: ACR érzékenyebb (általánosan elfogadott) nem-DM-ban is ACR? a CV morbiditást jelzi Bence-Jones és tubularis PU-t nem jelzi - ezt a TPCR sem ugyanakkor tubuloint. NP is van albuminuria De! non-albumin PU jobban jelzi a kimenetelt („non-selektiv”) az uTP is érzékeny a MA tartományban is PU tartományban a MA kevéssé érzékeny (Methven 2010) Elvileg az albumin assayk jobbak; standardizált calibrator van, a protein keverékre nincs De! ma Mo-n a laboratóriumok közötti variancia az albuminnál sokkal nagyobb, mert nem egységes a módszer uTP lényegesen (6-10x) olcsóbb mint az uMA uMA >0,5g/l felett hígítani kell, 3g/l felett fals neg. (prozone)

Proteinuria vizsgálatok költségei Multistix: 89 pont (kb. 100 Ft/tesztcsík) ACR: uMA/kreatinin 473 pont + 36 pont TPCR: uTP/kreatinin 36 pont + 36 pont haematuriát, pyuriát is jelzi

A TPCR jobban korrelál a napi proteinuriával, mint az ACR és érzékenyebben a jelentős (0,5-1g/n) proteinuria kimutatására Methven NDT 2010.

A TPCR ugyanolyan jól jelzi a renalis és CV kimenetelt mint az ACR Methven AJKD 2011 Eddig ez az egyetlen ilyen vizsgálat CKD-ben!

1.2.4. Fehérjevizelés stádiumainak javasolt beosztása Meghatá-rozás Fehérjeürítés (mg/nap) Fehérje/kreatinin ürítés (mg/mmol) albumin-uria protein-uria ACR= albumin / kreatinin hányados TPCR= összes protein / kreatinin hányados A1 normális <30 <150 <3 <15 A2 mérsékelt 30-300 150-500 3-30 15-50 A3 jelentős >300 500-3500 >30 50-350 A3n nephrotikus >3500 >350

Oláh A. , Kappelmayer J. , Nagy J. , Mátyus J Oláh A., Kappelmayer J., Nagy J., Mátyus J.: Ajánlás a számított GFR és az albuminuria, proteinuria vizsgálatára laboratóriumi szakemberek részére. Hypertonia Nephrologia 2012.

1.3.1. Az idült vesebetegség prognózisának előrejelzése A CKD kimenetelének előrejelzése céljából vegyük figyelembe: 1. a vesebetegség okát, 2. GFR stádiumát, 3. proteinuria fokát, 4. egyéb kockázati tényezőket, társbetegségeket, szövődményeket. (NG) A kombinált GFR-proteinuria táblázat jól jelzi a kórkép prognózisát mind a kardiovaszkuláris megbetegedések és halálozás, mind a vesebetegséggel kapcsolatos kimenetelek tekintetében (NG).

Kombinált eGFR-proteinuria táblázat jól jelzi a CKD prognózisát és a kardiovascularis kockázatot. Proteinuria stádium, módszer, mg/mmol normális ACR<3 v TPCR<15 mérsékelt ACR 3-30 v. TPCR 15-50 jelentős ACR>30 v. TPCR 50-350 nephrotikus ACR>220 TPCR>350 GFR stádi-um ml/ min/ 1.73m2 magas / normális >90 alacsony nagy igen nagy enyhén csökkent 60-89 45-59 középsúlyos 30-44 súlyos 15-29 veseelégtelenség <15 A zöld szín alacsony, a sárga mérsékelt, a narancs nagy, a piros igen nagy kockázatot jelent, a kardiovaszkuláris halálozásra vonatkozó korrigált kockázati arányok sorrendben: 1-1,5; 1,51-2,3; 2,31-3,7; >3,7.

CKD gyakorisága 4,8% 6,7% n=18.026. A GFR számítása a CKD-EPI képlettel, az albuminuria mérése az ACR meghatározással történt 4,8% 6,7%

Idült vesebetegség jelentős népegészségügyi probléma Gyakori: lakosság 10-15%-át érinti nagyrészt aluldiagnosztizált bár többsége laboratóriumban diagnosztizálható Súlyos következményekkel jár végstádiumú VE-hez cardiovascularis betegségekhez korai halálhoz vezet A CKD-t szűrni kell, a kiszűrteket ellátni Mo: 1-1,5 millió beteget 200 nephrológus nem győzi! Háziorvosok, társszakmák részvétele elengedhetetlen!

Szűrés feltételei - CKD megfelel ezeknek! (WHO 1968) Fontos, súlyos következményekkel jár ESRD, CV morbiditás, mortalitás Preklinikai fázisa felismerhető GFR csökken, proteinuria jelentkezik Rutin, olcsó vizsgáló tesztek vannak Scr / eGFR, vizelet tesztcsík / uTP/crea A kiszűrtek kezelése lehetséges CKD progressziót↓, CV betegség megelőzhető Költséghatékony legyen szűrés és kezelés költsége < dialízis/Tx és CV betegség

2.1.3. Az idült vesebetegség szűrésére a GFR számítása és a proteinuria megbízható vizsgálata javasolt, szükség esetén vizeletvizsgálattal és a vesék ultrahang vizsgálatával kiegészítve. Az idült vesebetegség szűrése elsősorban a háziorvos feladata, de a CKD szempontjából fokozott kockázatú betegeket kezelő szakrendeléseken, fekvőbeteg ellátó helyeken (diabetes, hypertonia, kardiológia, angiológia, urológia stb.) is ajánlott a szűrés végzése. 2.1.5. A kiszűrt betegek jelentős részének kivizsgálása és kezelése elvégezhető a háziorvosi gyakorlatban illetve a beteget egyébként gondozó szakrendeléseken, szükségtelen nephrológiai szakrendelésre történő beutalásuk.

Elfogadta a MANET vezetősége 2008.12.20 Richards NDT 2008 Nephrologia szakrendelésen megjelentek és esetek száma (www.gyogyinfok.hu) Elfogadta a MANET vezetősége 2008.12.20

A CKD betegek tizede, a populáció 1,4% tartozik az igen nagy rizikójú csoportba! Ezt a nephrológia már elbírja! Proteinuria stádium, módszer, mg/mmol Normoalb. ACR <3 TPCR <15 Mérs.albuminu. ACR 3-30 TPCR 15-45 Proteinuria ACR >30 TPCR >45 GFR stá- dium ml/ min/ 1.73 m2 1. magas / norm. GFR >90 54 3,6 0,4 2. enyhén csökkent GFR 60-89 32,3 2,9 0,3 3.A mérsékelt VE GFR 45-59 0,8 0,2 3.B középsúlyos VE GFR 30- 44 1 4. súlyos veseelégt. GFR 15-29 0,1 5. végstádiumú VE GFR <15 X 0,1 X >3,5g/n 0,1% X X X X 0,2% X 0,6% 0,4% 0,1% 1,4%

Vesefunkció vizsgálata 1. vesebetegségre utaló tünetek oedema, hypertonia, polyuria vizelet v. vese UH/CT eltérés sziszt. kórkép (pl. SLE, amyloid) 2. nagy CKD rizikó, asymptomás diabetes, hypertonia, metabol. sy érbeteg (szív, agy, avtg), szívelégt struct. vese-húgyúti eltérés, obstr. nephrotox.szer (pl. NSAID, analg) famil. vesebetegség gyanúja 3.vesén ürülő szer (fibr., metfor.) eGFR vizsgálata indokolt fals ↓eGFR hypovol. fals ↑eGFR hypervol. izomveszt. terhesség akut veseel. kezelés, kontroll nem kapott eGFR megbízható? clearance cysC igen eGFR>60 eGFR<60 ismert előző eGFR? nem igen kontroll GFR 1 év (ha >60) 3 hó (ha <60) nincs vizelet elt. (PU)? vese UH eltérés? korábbi eGFR>60? eGFR csökkenés >25% / 3 hó ? igen van nem nem igen CKD diagnózisa felállítható CKD + acut VE ? acut VE ? CKD-GFR stádium 1: >90 2: 60-89 3a: 45-59 3b: 30-44 4: 15-29 5: <15 nephrol. beutalás csak ha egyéb ok pl. PU, hypertonia <50é, eGFR↓>4ml/p/év kóros Hb,K,HCO3,Ca,P mindig,sürgős, ha instabil sürgősséggel

Proteinuria vizsgálata 1. Vesebetegségre utaló tünetek oedema, hypertonia, haematuria ↑Scr, eGFR<60ml/p, vese UH elt sziszt. kórkép (pl. SLE, amyloid) jelentős hyperchol., thrombosis 2, nagy CKD rizikó, asymptomás diabetes, hypertonia, metabol. sy érbeteg (szív,agy,avtg), szívelégt. struk.vese-húgyu.elt, famil. veseb nephrotox. szer (NSAID, analg.) AU/PU vizsgálat indokolt igen ál v. átmeneti AU/PU/HU ? láz, húgyúti inf., fiz. terh., glu↑, RR↑,menses, kolpitis van állapot rendezés nincs random (reggeli 1.) vizeletminta TPCR<15 v. ACR<3 15<TPCR<45 v. 3<ACR<30 45<TPCR>350 v. ACR>30 TPCR>350 v. ACR>200 szűrés megerősítés reggeli 1. ACR reggeli 1. TPCR PU stádium ACR<3 norm. AU 3<ACR<30 mérs. AU 45-TPCR>350 proteinuria TPCR>350 nephrotikus PU nephrol. beutalás csak ha egyéb ok ha nem diab.,+haematu. sürgősen mindig kezelés ACEI ha diab. ACEI ha nem-diab. + anticoag.