INTENZÍV OSZTÁLYOKON ÁPOLT BETEGEK SZOROS VÉRCUKOR SZABÁLYOZÁSA Benyó Balázs*, Homlok József*, Illyés Attila**, Szabó Némedi Noémi**, Geoffrey M. Shaw***, Geoff Chase*** *Irányítástechnika és Informatika Tanszék Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem **Központi Aneszteziológiai és Intenzív Betegellátó Osztály, Pándy Kálmán Megyei Kórház ***Department of Mechanical Engineering, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand

Tartalom Probléma Módszerek Eredmények További kutatási lehetőségek Szoros vércukor szabályozás Kihívások és követelmények Módszerek Modell alapú megközelítés Kompartment modell a metabolikus rendszer leírására STAR protokoll működés Lehetséges módosítások Eredmények Összehasonlító elemzés További kutatási lehetőségek

Szoros vércukor szabályozással a mortalitás 25-40%-al csökkenthető. Probléma Szoros vércukor szabályozás A vércukorszint normoglikémiás tartományban tartása inzulin adagolással és a táplálás szabályozásával Inzulin és tápanyag Vércukor mérés Szoros vércukor szabályozással a mortalitás 25-40%-al csökkenthető.

Probléma Probléma: a szoros vércukor szabályozás megvalósítása nehéz Összetett fiziológiai rendszer Egymástól lényegesen különböző, gyorsan változó állapotú betegek Hipoglikémia – hiperglikémia Kórosasan alacsony, ill. magas vércukorszint Normoglikémiás tartomány: 4,4 – 6 (8) mmol/l Különböző mértékben és időtávon, de mindkettő negatív következményekkel jár Hypoglycaemia Megnöveli az esélyét: agykárosodásnak Hyperglycaemia Fertőzéseknek Infarktusnak Szervkárosodásnak

A hipoglikémia következményei: célszervkárosodások Szív érintettség1 Ér-történések1 KIR-történések2 Csökkent perctérfogat, teljesítmény, myocardium kontraktilitás Stroke, myocardium infarctus, akut szívbetegség, kamrai arrhythmia Rohamok, görcsök, kóma Halál1,2 Desouza CV, et al. Diabetes Care 2010;33(6):1389-1394 Boyle et al. South Med J 2007;100(2):183-194

A hipoglikémia lehetséges hatásai a CV eseményekre 6 A hipoglikémia lehetséges hatásai a CV eseményekre GYULLADÁS CRP, IL6, VEGF  Neutrophil aktiváció Hipoglikémia VÉRALVADÁSI ZAVAROK ENDOTHELIÁLIS DISZFUNKCIÓ  Thrombocytaaktiváció  Factor VII  Vazodilatáció SZIMPATIKUS-ADRENÁLIS VÁLASZ A hypoglykaemia számos folyamat beindítója lehet, melyet az ábra szépen szemléltet. A hypoglykaemia indukálta szimpatiko-adrenális válasz ritmuszavarok és keringési problémák, szívtúlterhelés kialakulásához vezethet. A gyulladásos markerek, a véralvadási változások és az endotheliális diszfunkció kialakulása is hozzájárulhat a hypoglykaemia miatti kardiovaszkuláris kockázat fokozódásához. Referencia: Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:1389–94 VEGF = vascular endothelial growth factor CRP = C-reactive protein IL6 = interleukin 6 Ritmuszavarok Hemodinamikai változások Adrenalin Kontraktilitás Szív terhelés  Oxigén felhasználás Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:1389–94

A hipoglikémia kardiológiai és patofiziológiai háttere Amy L. Clark, Conor J. Best, and Simon J. Fisher Diabetes Volume 63, May 2014

Hipoglikémia és akut CV események - aktualitások 8 8 Hipoglikémia és akut CV események - aktualitások The final study cohort comprised 860,845 patients with type 2 diabetes. Patients with hypo events in the evaluation period were significantly older than patients without such events (average age of 64.0 years vs. 60.6 years; p<0.001). Reference: Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164–70.

A hipoglikémia és a ventrikuláris arrithmia kapcsolata Annett Stahn,et al., Diabetes Care Volume 37, February 2014

Optimális szabályozás Orvosok elvárásai a szabályozással kapcsolatban: Követelmények Klinikai értékelés szempontjai Alkalmazhatóság Optimális szabályozás Orvosok elvárásai a szabályozással kapcsolatban: Elvárások: Egyszerű működési logika Orvosilag elfogadható kezelési ajánlások, javaslatok nyújtása Klinikai feltételek között lehessen alkalmazni, követelményekhez adaptálni Felhasználóbarát funkcionalitás és megjelenés A vércukorszint stabil tartományban tartása Szigorú kontroll Hypoglycaemia rövidebb idő alatt okoz életveszélyes állapotot, mint a hyperglycaemia Legfontosabb a biztonság Alacsony tápanyagbevitel hosszabb intenzív ápolási időt eredményez Magas tápanyagbevitel Ápolás egyszerűsítésével időt és pénzt tudunk megtakarítani Mérés szám csökkentése

Modell alapú megközelítés A fiziológiai rendszer működésének leírása

Modell alapú megközelítés A fiziológiai rendszert leíró matematikai modell kidolgozása

Modell alapú megközelítés A modell alapján szimuláció, identifikáció stb. felhasználásával tervezzük meg és implementáljuk a terápiás módszert.

STAR protokoll STAR: Előnyök: Stochastic Targeted Control Betegenként állítható céltartomány Kockázatok közvetlen kezelése Számítógépes alkalmazás tabletre Egyszerű, felhasználóbarát kezelői felület

Módszerek: modellezés Kompartment modell a szervezet metabolikus egyensúlyát fenntartó fiziológiás folyamatok leírása In-silico szimulációs környezet beteg állapot-történetének meghatározása Különböző kezelési alternatívák betegek veszélyeztetése nélkül lehet tesztelni új protokoll változatot Több 10.000 órányi betegadat inzulin szenzitivitás (SI) változást leíró valószínűség sűrűség függvény Fiziológiai folyamat kompartment modell

STAR: Visszacsatolt szabályozás Döntéstámogató rendszer Mért beteg paraméterek Közvetlenül nem mérhető betegparaméterek meghatározása a döntéstámogatáshoz Inzulin szenzitivitás (SI) A nővér beállítja a javasolt értékeket a pumpákon Beteg kezelése “Nurse-in-the-loop” típusú rendszer. Intenzív terápiában általánosan használt eszközökkel és általános célú számítástechnikai eszközzel megvalósítható.

A beteg várható reakciója! Protokoll működése  5th, 25th, 50th (median), 75th, 95th percentile bounds for SI(t) variation based on current value Sztochasztikus modell az SI becslésére SI (határ)értékek + ismert inzulin bevitel Rendszer modell = ... Jósolt VC értékek: A beteg várható reakciója! BG [mg/dL] Time 4.4 6.5 Iterative process targets this BG forecast to the range we want: = optimal treatment found! Betegek változékonyságának figyelembe vétele, kockázat kezelése. Patient response forecast can be recalculated for different treatments

A beteg várható reakciója! = megtaláltuk az optimális kezelést! Protokoll működése  5th, 25th, 50th (median), 75th, 95th percentile bounds for SI(t) variation based on current value Sztochasztikus modell az SI becslésére SI (határ)értékek + ismert inzulin bevitel Rendszer modell = ... Jósolt VC értékek: A beteg várható reakciója! BG [mg/dL] Time 4.4 6.5 Lépésenkénti közelítéssel beállít-juk a VC szintet a céltartományba : = megtaláltuk az optimális kezelést! Betegek változékonyságának figyelembe vétele, kockázat kezelése. A jósolt beteg választ ki tudjuk számolni különböző kezelési opciókhoz

Virtuális betegek

In-silico szimuláció

Eredmények STAR Chch STAR Gyula SPRINT Chch SPRINT Gyula Workload # VC mérések száma: 1,486 2,703 26,646 1,088 Mérés/nap: 13.5 12.8 16.1 16.4 Control performance VC median [IQR] (mmol/L): 6.1 [5.7 – 6.8] 6.43 [5.7 – 7.4] 5.6 [5.0 – 6.4] 6.30 [5.5 – 7.5] % VC céltartományban* 89.4 86.8 86.0 76.4 % VC > 10 mmol/L 2.48 6.37 2.0 2.8 Safety % VC < 4.0 mmol/L 1.54 1.73 2.89 1.90 % VC < 2.2 mmol/L 0.0 0.04 # beteg < 2.2 mmol/L 1 (érkezéskor hypo) 8 (4%) Clinical interventions Median insulin (U/hr): 3 2.6 3.0 Median glucose (g/hr): 4.9 7.3 4.1 7.4 *4-8mmol/L

Eredmények STAR Chch STAR Gyula Workload # VC mérések száma: 1531 1304 Mérés/nap: 15.26 13.0 Control performance VC median [IQR] (mmol/L): 7.01 [6.07 – 8.58] 6.50 [5.8 – 7.7] % VC céltartományban* 65.74 76.0 % VC > 10 mmol/L 11.50 7.25 Safety % VC < 4.0 mmol/L 0.58 1.20 % VC < 2.2 mmol/L 0.0 0.04 # beteg < 2.2 mmol/L 1 (érkezéskor hypo) Clinical interventions Median insulin (U/hr): 2 2.5 Median glucose (g/hr): 4.1 7.2 *4,4-8mmol/L

Vércukor szintek eloszlása (CDF) a két kórházban

Táplálás összehasonlítása (CDF) – első két nap

Táplálás összehasonlítása (CDF) – harmadik naptól

Vércukor értékek összehasonlítása időszakonként Vércukorszint változása Vércukorszint [mmol/L]

Eredmények Vércukorszint változása Vércukorszint [mmol/L]

STAR értékelése in-silico szimulációval Jobb = Pontosabb szabályozás Több időt töltenek a betegek a céltartományban: A kívánt céltartományban (4.4-8.0mmol/L) töltött idő 86.0% -ról 91.0%-ra nőtt. Jobb teljesítmény Hipoglikémia valószínűsége közvetlenül kezelt: Enyhe hipoglikémiában töltött idő (BG < 4.0mmol/L) csökkent legalább 67%-al Súlyos hipoglikémia (BG < 2.2mmol/L) csökkent 14%-ról 6%-ra (2%-ra STAR 2-óra esetén). Megnövekedett biztonság A javulás legfontosabb területe – a SPRINT önmaga világelső volt…

10 beteg Christchurch-i kórház KAITO : Klinikai eredmények 10 beteg Christchurch-i kórház KAITO : 93.2% -ban a céltartományban Kevesebb mint 1% BG < 4.0mmol/L Egyetlen esetben sincs súlyos hipoglikémia Ígéretes kezdeti eredmények 10 patients 1,458 hours 371 patients 40,101 hours 371 patients 39,841 hours

Eredmények: vércukor eloszlás függvény RÉGI Értékelés

Eredmények: vércukor eloszlás függvény

Eredmények

Eredmények: outlier-ek nélkül Két kivételes beteg kihagyva.

Összefoglalás STAR Bizonyítottan sikeres protokoll szoros vércukor szabályozásra Betegmodell alapú tanácsadó rendszer, mely rugalmasan állítható a beteg állapotához Biztonságos – kockázatok tudatos kezelése A szabály alapú heurisztikus optimum keresés javítható Alkalmazható különböző betegpopulációkon, eltérő körülmények között Rendszeres használatban: Új-Zéland, Magyarország, Validáció betegek bevonásával: Belgium

Folytatás Betegcsoport specifikus modell kidolgozása PLoS ONE 8(2): e57119. Táplálási protokollok finomítása STAR hypothermiás betegek kezelése során STAR alkalmazása újszülöttek kezelése során STAR alkalmazása hasnyálmirigy gyulladásos betegeknél STAR májátültetés alatti alkalmazása

Köszönöm a figyelmet! Kapcsolat: bbenyo@iit.bme.hu