Az Immunválasz negatív szabályozása

AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos effektorok Memória DIFFERENCIÁCIÓ AICD EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok AICD Activation Induced Cell Death

Az effektor T-sejtek eliminációja az immunválasz végén Antigén-indukálta sejthalál (AICD – antigen-induced cell death) A folyamatos T-sejt aktiváció pro-apoptotikus szignálokat indukál (Fas, FasL, Bad, Bax expresszió nő, Bcl-2 expresszió csökken)

Az AICD kiváltásáért felelős jelátviteli utak

Ligandum kötés hatására a TNFR1 és TNFR2 által közvetített pro- és anti-apoptótikus jelpályák

A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN T SEJT HOMEOSZTÁZISAZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA

A T-sejt válasz szabályozása gátló hatású ko-receptorok által

A B7 : CD28 receptorcsalád ABBAS MIT 2013 Pécs

T cell anergy. An antigen presented by costimulator-expressing antigen-presenting cells (APCs) induces a normal T cell response. If the T cell recognizes antigen without strong costimulation, the T cell receptors may lose their ability to deliver activating signals, or the T cell may engage inhibitory receptors, such as cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4 (CTLA-4), that block activation. Immunological Tolerance and Autoimmunity : Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure Abbas, Abul K., MBBS, Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, Chapter 9, Copyright © 2014 Copyright © 2014, 2011, 2009, 2006, 2004, 2001 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Anergia

CD28 Aktivált T sejt CD28 - B7 kapcsolat A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28 /CTLA-4 B7 CD28 T sejt B7 22 Signal 1 + A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését A 2. signál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ A CTLA-4 - B7 kapcsolat gátolja a T sejt aktivációt -----

A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7 MOLEKULÁHOZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL B71/2 KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28 T APC CD28 aktiváció CTLA-4 ITIM

Reguláló T-sejtek

A Treg/Teff arány változtatásával az autoimmun folyamatok, szövetkilökődés befolyásolható A regulátor sejtek funkciói ABBAS MIT 2013 Pécs

Central T cell tolerance. Strong recognition of self antigens by immature T cells in the thymus may lead to death of the cells (negative selection, or deletion), or the development of regulatory T cells that enter peripheral tissues. Immunological Tolerance and Autoimmunity : Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure Abbas, Abul K., MBBS, Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, Chapter 9, Copyright © 2014 Copyright © 2014, 2011, 2009, 2006, 2004, 2001 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Regulatory T cells develop in the tymus (Natural Tregs, Sakaguchi)

Development of the CD25+CD4+ regulatory T cell lineage TCR as polymorphic as for CD25- cells Specific to self antigens, MHC II restricted Requires IL-2, Co-stimulation, CD28, B7 Foxp3 is a master regulator transforms CD25 status Schwartz Nat Immunol 2005

Hassall’s corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus TSLP: Thymic stromal lymphopoietin (activates human DC) DC-LAMP: Dendritic cell lysosomal-associated membrane protein Watanabe et al. Nature 436, 1181

Development and function of regulatory T cells. CD4+ T cells that recognize self antigens may differentiate into regulatory cells in the thymus or peripheral tissues, in a process that is dependent on the transcription factor FoxP3. (The larger arrow from the thymus, compared to the one from peripheral tissues, indicates that most of these cells probably arise in the thymus.) These regulatory cells inhibit the activation of naive T cells and their differentiation into effector T cells, by contact-dependent mechanisms or by secreting cytokines that inhibit T cell responses. The generation and maintenance of regulatory T cells also require interleukin-2 (not shown). APC, Antigen-presenting cell. I Natural and induced Tregs

nTreg TÍMUSZ PERIFÉRIA FoxP3+ FoxP3- IL-2/TGFβ FenntartásnTreg Effektor T IL-10/IL-35/TGFβSzupresszió Effektor T DC FoxP3- Tr1 IL-10/ TGFβ IL-10 Szupresszió Szupresszió FoxP3+ Th3 TGFβ IL-10/ TGFβ mTEC CD4+T FoxP3- iTreg FoxP3+ PERIFÉRIA A REGULÁLÓ T SEJTEK EREDETE, TÍPUSAI, FUNKCIÓI

A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI Perifériás tolerancia fenntartása Autoimmunitás megelőzése Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek) A fertőző betegségek elleni védelem gátlása A tumor ellenes immunitás korlátozása HATÁSMECHANIZMUS Belső és külső szabályozás Különböző gátló mechanizmusok Sejt kontaktus – Citokinek Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel

REGULÁLÓ T SEJTEK Egyensúlyi szabályozás THYMUS Természetes – nTreg PERIFÉRIA Indukált – iTreg Kiváltott szabályozás Treg Autoimmun betegségek Transzplantációs tolerancia Malignus kórképek DC AKTIVÁCIÓ INDUKCIÓ A REGULÁLÓ T-LIMFOCITÁK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK KAPCSOLATA

A REGULÁLÓ T-LIMFOCITÁK DENDRITIKUS SEJTEKTŐL FÜGGŐ KÉPZŐDÉSE DENDRITIKUS SEJT Egyensúlyi szabályozás – aktivációs állapot függvénye –Szupresszív aktivitás –Treg instrukció –T effector instrukció DC moduláció –Treg – DC szám korrelál –DC szám  Treg  –MHC II függő Treg osztódás REGULÁLÓ T SEJT Egyensúlyi szabályozás - állandó osztódás –IL-2 függő –MHC II függő, saját antigének –túlélés ko-stimulációt igényel Treg moduláció –Treg  DC  –Treg  DC  Flt3L függő DC expanzió –IFNγ  IL-17  DC hiányában nincs immunválasz DC hiánya komplex myelo-/lymphoproliferative szindrómához vezet A REGULÁLÓ T SEJTEK KÉPZŐDÉSÉT ÉS AKTIVÁCIÓJÁT A DENDRITIKUS SEJTEK IRÁNYÍTJÁK Darrasse-Jéze G et al. JEM 2009

Treg CD25 IL-2Rα CTLA4 B7 ligand GITR A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI CD127 IL-7Rα ↓ Treg differenciálódás, fenntartás, funkció Transzkripciós faktor – sok célgén Önmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhoz A TGFβ nem indukál reguláló képességet FoxP3 CD4 + CD25 + FOXP3 + REGULÁLÓ T-SEJTEK

Treg NYUGVÓ Foxp3 + Treg THYMUS nTregPERIFÉRIAiTreg AKTIVÁLT Foxp3 + Treg Lokális hatások PAMP, TLR, NLR, RLR Gyulladás, IFN, TGFβ T sejt activació Treg aktiváció CTLA4, GITR, IL-10, IDO PD-1/PD-L Treg Treg TOLEROGÉN VÁLASZHELPER VÁLASZ lokális tolerancialokális immunválasz Treg át-programozás IL-6, IL-1 A REGULÁLÓ T LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE KÖRNYEZET FÜGGŐ

A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI IL-35 Gátló citokinek TGFβIL-10 Citolízis Anyagcsere zavarDendritikus sejt érés gátlása Csökkent citokin termelés (IL-2) Sejtkörüli adenozin cAMP transzfer Indolamin2,3-dioxigenáz LAG-3 – CD4 homológ Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8

A REGULÁLÓ T SEJTEK SEJTFELSZÍNI ENZIMJEI EXTRACELLULÁRIS NUKLEOTIDOKAT TERMELNEK Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase (E-NTPDase Ecto-5’-nucleotidase EBI3 Ebstein-Barr virus induced gene 3 IL-27 és IL-35 Naiv T sejtek toborzása, aktiválása, polarizálása CD4+CD25- effektor sejtek A2A receptort fejeznek ki Sejt körüli/szupresszív

AZ IL-35 SZEREPE A REGULÁLÓ T SEJTEK MŰKÖDÉSÉBEN Indukált képesség, amiben az effektor sejt is részt vesz NEM CSUPÁN FUNKCIÓ Az aktivált Treg sejtek molekuláris mintázata effektor sejtek jelenlétében és anélkül más Az EBI3 és IL-12α/p35 (IL-35) alegységek kifejeződése effektor T sejtek jelenlétében nő Az effektor sejtekkel kontaktusban lévő Treg sejtek az IL-35 révén a nem kontaktusban lévő effektor T sejtekre is hatnak Kezdeti T sejt aktiválásT reg sejtek érzékelik Szupresszív mechanizmusok fokozódnak

A CTLA-4 az egyik legfontosabb inhibitor receptor a Treg sejteken ABBAS MIT 2013 Pécs

Dendritikus sejt funkciók gátlásaT reg sejtek által Sakaguchi, Nat Immunol, 2010 T reg sejtek hiányában az effektor T-sejtek adjuvánsként működnek fokozzak a DC-k aktivacióját, növelik az MHC és a ko-stimuláló receptorok expressziójat, valamint fokozzak a gyulladási citokinek termelését

A CTLA-4 a T reg sejteken direkt és indirekt módon is gátolja a CD80 és CD86 közvetítette szignálokat és gátló jeleket vált ki, amelyek gátolják a gyulladási citokinek termelését valamint aktiválják a gátló hatású indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO) termelést A CTLA-4 fontos gátló receptor amelyen keresztül a T reg sejtek szabályozzak a hivatásos antigén prezentáló sejteket A CTLA-4 blokkolása egerekben szerv- specifikus autoimmun betegségeket és bélgyulladást (IBD) indukál

A regulátor T-sejtek funkcionális aktivitásának befolyásolása komoly terápiás Hatással lehet számos autoimmun betegség és fertőző betegség kezelése esetén Transzplantáció Tumorok terápiája Hogyan érdemes? In vitro Treg expanzió…. ? Gátló sejtfelszíni molekulákblokkolása antitestekkel vagy más módon A klinikai alkalmazás lehetőségei:

ABBAS MIT 2013 Pécs

Treg NYUGVÓ Foxp3 + Treg THYMUS nTregPERIFÉRIAiTreg AKTIVÁLT Foxp3 + Treg Lokális hatások PAMP, TLR, NLR, RLR Gyulladás, IFN, TGFβ T sejt activació Treg aktiváció CTLA4, GITR, IL-10, IDO PD-1/PD-L Treg Treg TOLEROGÉN VÁLASZHELPER VÁLASZ lokális tolerancialokális immunválasz Treg át-programozás IL-6, IL-1 A REGULÁLÓ T LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE KÖRNYEZET FÜGGŐ

ABBAS MIT 2013 Pécs

Nemcsak TEM és CEM sejtek léteznek, hanem memória T-reg sejtek is

ABBAS MIT 2013 Pécs

A Treg funkciók modulációja különböző betegségekben ABBAS MIT 2013 Pécs