Idült vesebetegséghez vezető leggyakoribb okok (diabetes, hypertonia), Dr. Barna István egyetemi docens Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Idült vesebetegséghez vezető leggyakoribb okok (diabetes, hypertonia) dr. habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika, 2012. Július 2 Debrecen - DNN

Epidemiológia Ma Magyarországon 2,5-3,5 millió közötti hipertóniás, a cukorbetegek száma meghaladja az 1 milliót. Számítások szerint a hipertóniások 10, a cukorbetegek 5 százaléka tekinthető krónikus veseelégtelennek, és ez a szám a jövőben biztosan nő évente mintegy 500-600 ezer vesebeteg szorul gondozásra 60000 gondozott – nephrológiai centrumokban. 6500 krónikus veseelégtelenség - vesepótló kezelés éves szinten 250-270 vesetranszplantáció történik 450 tagja van a MANET-nek – 200 körül a nephrológusok száma

A dializált betegek százalékos megoszlása az alapbetegség szerint – MANET adatok 2003. 2004. 2005. 2006. 2007. 2008. 2009. glomeruláris betegség 18 17 16 14 13 12 tubulointerstitialis betegség diabetes mellitus 23 24 27 29 hypertonia 15 20 ischaemiás nephropathia 8 5 4 polycystás vesebaj 7 egyéb ismert ok 6 10 ismeretlen eredet

Diabetes

40 éves korban diagnosztizált betegség esetén a diabetessel összefüggő becsült élettartam csökkenés férfiakban: 11,6 év nőkben: 14,3 év Venhut Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Sorensen SW, Williamson DF. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. J Amer Med Ass 2003; 290: 1884-1890.

Diabetes osztályozása Normál éhomi glukóz szint < 6,1 mmol/l (WHO) < 5,6 mmol/l (ADA) Károsodott éhomi glukóz szint > 6,1-7,0 mmol/l (WHO) > 5,6-7,0 mmol/l (ADA) Csökkent glukóz tolerancia FPG < 7,0 mmol/l, 7,8 mmol/l  2h PG < 11,1 mmol/l (WHO) Diabetes mellitus FPG  7,0 mmol/l, 2h PG  11,1 mmol/l (WHO) FPG  7,0 mmol/l (ADA) Károsodott glukóz homeostasis PREDIABÉTESZ

Célértékek diabéteszben Testsúly BMI <25kg/m2 vagy Haskörfogat <94 cm/férfi <80 cm/nő Lipidek Összkoleszterin LDL koleszterin Triglicerid HDL koleszterin < 4,5 mmol/l < 2,5 mmol/l < 1,7 mmol/l > 1,0 mmol/l /férfi > 1,3 mmol/l /nő Vérnyomás < 130/80 Hgmm Nephropathia: 125/75 Hgmm Glikémiás status (manifeszt DM-ban) Éhomi vércukor Pp. vércukor HbA1c < 6,0 mmol/l < 7,5mmol/l < 7,0% V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia 2011. november

n=27 965 metformin + szulfanilurea A mortalitás és HbA1c összefüggése kombinált oralis antidiabetikus illetve inzulinkezelés során (UK-GPS) (retrospektív adatfeldolgozás alapján 50 éves életkor felett) Az angliai retrospektív obszervációs vizsgálatban olyan 50 évesnél idősebb 2-es típusú cukorbetegek adatait dolgozták fel, akiknél 1986-2008 között orális monoterápia után metformin + szulfanilurea kezelést indítottak el (27965 beteg) vagy OAD kezelés után inzulinra lettek állítva (20005 beteg). Átlagéletkoruk 64,1-63,6 év, diabetestartam 5,4-7,8 év, előzetes nagy-érbetegség 22-30%; átlagos HbA1c 7,73-8,31%). 4,5-5,2 év átlagos utánkövetés során a halálozás kockázatát az anyagcserehelyzet függvényében elemezték. Mindkét csoportban az összefüggés U-alakú görbét mutatott, azaz nemcsak a magas HbA1c tartományokban fokozódott a mortalitás, hanem az alacsonyabb HbA1c értékeknél is. Mindkét csoportban a görbe mélypontja, vagyis a mortalitás legkisebb kockázata 7,5% HbA1c értéknél volt. Az ennél alacsonyabb HbA1c értéknél megfigyelhető mortalitás kockázatfokozódás az inzulinnal kezelt csoportban lényegesen jelentősebb volt a metformin + SU kezeléshez képest. (mivel ott csak a 6,38% átlagú HbA1c decilisben vált szignifikánssá). Továbbá az inzulinnal kezelt csoportban a mortalitás kockázata 1,49x volt a kombinált OAD csoporthoz képest. (Hasonló összefüggést találtak a kardiális események vonatkozásában is.) (A vizsgálati populáció egyébként demográfiai jellemzőiben hasonlít az ACCORD vizsgálat résztvevőire). Az alacsonyabb Hba1c értékeknél (különösen az inzulinnal kezelt csoportban) megfigyelt mortalitás kockázat fokozódás oka nem ismeretes, a szerzők a hypoglykaemia lehetséges kóroki szerepét vetik fel. A közleményhez fűzött Lancet kommentárban Balkau megállapítja, hogy a T2DM kezelésében, ameddig csak lehetséges, az inzulin szenzitizáló szereknek kell elsőbbséget adni, mivel ezek lehetővé teszik az alacsonyabb HbA1c elérését a hypoglykaemia rizikójának növelése nélkül. n=27 965 metformin + szulfanilurea n=20 005 inzulin Currie, CJ et al: Lancet 375: 481-489. 2010. 9 9

Recommendations: Glycemic, blood pressure, lipid control in adults

A vércukorcsökkentés szakmailag megalapozott lépései 2-es típusú cukorbetegségben Diabetol Hung 19 (Suppl. 1): 5-85. 2011.

Hypertonia

A „normális” vérnyomás határainak változása (1934-1956) 120/80 Robinson és Brucer 1939 130/70 Browne 1947 140/80 Ayman 1934 140/90 Perera 1948 150/90 Thomas 1952 160/100 Bechgaard 1946 180/100 Burgess 1948 180/110 Evans 1956

„A hypertonia határértékét rugalmasan kell megállapítani, mert a beteg kardiovaszkuláris kockázatától függően lehet magasabb vagy alacsonyabb érték is”. „Helyesen értelmezve a hypertonia azt a vérnyomásértéket jelenti, amely felett a kezelés inkább hasznos, mint ártalmas”.

A 120 Hgmm alatti vérnyomás fokozza a stroke rizikóját vesebetegekben (J-görbe) Weiner, D. E. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:960-966

A kezelés célja - újdonságok A hipertóniás betegekben az elsődleges cél a maximális kardiovaszkuláris rizikócsökkentés elérése. A vérnyomást legalább 140/90 Hgmm alá csökkenteni, de 130/80 Hgmm alá diabéteszben és nagy illetve nagyon nagy kockázatú betegekben (stroke, AMI, fehérje ürítéssel járó vesebetegség)

Nem gyógyszeres kezelése Evidencia szint Túlsúlyos és obes beteg testsúlycsökkentése NaCl 6g/nap alá csökkentése Fizikai aktivitás növelése Alkoholfogyasztás csökkentése Dohányzás elhagyása Zsír- és koleszterin fogyasztás csökkentése A B

Dohányzás és a vesebetegség progressziója Dohányzás (napi > 20 cigaretta) gyulladásos és nem-gyulladásos vesebetegségben egyaránt gyorsítja a progressziót, fokozott symp. tónus → intraglom. nyomás ↑ endothel károsítás → NO szintézis ↓, endothelin ↑ direkt toxikus hatás a tubulus sejtekre reaktív oxigén gyökök glomerulus hyperperfusio, GFR ↑, nagyobb vese Microalbuminuria 2-szer gyakoribb dohányosok között Dohányzás elhagyása jelentősen csökkenti a veseelégtelenség kockázatát diabeteses és nem-diabeteses nephropathiában egyaránt

A hypertonia kezelése az MHT és az ESH-ESC 2009-es irányelvei alapján ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK Diuretikumok Béta-blokkolók Kalciumcsatorna blokkolók ACE-gátlók Angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók NEM ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK Alfa-1 adrenerg receptor gátlók Imidazolin-1 receptor agonisták Alfa-1 adrenerg és béta-receptor blokkolók Centralis alfa-2 receptor agonista Centralis alfa-2 agonista és perifériás alfa-1 rec. gátló Direkt vasodilatátor

Antihipertenzív kezelés diuretikummal fokozza az új diabétesz kifejlődését 80 70 60 Diuretikum kezelés* 50 Új diabétesz valószínűsége (%) 40 30 20 Nincs diuretikum 10 4.4 4.7 5.0 5.3 5.6 5.8 6.1 6.4 6.7 Alapállapotban mért vércukorszint (mmol/l) Verdecchia P, et al. Hypertension 2004; 43: 963-9. *> 90 HCTZ vagyr chlorthalidon

Béta-blokkolók és ACE-gátlók hatása a testsúlyváltozásra (UKPDS) 4 3.4 3 Increase in Body Weight (kg) 2 1.6 1 -Blocker ACE Inhibitor p = 0.002. UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713-720.

-blokkolók a kalciumcsatorna blokkolóknál nagyobb mértékű testsúlynövekedést okoznak (APSIS study) kg Testtömeg kg/m2 BMI 2.0 * 0.75 † 1.5 0.50 1.0 0.25 0.5 0.0 0.0 Verapamil Metoprolol Verapamil Metoprolol utánkövetés: 3,4 év *P < 0.05. †P < 0.01.

Amlodipin  perindopril Új diabetes mellitus % 10.0 Atenolol  thiazid (Események száma 799) 8.0 RRR 30 % 6.0 Amlodipin  perindopril (Események száma 567) 4.0 - Az újonnan ismertté vált cukorbetegek aránya lényegesen kisebb volt az amlodipin/perindopril csoportban. A cukorbetegség kialakulásának rizikója ezen csoportban szignifikánsan 30%-kal csökkent ( p<0,0001). 2.0 HR = 0,70 (0,63­0,78) p < 0,0001 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Évek

VALUE: újonnan kialakuló diabetes incidenciája Új diabetes (a betegek százalékában a kezelési csoportokban) 2 4 6 8 10 12 14 Valsartan-alapú kezelés (n = 7649) Amlodipin-alapú kezelés (n = 7596) 13,1% 16,4% 23%-os kockázatcsökkenés valsartan kezelésnél 16 18 P < 0,0001 VALUE was the first trial to demonstrate a significant decrease in new-onset diabetes with an angiotensin receptor blocker when compared with a calcium channel blocker. Therapy with the valsartan-based regimen reduced the incidence of new-onset diabetes by 23% compared to the amlodipin-based regimen (690 vs 845 patients, P<0.0001).1 As diabetes mellitus is a significant risk factor for cardiovascular outcomes, this significant result provides support for use of valsartan in patients who are at risk for developing diabetes. 1. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipin-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet. 2004;363. Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 26

Vérnyomáscsökkentés és az új diabetes kialakulásának gyakorisága Vizsgálat % kifejezett nagyobb incidencia diuretikum/ β-blokkoló CAPPP Diuretics, β-blockers 21% v captopril CHARM Placebo ± SOC 22% v candesartan ± SOC INVEST Atenolol ± HCTZ or 15% v verapamil SR ± HCTZ or trandolapril trandolapril INSIGHT Co-amilozide ± β-blocker 30% v nifedipine GITS LIFE Atenolol 25% v losartan ALLHAT Chlorthalidone 21% v amlodipine 43% v lisinopril HOPE Placebo ± SOC 34% v ramipril ± SOC ASCOT Atenolol ± 30% v amlodipine ± perindopril bendroflumethiazide Hansson L, et al. Lancet 1999; 353: 611-6. Pfeffer MA, et al. Lancet 2003; 362: 759-66. Pepine CJ, et al. JAMA 2003; 290: 2805-16. Brown MJ, et al. Lancet 2000; 356: 366-72. Dählof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003. ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002; 288: 2981-97. HOPE Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. Dählof B, et al. Lancet 2005; 366: 895-906.

Vesebetegség stádiumai Enyhe működészavar GFR ml/perc Kreatinin 60-89 140 < Mérsékelt működészavar 30-59 170 < Súlyos (nagyfokú) működészavar 15-29 350 < VESEELÉGTELENSÉG = URAEMIA < 15 700

Kombinált eGFR-proteinuria és KVE prognózisa A.S.Levey, J.Coresh: Lancet online Aug.15.2011 nyomán, módosítva Proteinuria stádium, módszer, mg/mmol Normoalbu-minuria ACR <3 Mikroalbu-minuria ACR 3-30 Proteinuria TPCR 45-350 Nephrotikus proteinuria TPCR >350 GFR stádi-um ml/ min/ 1.73m2 magas / normális >90 alacsony mérsékelt nagy igen nagy enyhén csökkent 60-89 mérsékelt VE 45-59 középsúlyos VE 30-44 súlyos veseelégt. 15-29 végstádiumú VE <15

A KVE progressziójának rizikófaktorai Nem befolyásolható Diagnózis Idős kor Férfi nem Genetika Rassz Befolyásolható Magasvérnyomás Glomeruláris hypertonia RAAS aktivitása Dyslipidaemia Proteinuria Protein diéta Vércukor kontroll Anaemia Ca-PO4 háztartás zavara Nephrotoxikus gyógyszerek Dohányzás Obesitas Acidosis

Diabeteszes nephropathiában ajánlott vérnyomás csökkentő kezelés ACEi or ARB : Az intraglomerularis nyomást csökkenti Nem csak vérnyomáscsökkentő, de normotonia és MAU vagy proteinuria ARB (telmisartan) vs. ACEi (enalapril): not inferior Vesevédelem csak megfelelő dózis esetén bizonyított Kalciumcsatorna blokkolós Diuretikum Beta-blockoló Alfa-receptor blokkoló

ACEIs in Diabetic Nephropathy No of Patients with Event/Total No of Patients Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Relative Risk (Random) 95% CI Placebo or No Treatment Weight (%) S. CREATININE DOUBLING Capek 1994w10 0/9 0/6 Not estimable Romero 1993w47 0/13 0/13 Not estimable Maschio 1996w29 1/6 7/15 7.45 0.36 (0.06 to 2.32) Parving 1989w37 w38 2/15 3/17 9.13 0.76 (0.15 to 3.93) Katayama 2002w22 4/104 2/27 9.18 0.52 (0.10 to 2.69) Ravid 1993w43 2/49 12/45 11.24 0.15 (0.04 to 0.65) Micro-HOPE 2000w33 21/553 18/587 28.71 1.24 (0.67 to 2.30) Lewis 1993w25 25/207 43/202 34.30 0.57 (0.36 to 0.89) Total (95% CI) 956 912 100.00 0.60 (0.34 to 1.05) Test for heterogeneity: c2=8.90, df=5, P=0.11, I2=43.8% Test for overall effect: z=1.77, P=0.08 END STAGE RENAL DISEASE Capek 1994w10 0/9 0/6 Not estimable Katayama 2002w22 0/104 0/27 Not estimable Marre 1987w26 0/10 0/10 Not estimable Mathiesen 1999w30 0/19 0/21 Not estimable Ravid 1993w43 0/49 0/45 Not estimable Romero 1993w47 0/13 0/13 Not estimable Parving 1989w37 w38 0/15 3/17 2.71 0.16 (0.01 to 2.88) Micro-HOPE 2000w33 5/553 6/587 16.19 0.88 (0.27 to 2.88) Lewis 1993w25 20/207 31/202 81.10 0.63 (0.37 to 1.07) Total (95% CI) 979 928 100.00 0.64 (0.40 to 1.03) Test for heterogeneity: c2=1.18, df=2, P=0.55, I2=0% Test for overall effect: z=1.83, P=0.07 ACEIs vs placebo or no RX on renal function Favors agent Favors placebo or no treatment Strippoli G, et al. Br Med J 2004;329:828-38.

ARBs in Diabetic Nephropathy No of Patients with Event/Total No of Patients Angiotensin II Enzyme Inhibitor Placebo or No Treatment Relative Risk (Random) 95% CI Weight (%) Relative Risk (Random) 95% CI S. CREATININE DOUBLING Parving 2001w38 w39 w58 0/389 0/201 Not estimable Lewis 2001w57 98/579 135/569 40.19 0.71 (0.57 to 0.90) Brenner 2001w56 162/751 195/762 59.81 0.84 (0.70 to 1.01) Total (95% CI) 1719 1532 100.00 0.79 (0.67 to 0.93) Test for heterogeneity: c2=1.22, df=1, P=0.27, I2=18.2% Test for overall effect: z=2.91, P=0.004 END STAGE RENAL DISEASE Parving 2001w38 w39 w58 0/389 0/201 Not estimable Lewis 2001w57 82/579 101/569 33.35 0.80 (0.61 to 1.04) Brenner 2001w56 147/751 194/762 66.65 0.77 (0.64 to 0.93) Total (95% CI) 1719 1532 100.00 0.78 (0.67 to 0.91) Test for heterogeneity: c2=0.05, df=1, P=0.82, I2=0% Test for overall effect: z=3.18, P=0.001 ARBs vs placebo or no RX on renal function Favors agent Favors placebo or no treatment Strippoli G, et al. Br Med J 2004;329:828-38.

ACEi vs. ARB: albuminuria ARB ACEi (n) better ARB ACEi Kunz R, Ann Intern Med. 2008;148:30

Kalciumcsatorna blokkolók Dihydropyridines (nifedipine, amlodipine, others) Leghatékonyabb vérnyomás csökkentők ödema Phenylalkylamines (verapamil) Szívfrekvenciát lassítja Kevéssé érszelektív, negativ inotrope, antiaritmiás székrekedés Benzothiazepines (diltiazem) Legkevesebb mellékhatás Legdrágább, kevés evidencia

Kalciumcsatorna blokkolók a kombinációs terápiában ACEI/ARB with DHP More potent BP lowering, but no additional antiproteinuric effect ACEI/ARB with non-DHP Less potent BP lowering, but additional antiproteinuric effect

Kombinációban alkalmazott kezelések

Selecting Patients for RAS Blockade with CCB or Diuretic RAS blocker (ACEI, ARB, DRI) CCB Thiazide-type diuretic Metabolic syndrome Prediabetes Family history of diabetes Dyslipidemia Hyperuricemia Susceptible for hypokalemia No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Nephropathy Heart failure Mancia,G. ESH Adv. Course St. Moritz 2012

Hypertoniához és vesebetegségben a társult atherogén dylipidaemia csökkentése 30%-os mortalitás csökkentés lipid csökkentésre májon át kiválasztódó statinnal Mátyus, Paragh, Metabolizmus, 2010

Betegegyüttműködés javítása Adherencia, perzisztencia, compliane Jó kommunikáció ORVOS MÉDIA (újság, TV, rádió) Családtag, ápolónő, szociális munkás, pszichiáter, szociális munkás

Hypertonia és diabetes kezelése - a vesebetegség progressziójának csökkentése Vérnyomás csökkentése 130/80 Hgmm alá, optimális gyógyszeres beavatkozás (RAAS, CaA, Diu, BBl) Folyadék-,, nátrium-,, kálium-egyensúly Kalcium, foszfor, csont anyagcsere (PTH,D-vitamin) Lipidanyagcsere – statin EPO kezelés Hormonháztartás rendezése Lelki segítség, szociális háló

Köszönöm a figyelmet!