T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN

A thymus szöveti felépítése

A T-sejt fejlődésben fontos szerepet játszanak a Notch 1 receptorok

SZABÁLYOZOTT T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ a a pre T sejt pro T sejt éretlen T sejt NINCS ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR JELÁTVIVŐ RECEPTOR ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTOR preT-  CD4+CD8+ TCR Epitél sejt APC

α:β and γ:δ T cells develop from a common double-negative T-cell progenitor. A timociták néhány százaléka fejlődik csak érett T-sejtté, a többi apoptózissal elpusztul 1.Az NK sejtek kialakulása – nincs TCR 2. A γδ és az αβ TCR kialakulása 3. Szelekciós folyamatok αβTCR – pozitív szelekció – negatív szelekció 4. A CD4+ és CD8+ T sejtek szétválása

A β, a γ és a δ T-sekt receptor láncok átrendezősése egy időben zajlik, vagy γ:δ receptor vagy pre-Tsejt receptor alakul ki.

Gene expression through the stages of α:β T-cell development in developing T cells.

Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi: /nri1939

A KETTŐS POZITÍV (DP) T SEJTEK POZITÍV SZELEKCIÓJA A CD4 ÉS CD8 EGYSZERESEN POZITÍV (SP) SEJTEK FEJLŐDÉSÉT IS KIVÁLTJA EGYMÁST KÖVETŐ α GÉN ÁTRENDEZŐDÉS POZITÍV SZELEKCIÓ 3 – 4 NAPIG BARE LYMPHOCYTE SYNDROME (BLS) MHC-I hiányában – nincs CD8+ sejt MHC-II hiányában – nincs CD4+ sejt

Az autoreaktív T-sejtek eltávolítása a tímuszban. Negatív szelekció, centrális tolerancia Hogyan lehetséges hogy az összes fontos saját antigén kifejeződik a tímuszban??? AIRE: autoimmun regulátor…. Transzkripciós faktor Hiányában: autoimmune polyglandular syndrome type 1 Autoimmune polyendocrinopathy-cansisiasis-ectodermal dystrophy (APECED)

1.Az elsődleges T sejt készlet számottevő része MHC-specifikus (V gének) 1-2% egy allotípusra 2.A T sejt készlet fókuszálása a saját MHC felismerésre) 3.A felesleges klónok eltávolítása (+ szelekció) 4.Az önveszélyes klónok eltávolítása (- szelekció) 5.KÖZPONTI TOLERANCIA TCR repertoire-t használják 6.CD4+ and CD8+ T sejtek ugyanazt a TCR repertoire-t használják 7.Egyénre szabott optimalizált T sejt készlet a periférián 8.A CD4 és a CD8 részt vesz a pozitív szelekcióban αβTCR CD4+ CD8+ A T LIMFOCITÁK SZELEKCIÓJA A TÍMUSZBAN Tok alatti terület Kéreg Kéreg/velő határ IL-7 függő osztódás β+preTα CD4-CD8- DN CD4+CD8+ DP Velő TCRαβ TCR- sMHC+sP sMHC+iP iMHC+iP  szelekció – szelekció  – AICD nincs  PERIFÉRIÁS TOLERANCIA AICD – aktiváció indukált apoptózis

Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi: /nri1939 A T –és B-sejt fejlődés hasonlóságai

POZITÍV SZELEKCIÓ Tímuszon belüli tanulási folyamat - nincs instrukció a specificitásra Kis aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Tímusz epitél sejtek felszínén Saját peptidek összetétele, koncentrációja (idegen peptidek nincsenek jelen) Alacsony peptid dózis pozitív szelekciót eredményez – speciális ligand A DP T sejtek 80-90%-a NEM vesz részt a pozitív szelekcióban PASSZÍV SEJT HALÁL A NEGLEKCIÓ MIATT NEGATÍV SZELEKCIÓ Centrális tolerancia Nagy aviditású saját MHC + saját peptid + TCR kölcsönhatás Bármely tímuszon belüli antigén prezentáló sejt részvételével Epitél sejtek, csontvelői eredetű makrofágok és dendritikus sejtek Saját peptidek összetétele, koncentrációja Magas peptid dózis negatív szelekciót eredményez – speciális ligand Perifériás szövetek antigénjei? AKTÍV AKTIVÁCIÓ INDUKÁLTA SEJTHALÁL A saját MHC + idegen peptid felismerésére képes T-limfociták érésének előfeltétele a saját MHC + saját peptidekkel való gyenge kölcsönhatás SAJÁT MHC FELISMERÉSÉRE KÉPES DE A SAJÁTTAL SZEMBEN TOLERÁNS T-SEJT KÉSZLET KIALAKULÁSA A PERIFÉRIÁN FIZIOLÓGIÁS KÜSZÖB

A POZITÍV ÉS NEGATÍV SZELEKCIÓ EGYENSÚLYI SZEREPE A HOZZÁFÉRHETŐ T LIMFOCITA KÉSZLET KIALAKÍTÁSÁBAN Homozigóta szülők Heterozigóta gyerek A különböző MHC molekulák száma Pozitív szelekciót követő neg. Szelekció aránya A NEGATÍV SZELEKCIÓ ARÁNYA NŐ AZ MHC SZÁMMAL A T-LIMFOCITA KÉSZLET SZŰKÜL – SPECIFICITÁS NŐ POTENCIÁLIS T-LIMFOCITA KÉSZLET HOZZÁFÉRHETŐ T-LIMFOCITA KÉSZLET 10 15

a a Aktivált T-sejt érett naív T-sejt Memória T-sejt T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A PERIFÉRIÁN Ag CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC CD4 TCR APC CD8 TCR APC