Korszerű immunmodulációs kezelés Prof. Dr. Zeher Margit klinikaigazgató, tanszékvezető egyetemi tanár DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen

Az autoimmun betegségek jellemzői Multifaktoriális okok miatt alakulnak ki (genetikai és külső tényezők) Krónikus lefolyásúak Súlyos szervi szövődményeik miatt fatális kimenetelűek lehetnek A hatékonyabb, korszerűbb terápiás lehetőségek bevezetése ellenére kezelésük nincs megoldva.

Immunmoduláció az autoimmun betegségek kezelésében Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése c, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában Szervspecifikus - Szisztémás Egy adott AG-AT Sok AG-AT Tolerizálás Sok támadáspont Résztvevő komplex molekulák gátlása

Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio

HSCT és az autoimmun betegségek HSCT hatékonysága autoimmun állatmodellekben Malignus betegség HSCT-je során a társuló AIB hosszútávú remissziója

A HSCT és az autoimmun betegségek A kezelés kezdete több, mint 20 éves Onkológusok – onkológiai protokollal Autoimmun betegségekben egyéb terápiára nem reagáló, súlyos, többszörös immunszuppresszív kezelésen átesett betegeknél

A HSCT és az autoimmun betegségek A HSCT remissziót indukáló hatása AIB-ben: Az autoreaktív limfociták eradikációja A dysregulált immunrendszeri működés korrekciója az újonnan visszajuttatott őssejtekből

A HSCT és az autoimmun betegségek Hátrányai Sok szövődmény, relative magas mortalitás Előnye: Több éves remisszió gyógyszermentesen (EBMT/EULAR: SLE 5 éves követés, 50%)

Őssejt mobilizálás 2 – 4 g/m2 Cyclophosphamid 10g/kg G-CSF CD34+>20/l

Nagydózisú kemoterápia és őssejt-szupportáció ATG ATG ATG (3mg/tskg) 50mg/kg CP -5,0 -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 0 +1,0 +2,0 NAPOK CD34+ G-CSF

Név nem, életkor Diagnózis (maifesztá-ciók) Korábbi kezelések Őssejt- mennyiség Tx időpontja Szövőd-mény a tx-et köv. Szövődmény a 100. napig Jelen állapot Sz. R. nő 28 év SLE (CNS, vese, csv, arthrits, vasculitis) steroid AZA, CYA 5,7x106/kg 2006.08.07. vérzések Veseelégtelen-ség fulmináns CMV-inf. E A.T. férfi 34 év SLE + GSE (CNS, vese, csv) CP, CYA 2,8x106/kg 2006.09.04. engraftment sy. thrombocy-topenia R V.L. 59 év RA Mtx LF, CYA α-TNF 6,1x106/kg 2006.11.22. engraftment sy. csigolya- fractura, J.J. 52 év RA + SM leflunomid CYA, PF 3,4x106/kg 2007.01.15. sepsis nem volt F.L. 53 év RA + Sjögren CYA, α-TNF H- αTNF 7 x106/kg 2007.02.19. Nem volt

Vizsgált paraméterek Lymphocyta CD4 naiv CD3 absz. CD4 cent.m. CD3+/HLADR+ CD3+/CD69+ CD14+/CD16+ CD4 naiv CD4 cent.m. CD4 eff.m. Cd8 naiv CD8 cent.m. CD8 eff.m. CD8 t.d.e.m. Valfa24+/CD3+

A limfocita alcsoportok repopulációja HSCT után autoimmun betegségekben A Tx után elsőként a CD3-/CD56+NK sejtek jelennek meg dominálóan a 30. napos mintában A CD3+T-sejtek száma 2 hónapon belül a kiindulási értékre tér vissza Alacsony CD19+B-sejtszámot észleltünk még a 90 napos mintában is A CD4+/CD8+T-sejt arány eltolódását valamint a T-sejtek korai és késői aktivációját mutattuk ki A memória T-sejtek felszaporodását míg a 60 és 90 napos mintákban is ki tudtuk mutatni szemben a naív T-sejtek alacsonyabb értékével

A CD4+ CD62L+ RA+ (naiv T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD8+ CD62L+ RA+ (naiv T-citotoxikus sejtek) ( ▬ ) arányának alakulása a követési idő alatt

A CD4+ CD62L+ RA- (centrális memória T-helper sejtek) ( ▬ ) és a CD4+ CD62L- RA- (effektor memória T-helper sejtek ( ▬ ) arányának változása a követési idő alatt

A centrális ( ▬ ) és effektor ( ▬ ) memória T-citotoxikus sejtek (CD8+ CD62L+ RA-/CD62-RA-) arányának változása a követési idő alatt

A terminálisan differenciálódott effektor memória T-citotoxikus sejtek (CD8- CD62L- RA+) alakulása a követési idő alatt

ÖSSZEFOGLALÁS Jelenleg egyértelműen nem tisztázott, hogy az autoimmun betegségekben az őssejtek genetikus vagy szerzett abnormalitása fordul –e elő. A betegségek patogenezisében a jól ismert limfocita működési zavarok mellett az innate immunitás bekapcsolódása és nem immunológiailag mediált tényezők is szerepet játszanak.

ÖSSZEFOGLALÁS A HSCT az adaptív immunitás „átmeneti kikapcsolásával” lehetőséget teremt a fiziológiás immunszisztéma újraépülésére A T-sejt komponensek újraalakulása két fázisban következik be, mely kezdetben egy Thymus independens folyamat (limitált T-sejtes immunitás). A második fázisban fokozatos érés (comprehenzive T-sejtes immunitás) következik be, új T-sejtek képződnek thymus dependens útvonalon a HSC-s-ből.

ÖSSZEFOGLALÁS A A regenerálódó immunszisztéma tanulmányozása fontos további információkat adhat a hatékonyabb eljárás kidolgozásához.