Progresszió-csökkentés, antihypertenzív kezelés Dr. Barna István habilitált egyetemi docens Semmelweis Orvostudományi Egyetem, I. sz. Belgyógyászati klinika, Budapest

Progresszió csökkentés, antihipertenzív kezelés dr. habil. Barna István Semmelweis Egyetem I. Belklinika, Magyar Hypertonia Társaság és Magyar Nephrológiai Társaság Elnökségi tagja Háziorvosi Szakmai Kollégium tagja 2013. június 1 Debrecen

Vese és hipertonia

A vesekárosodás pathomechanizmusa Primer Vesebetegség Életkor Diabetes mellitus Hypertónia Glomerularis hypertensio Endothelium sérülés Mesangium sérülés Epithelium sérülés vazoaktív anyagok makromolekulák proteinuria lipiddepozíció víz iránti permeabilitas matrixprodukció capillaris thr. sejtproliferatio Hypertensiv nephrosclerosis

Célvérnyomásérték

Rizikómérés és besorolás Ajánlott célvérnyomásértékek < 140/90 Vesepótló (dialízis) kezelés < 130/80 Krónikus veseelégtelenség, vagy vesetranszplantáció utáni állapot < 140/90 Időskor, izolált szisztolés hypertonia << 130/80 Hypertensiv nephropathia Diabeteszes nephropathia Diabeteszes hypertoniás populáció (ajánlási szint: A) Hypertoniás populáció (ajánlási szint: A) Célvérnyomás érték (Hgmm) eseti mérés alapján Betegcsoport

Hogyan monitorozzuk a vérnyomáscsökkentő kezelés hatását? Szervkárosodás markere EKG: BKH eGFR Proteinuria Echocard: BKH Carotisfal vastagság Pulzushullám terjedési sebesség MRI: BKH Boka/kar index Változás szenzitivitása Kicsi Nagyon kicsi Nagy Közepes Változás időtartama >12 hónap Évek Hetek-hónapok >6 hónap Nincs adat Változásnak van-e prognosztikai értéke Igen Nincs Nincs adat

Nem- gyógyszeres vérnyomás és progresszió csökkentés

Dohányzás és a vesebetegség progressziója Microalbuminuria 2-szer gyakoribb dohányosok között Dohányzás (napi > 20 cigaretta) gyulladásos és nem-gyulladásos vesebetegségben egyaránt gyorsítja a progressziót, lehetséges mechanizmusok: fokozott symp. tónus → intraglom. nyomás ↑ endothel károsítás → NO szintézis ↓, endothelin ↑ direkt toxikus hatás a tubulus sejtekre reaktív oxigén gyökök glomerulus hyperperfusio, GFR ↑, nagyobb vese atherosclerosis

Hypertoniás betegek vérnyomáscsökkenése napi 100 mmol-os sómegszorítás hatására Életkor (év) 15-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Vérnyomáscsökkenés syst/diast (Hgmm) 7/3 8/4 9/5 11/5 15/7

Healthy Diet

Az ajánlott napi fehérjebevitel a krónikus vesebetegség egyes stádiumaiban GFR 60-90 ml/min 0,8 g/kg/nap GFR 30-60 ml/min 0,6-0,8 g/kg/nap GFR 30-15 ml/min 0,4- 0,6 g/kg/nap Dialízis kezelés 1-1,2 g/kg/nap HD 1,2-1,4 PD Max 40g/nap, 60-70%magas biológiai értékű

A fehérjeszegény étrend hatása a vesebetegség progresszióra: meta-analízis  GFR 0,53 ml/min/év AJKD 2008;31:954

Optimalizált fehérjebevitel krónikus vesebetegségben – Csökkentett foszfor és fehérjetartalom mellett Ketosavak – esszentiális AS N mentes előanyagai Foszfor 500-700mg Ajánlott és kerülendő nyersanyagok Konyhatechnológia (sűrítés olajjal, keményítővel)

Prioritási sorrend a diéta előírásánál Túl sok egyszerre megváltoztatandó étrendi elem  beteg demoralizálódik, compliance hiánya Lista kell az elérendő célokról a prioritásnak megfelelően Nátrium Kálium Fehérje Foszfor Energia Kalcium Magnézium Szénhidrát és zsírbevitel kisebb jelentőségű (kivéve nagy ateroszklerózis rizikó) Rostbevitel legalacsonyabb prioritású

Az életmód változtatást nehezítő tényezők ismeretek és motiváció hiánya nehéz anyagi helyzet egyhangú, örömtelen munka családi konfliktus magány szociális elszigeteltség negatív emóciók visszautasítás depresszió nemtörődömség

Gyógyszeres vérnyomás és progresszió csökkentés

A magas vérnyomás kezelési alapelvei Szisztolés és diasztolés vérnyomás célértékig történő, fokozatos csökkentése Egyenletes, legalább 24 órás hatástartamú szerek preferálása A napszaki ritmus korrekt beállítása nappali/éjszakai arány fenntartása éjszakai hyper/hypotonia elkerülése reggeli meredek emelkedés kivédése A CV események: (stroke, ISzB, szívelégtelenség, vesekárosodás, mortalitás) megelőzése A kialakult szövődmények (BKH, IMT/plakkok, proteinuria) mérséklése

Antihypertensiv therapia – evidencia szintek Ajánlás Szisztolés vérnyomás célértéke <140 Hgmm Proteinuria esetén a szisztolés vérnyomás célértéke <130 Hgmm RAS blokkoló hatásosabban csökkenti a proteinuriát, mint a többi vérnyomáscsökkentő, ezért ez alkalmazandó mikroalbuminuria/proteinuria esetén A vérnyomáscél eléréshez általában kombináció szükséges Két RAS blokkoló ugyan jobban csökkenti a proteinuriát, mint a monotherapia, de ez a kombináció ennek ellenére nem javasolt Aldosteron antagonista, főleg RAS gátlóval együtt, nem ajánlott chr. vesekárosodás esetén, mert ronthatja a vesefunkciót és hyperkalaemiát okoz Osztály IIa IIb I III Szint B A C

Az angiotenzin II szerepe az érrendszeri betegségekben Inhibition of the angiotensin II effects may be achieved by blocking the angiotensin-converting enzyme (ACE), which will lead to less angiotensin II formation, thereby attenuating the activity of angiotensin II at the AT1- and AT2-receptors. Stimulation of the AT1-receptor causes structural and functional changes mainly at the level of the vascular wall, left ventricular myocardium and the glomerulus, ultimately resulting in target organ damage. In addition, these processes will further aggravate functional impairment once target organ damage has occurred. (For example, left ventricular remodelling following myocardial infarction will ultimately lead to heart failure and death). The AT2-receptor is usually not found in adults, but it may occur during disease states. It is thought to be responsible for beneficial anti-arteriosclerotic effects. Since angiotensin II is not only formed by the ACE but also by other enzymes ( “alternative pathways”), this may lead to angiotensin II escape during chronic ACE inhibition. Clinical studies have shown that during chronic ACE inhibition angiotensin II levels may rise to or even exceed pre-treatment concentrations. Thus, it can be assumed that it is not only more specific but also more effective to block the AT1-receptor directly with an angiotensin receptor blocker (ARB). As ARBs have no influence on degradation of bradykinin, which is inhibited by ACE inhibitors, it may also be useful to combine an ARB with an ACE inhibitor in order to fully suppress the angiotensin II activity at the AT1-receptor and at the same time maintain the effect of the ACE inhibitor on bradykinin degradation. Both hypotheses are currently being tested in the ONTARGET Trial Programme. adapted from: Chung, Unger., Am J Hypertens 1999;12:150S–156S

ACEIs in Diabetic Nephropathy No of Patients with Event/Total No of Patients Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Relative Risk (Random) 95% CI Placebo or No Treatment Weight (%) S. CREATININE DOUBLING Capek 1994w10 0/9 0/6 Not estimable Romero 1993w47 0/13 0/13 Not estimable Maschio 1996w29 1/6 7/15 7.45 0.36 (0.06 to 2.32) Parving 1989w37 w38 2/15 3/17 9.13 0.76 (0.15 to 3.93) Katayama 2002w22 4/104 2/27 9.18 0.52 (0.10 to 2.69) Ravid 1993w43 2/49 12/45 11.24 0.15 (0.04 to 0.65) Micro-HOPE 2000w33 21/553 18/587 28.71 1.24 (0.67 to 2.30) Lewis 1993w25 25/207 43/202 34.30 0.57 (0.36 to 0.89) Total (95% CI) 956 912 100.00 0.60 (0.34 to 1.05) Test for heterogeneity: c2=8.90, df=5, P=0.11, I2=43.8% Test for overall effect: z=1.77, P=0.08 END STAGE RENAL DISEASE Capek 1994w10 0/9 0/6 Not estimable Katayama 2002w22 0/104 0/27 Not estimable Marre 1987w26 0/10 0/10 Not estimable Mathiesen 1999w30 0/19 0/21 Not estimable Ravid 1993w43 0/49 0/45 Not estimable Romero 1993w47 0/13 0/13 Not estimable Parving 1989w37 w38 0/15 3/17 2.71 0.16 (0.01 to 2.88) Micro-HOPE 2000w33 5/553 6/587 16.19 0.88 (0.27 to 2.88) Lewis 1993w25 20/207 31/202 81.10 0.63 (0.37 to 1.07) Total (95% CI) 979 928 100.00 0.64 (0.40 to 1.03) Test for heterogeneity: c2=1.18, df=2, P=0.55, I2=0% Test for overall effect: z=1.83, P=0.07 ACEIs vs placebo or no RX on renal function Favors agent Favors placebo or no treatment Strippoli G, et al. Br Med J 2004;329:828-38.

ARBs in Diabetic Nephropathy No of Patients with Event/Total No of Patients Angiotensin II Enzyme Inhibitor Placebo or No Treatment Relative Risk (Random) 95% CI Weight (%) Relative Risk (Random) 95% CI S. CREATININE DOUBLING Parving 2001w38 w39 w58 0/389 0/201 Not estimable Lewis 2001w57 98/579 135/569 40.19 0.71 (0.57 to 0.90) Brenner 2001w56 162/751 195/762 59.81 0.84 (0.70 to 1.01) Total (95% CI) 1719 1532 100.00 0.79 (0.67 to 0.93) Test for heterogeneity: c2=1.22, df=1, P=0.27, I2=18.2% Test for overall effect: z=2.91, P=0.004 END STAGE RENAL DISEASE Parving 2001w38 w39 w58 0/389 0/201 Not estimable Lewis 2001w57 82/579 101/569 33.35 0.80 (0.61 to 1.04) Brenner 2001w56 147/751 194/762 66.65 0.77 (0.64 to 0.93) Total (95% CI) 1719 1532 100.00 0.78 (0.67 to 0.91) Test for heterogeneity: c2=0.05, df=1, P=0.82, I2=0% Test for overall effect: z=3.18, P=0.001 ARBs vs placebo or no RX on renal function Favors agent Favors placebo or no treatment Strippoli G, et al. Br Med J 2004;329:828-38.

RAAS-gátlók hatása az összmortalitásra van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al.: Eur Heart J, 2012 Apr 17; doi:10.1093/eurheartj/ehs075;

ACEi vs. ARB: albuminuria ARB ACEi (n) better ARB ACEi Kunz R, Ann Intern Med. 2008;148:30

ACEi és ARB idült vesebetegségben Diabetesben hypertonia és a vesebetegség stádiumától függetlenül ACEI/ARB javasolt ha az alb/kreat ≥ 3mg/mmol vagy ≥ 30mg/nap Nem diabetesben hypertonia, CV betegségtől függetlenül proteinuria esetén ACEI/ARB javasolt ha az alb/kreat ≥ 30mg/mmol, összfehérje/kreatinin ≥ 45mg/mmol, vagy ≥ 500mg/nap Haszon/költség arány, jobb betegegyüttműködés miatt tartós ACEI, intolerancia esetén ARB. Mátyus J Kiss I Szakmai Irányelvek: Állásfoglalás az angiotenzin konvertálóenzim-gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók idült vesebetegségben történő alkalmazásával kapcsolatban Hypertonia és Nephrológia 73-74.2012.

ACEi és ARB idült vesebetegségben ACEI/ARB adag maximális dózisig emelése előtt diuretikummal való kombinálás javasolt - indapamid vagy thiazid (6,25-12,5mg/nap), eGFR ≤ 30ml/perc, vagy nephrotikus ödéma esetén furosemid Kezelés előtt és dózisemelésnél eGFR és K kontroll Leginkább 1 g feletti proteinuriával járó vesebetegségben javasoltak ACEI-ARB kombinálása nem nyújt előnyt Mátyus J Kiss I Szakmai Irányelvek: Állásfoglalás az angiotenzin konvertálóenzim-gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók idült vesebetegségben történő alkalmazásával kapcsolatban Hypertonia és Nephrológia 73-74.2012.

KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease ACEI/ARB diabeteses és nem diabeteses krónikus vesebetegségben ha a vizelet albumin ≥, akik 30mg/24óra, akik szisztolés vérnyomása ≥ 140/90 Hgmm javasolt (1B) ACEI/ARB diabeteses és nem diabeteses krónikus vesebetegségben ha a vizelet albumin ≥, akik 30mg/24óra, akik szisztolés vérnyomása ≥ 130/80 Hgmm javasolt (2D) ACEI/ARB diabeteses krónikus vesebetegségben ha a vizelet albumin ≥, akik 30-300mg/24óra (2D) Kidney International Supplements (2013) 3, 19–62

A kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek megoszlása (n = 3. 218 A kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek megoszlása (n = 3.218.946), 2012. nov. forgalomban 892 vérnyomáscsökkentő 8% 9% 27% 17% 22% 17% Béta-receptor blokkolók ACE-gátlók Diuretikumok Kalciumcsatorna blokkolók Központi hatású adrenerg anyagok Angiotensin II antagonisták Adatok: OEP honlapról, elszámolt recept forgalom alapján, 2012 november

Kombinációs készítmények megoszlása (n = 1.087.328) 52% 22% 4% ACE-inhibitorok + diuretikumok Angiotensin II Antagonisták+ diuretikumok ACE-gátlók + kalciumcsatorna blokkolók Angiotensin II Antagonisták+ kalciumcsatorna blokkolók Adatok: OEP honlapról, elszámolt recept forgalom alapján, 2012 november

ACE és ARB TB támogatott termékek száma (az adott hónapban kiváltott receptek száma alapján kalkulált) Forrás: OEP honlap, kiegészítő gyártói befizetések kimutatás

Kálcium-antagonisták Csökkentik a renalis vascularis rezisztenciát. Extacelluláris mátrixképződés gátlása. Szabadgyök csökkentés. GFR-t nem befolyásolják. Jól kombinálható ACE-vel vagy ARB-vel, additiív hatás.

Kálciumcsatorna blokkolók és proteinuria NDHP-CCBs show greater reductions in proteinuria in hypertensive adults with proteinuria, with or without diabetes. Proteinuria N=510 Systolic Blood Pressure N=1,338 5 2% -5 -10 Change (%) † -13% -15 -18.5% NOTES IN PROGRESS -20 -25 NS -30% DHP-CCB NDHP-CCB -30 -35 P=0.01 †Change after adjustment for sample size and study length. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2004:

Kalciumcsatorna blokkolók Dihydropyridin (nifedipine, amlodipine) Leghatékonyabb vérnyomáscsökkentők Mh: ödema Phenylalkylamin (verapamil) Negativ kronotrop, inotrop, ritmuszavarokban is jó Mh: székrekedés Proteinuriát csökkenti

Diuretikumok Essentialis hypertonia Izolált szisztolés és időskori hypertonia Obesitas, diabetes, metabolikus szindróma Nátrium-, vízretenció Balkamra hypertrophia, szívelégtelenség Stroke után Krónikus vesebetegség (I-V) KALB, hyperaldoszteronizmus,

RAS gátló kiegészítése kalciumcsatorna blokkolóval vagy diuretikummal RAS gátló (ACEI, ARB, DRI) Kalciumcsatorna blokkoló Thiazid-tipusú diuretikum Metabolic syndrome Prediabetes Family history of diabetes Dyslipidemia Hyperuricemia Susceptible for hypokalemia No metabolic problems Low risk of developing diabetes Hypervolemia Nephropathy Heart failure Mancia,G. ESH Adv. Course St. Moritz 2012

ÖSSZEFOGLALÁS

Hypertonia kezelése és a vesebetegség progressziójának csökkentése Vérnyomás csökkentése 130/80 Hgmm alá, optimális gyógyszeres beavatkozás (RAS, CaA, Diu, BBl) Folyadék-,, nátrium-,, kálium-egyensúly Kalcium, foszfor, csont anyagcsere (PTH,D-vitamin) Lipidanyagcsere – statin EPO kezelés Hormonháztartás rendezése Lelki segítség, szociális háló Betegegyüttműködés

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET