Dékány Miklós MH EK, Budapest A krónikus szívelégtelenség kezelésének gyakorlati problémái, nehézségek, hiányosságok Dékány Miklós MH EK, Budapest

Braunwald

A szívelégtelenség prevalenciája 174 millió szívelégtelenségben szenvedő beteg a világon 15 millió szívelégtelenségben szenvedő beteg Európában 6 millió szívelégtelenségben szenvedő beteg az USA-ban 2-300 000 szívelégtelenségben szenvedő beteg Magyarországon – becsült adat

Szívelégtelenség halálozás Szívelégtelenség halálozás. Epidemiológiai és populációs vizsgálati adatok. USA A szívelégtelenség diagnózist követően 1 évvel a betegek 20%-a, 5 évvel a betegek 50%-a meghal. Heart Disease and Stroke Statistics - 2013 Update: A Report From the American Heart Association Alan S. Go et al.

Szívelégtelenség halálozás. Magyar epidemiológiai adatok A szívelégtelenség diagnózisát követő egy éven belül a betegek 27%-a meghal A rehospitalizáció aránya 15-25%/év Tomcsányi J és mtsai Card Hung 2012; 42: 155-162 Soós P és mtsai Card Hung (abstract)

396 beteg átlag NYHA f.o. az első vizsgálatkor: 3,57±0,45 Optimalizált kezelés előtt NYHA III-IV stádiumú betegek túlélése (MH EK Szívelégtelenség ambulancia) 396 beteg átlag NYHA f.o. az első vizsgálatkor: 3,57±0,45 Év Túlélés % 1 93,9 2 85,2 3 76,3 4 67,0 5 61,3 6 57,1 7 52,1 8 47,0 9 42,9 10 38,1 Medián túlélés 7,2 év 6

A gondozás hatása az összhalálozásra MH HK 2007 aug. -2008 dec A gondozás hatása az összhalálozásra MH HK 2007 aug.-2008 dec. (Propensity score matching) 212 beteg, 365 nap követés Kor 70,5 év NYHA 3,1 EF 38,1% ACE-gátlót kap 84,5% Béta-blokkolót kap 90,4% Gondozott betegek túlélése (365 nap) 89,7% Nem gondozott betegek túlélése (365 nap) 77,5% Abszolút rizikócsökkenés 12,2% NNT (365 napra) 8,2 ! RRR: 54,2% p=0,013

A szívelégtelenség kialakulása Myocard. inf. Gyulladás Genetikai ok Haemodin. terhelés Hypertónia Vitium Myocyta pusztulás Bal kamra remodellizáció Falfeszülés  Pumpa funkció  Perctérfogat  Arteriás nyomás  Szöveti hypoperfusio Sympathikus idegrendszer aktivitás  RAAS aktivitás 

A szívelégtelenség új stádiumbeosztása (ACC/AHA 2001 december, Magyar Kardiológiai Kollégium 2003 március) „A” stádium: a beteg magas rizikójú szívelégtelenség kialakulására, de nincs strukturális szívbetegsége „B” stádium: a betegnek már van strukturális szívbetegsége, amely nem feltétlenül jár bal kamra diszfunkcióval, de nincsenek és soha nem voltak szívelégtelenségre jellemző panaszai vagy tünetei

A szívelégtelenség új stádiumbeosztása (ACC/AHA 2001 december, Magyar Kardiológiai Kollégium 2003 március) „C” stádium: a betegnek strukturális szívbetegsége, és cardialis diszfunkciója mellett korábban vagy jelenleg szívelégtelenségre jellemző panaszai és/vagy tünetei vannak illetve voltak „D” stádium: végstádiumú szívelégtelenség, amikor a beteg speciális kezelést (mechanikus keringéstámogatást, folyamatos inotrop infúziót, szívtranszplantációt) igényel

A szívelégtelenség AHA/ACC stádiumbeosztása NYHA Stádium IV D Kialakult szívelégtelenség II-III C I vagy Ø B Szívelégtelenség rizikócsoportok Ø A

„A” stádium: kórképek, veszélyt jelentő viselkedési formák, állapotok Hypertonia Diabetes mellitus Atherosclerosis Krónikus veseelégtelenség Dohányzás Kábítószer-élvezet Alkoholfogyasztás Egyes kemoterápiás és immunterápiás szerek, sugárterápia alkalmazása Endokrin betegségek (pl. hyperthyreosis) A szívelégtelenség halmozott előfordulása a családban Kritikus szociális helyzet Tartós tachycardia, tachyaritmiák ICM

Jouven et al. 5713, 42-53 év közötti, cardiovascularis betegség nélküli férfi. Követés: 23 év Ref.: Kim Fox et al, JACC 2007; 50: 823-830

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája I. A rizikót jelentő kórképeket diagnosztizálni és optimálisan kezelni! Hypertonia, ischaemiás szívbetegség, ritmuszavarok, billentyűbetegségek, tachycardia, diabetes mellitus, metabolikus szindróma…

„B” stádium: kórképek, kórállapotok Strukturális szívbetegség szívelégtelenségre jellemző panaszok nélkül Akut myocardialis infarktus Myocardialis infarktuson átesett, megtartott bal kamra funkciójú betegek Koszorúérbetegség Panaszmentes szisztolés bal kamra diszfunkció Panaszmentes billentyűbetegség Hypertonia bal kamra hypertrophiával

Panaszmentes balkamra-diszfunkció I. A szisztolés diszfunkcióval járó szívelégtelenség különböző súlyossági stádiumaiban javasolt gyógyszeres kezelés „B” stádium: Panaszmentes balkamra-diszfunkció I. A kezelés fő céljai: a progresszió megakadályozása és a hirtelen halál megelőzése. ACE-gátló vagy ARB kezelés, lehetőleg a nagy túlélési tanulmányokban alkalmazott gyógyszerekkel és gyógyszeradagokban. Béta-receptor blokkolók adása a nagy túlélési tanulmányokban alkalmazott készítményekkel, titrációval és céldózisokban. Közvetlenül akut myocardialis infarktus után (3-14 nap) aldoszteron antagonista (eplerenone) adása diabetes fennállása esetén.

„B” stádium: Panaszmentes balkamra-diszfunkció II. A szisztolés diszfunkcióval járó szívelégtelenség különböző súlyossági stádiumaiban javasolt gyógyszeres kezelés „B” stádium: Panaszmentes balkamra-diszfunkció II. A kezelés bevezetésére kardiológiai járóbetegellátás keretében kerülhet sor, a kezelést kardiológus vagy a szívelégtelenség diagnosztikájában és kezelésében jártas családorvos végezheti. A beteg oktatása, életmódi tanácsok adása szükséges. Időszakos kardiológiai ellenőrzés szükséges, együttműködve a családorvossal.

Treatment options for patients with chronic symptomatic systolic heart failure (NYHA functional class II–IV). ESC irányelv, 2012

ACC/AHA HF irányelv 2013 Gyógyszeres kezelési javaslat

ACC/AHA HF irányelv 2013 A biomarkerek használatára vonatkozó javaslatok

ACC/AHA HF irányelv 2013

ACC/AHA HF irányelv 2013

CONSENSUS I 1987 – Oslo NYHA IV osztályú szívelégtelenségben a digitalis+diuretikumhoz képest az enalapril kezelés alkalmazása fél év alatt nagyfokban szignifikánsan 27%-kal csökkentette a betegek halálozását

Direkt értágító kezelés (hydralazin ill Direkt értágító kezelés (hydralazin ill. dihydralazin + nitrát) krónikus szisztolés szívelégtelenségben

VHeFT I Cumulative Mortality from the Time of Randomization in Three Treatment Groups 0.7 642 pts 0.6 Placebo Prazosin Hyd-Iso (273) (183) (186) 0.5 0.4 Cumulative Mortality Rate 0.3 0.2 0.1 0.0 6 12 18 24 30 36 42 Interval (months) N Engl J Med 1986; 314:1547-1552.

VHeFT II Cumulative Mortality in the Enalapril and Hydralazine-Isosorbide Dinitrate Treatment Arms over the Entire Follow-up Period 0.75 Enalapril 0.54 Hydralazine-isosorbide dinitrate 0.47 0.50 0.48 0.36 0.42 Cumulative Mortality 0.25 0.31 0.25 0.13 0.18 0.09 Risk: -28% Risk: -11% 0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Months Number Alive Enalapril Hydralazine-isos. dinit. 403 401 344 329 262 239 165 152 85 84 N Engl J Med 1991; 325:303-310.

VHeFT II Mortality According to the Presence or Absence of Coronary Artery Disease and Initial New York Heart Association (NYHA) Class* Enalapril Hydralazine-Isosorbide Dinitrate Risk Ratio (95% CI) No. dead/ No. at risk Annual mortality rate (%) No. dead/ No. at risk Annual mortality rate (%) Coronary artery disease No Yes NYHA class I II III or IV 55/184 77/219 6/24 48/200 78/179 10.7 14.1 8.2 8.2 16.5 75/193 78/208 9/22 66/210 78/169 12.6 14.3 14.9 11.9 16.8 0.74 0.87 0.52 0.68 0.99 (0.52-1.05) (0.64-1.19) (0.18-1.49) (0.47-0.98) (0.72-1.35) * Annual mortality rates shown assume exponential survival. The risk ratios (and 95 percent confidence intervals[CI]) were calculated from coefficients from the life-table regression; they represent the ratio of mortality in the enalapril group to that in the hydralazine-isosorbide dinitrate group N Engl J Med 1991; 325:303-310.

VHeFT II Deaths Occurring during the Study, According to Cause* Deaths Enalapril Hydralazine-Isosorbide Dinitrate P value Deaths no. (%) Cumulative mortality (%) Deaths no. (%) Cumulative mortality (%) All Cardiac Sudden, no warning Sudden, with warning Due to pump failure Other or unknown Noncardiac Cancer Other 132 112 41 16 50 5 20 9 11 (100) (85) (37) (14) (45) (5) (15) (55) 16 7 23 11 153 137 63 29 40 5 16 9 7 (100) (89) (46) (21) (29) (4) (11) (56) (44) 25 12 19 9 0.08 0.015 0.032 0.44 0.63 * Values for cumulative mortality were obtained from the cause-specific analysis of survival, which was performed by censoring the data for survivors and patients who died of other causes. N Engl J Med 1991; 325:303-310.

VHeFT II No differences in: Hy+ISDN superior in: enalapril Hy + ISDN No differences in: Hospitalization quality of life incidence of side effects Hy+ISDN superior in: change of exercise capacity and left ventricular EF enalapril superior in: alteration of serum norepi. level Loeb et al.: Circulation 1993; 87: 78-87. Ziesche et al.: Circulation 1993; 87[Suppl VI]:VI-56 - VI-64. Cintron et al.: Circulation 1993; 87[Suppl VI]:VI-17 - VI-23.

Missing study! ACEi + BB ? ACEi + BB + Hy/Nitrate

AHA Scientific sessions 2004 New Orleans

A-HeFT

Lépcsőzetesen növekvő halálozáscsökkenés kombinált neurohormonális antagonista kezelés hatásában NYHA III/IV funkcionális osztályú szívelégtelenségben J.J. McMurray: Eur J of Hear Fail (2011) 13, 929–936

Lépcsőzetesen növekvő halálozáscsökkenés kombinált neurohormonális antagonista kezelés hatásában NYHA II/III funkcionális osztályú szívelégtelenségben J.J. McMurray: Eur J of Hear Fail (2011) 13, 929–936

Új kezelés a láthatáron, ARNI kezelés alkalmazása PARADIGM tanulmány

N Engl J Med 2014; 371:993-1004 J.J. V. McMurray, M. Packer et al.

A PARADIGM HF tanulmány eredményeinek klinikai jelentősége

Szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája I. C stádium Újkeletű szívelégtelenség esetén minél hamarabb elérni a jelenlegi leghatásosabbnak ismert kombinált gyógyszeres kezelést.

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája II. A neurohormonális antagonistákat céldózisban, vagy a legmagasabb tolerált adagban szükséges alkalmazni! Bizonyító tanulmányok: ATLAS, HEAAL, CIBIS, CIBIS II, MERIT, COPERNICUS, COMET, MOCHA, REVERT

A carvedilol a bal kamra EF dózisfüggő kedvező változását eredményezi MOCHA tanulmány Bristow et al., Circulation 1996;94:2807-2816

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája III. Csak akkor ne alkalmazzuk a bizonyítottan hatásos szereket, ha valóban kontraindikáltak , illetve kiküszöbölhetetlen intolerancia alakul ki velük szemben! A gyógyszertitrálás során a dózisnöveléstől csak valódi intolerancia esetén tekintsünk el.

A tünetmentes alacsony vérnyomás ne akadályozza meg a szívelégtelen beteg optimális, irányelvek szerinti kezelését!

Meghatározó paraméterek jellemző változásai BB kezelés bevezetésekor és dózistitrálás során

A carvedilol hatása a systolés vérnyomásra a kiindulási értéktől függően COPERNICUS tanulmány A legalacsonyabb kezelés előtti systolés vérnyomású betegek vérnyomása carvedilol hatásban emelkedett! Rouleau et al, JACC 2004;43(8):1423-1429

A carvedilol kezelés kedvező hatása a kiindulási vérnyomástól függően COPERNICUS tanulmány Systolés vérnyomás NNT (1 éves kezelés) Placebo csoport mortalitása 125Hgmm felett 20 beteg 15,4% 85-95Hgmm között 10 beteg 33,9% Mivel a legalacsonyabb systolés vérnyomású betegek bírtak a legnagyobb rizikóval, a carvedilol kezelés ebben a csoportban járt a legnagyobb abszolút kedvező hatással! Rouleau et al, JACC 2004;43(8):1423-1429

Összefoglalás COPERNICUS tanulmány A carvedilol kedvező hatása független a kezelés előtti systolés vérnyomástól (összes interakció: p>0,1). Mivel a legalacsonyabb systolés vérnyomású betegek a legmagasabb rizikójúak, az ő esetükben járt a carvedilol alkalmazása a legnagyobb abszolút kedvező hatással. A kezelés előtti systolés vérnyomás alkalmas lehet azoknak a betegeknek a kijelölésére, akiknek legnagyobb szükségük van a carvedilol okozta rizikócsökkentésre, de egyúttal azoknak a betegeknek a kijelölésére is, akiknél a gyógyszertitrálás során a leggondosabban kell eljárnunk. Rouleau et al, JACC 2004;43(8):1423-1429

Optimális kezelés mellett A kezelés hatása a 105 Hgmm alatti kiindulási systolés vérnyomású betegek fontosabb paramétereire MH-EK Szívelégtelenség Ambulancia (44 beteg) Regisztrációkor Optimális kezelés mellett NYHA 3,43 ± 0,72 1,94 ± 0,77 Ejekciós frakció 24,8 ± 6,5 % 37,7 ± 11,0 % Systolés vérnyomás 96,4 ± 8,3 Hgmm 110,8 ± 17,4 Hgmm Pulzusamplitudó 28,9 ± 8,0 Hgmm 37,7 ± 11,0 Hgmm Proporcionális pulzusamplitudó 30 ± 7 % 34 ± 7 %

Segítség a hypotenzió megítélésében A systolés vérnyomás és a vérnyomás ampitudó kezelés hatásában létrejött változásának együttes figyelembe vétele javasolt!

NYHA III-IV funkcionális osztályú ≤115 Hgmm szisztolés vérnyomású betegek. MH-EK 396 hospitalizációkor NYHA III-IV fo.-ú betegből 172 beteg Optimális kezelés hatásában a szisztolés vérnyomás 112 betegnél (65,1%) emelkedett, 60 betegnél (34,9%) nem változott, vagy csökkent A két csoport túlélése között Kaplan-Meyer analízis, Log-rank teszt szerint nem volt szignifikáns különbség (p=0,33) Optimális kezelés hatásában a csökkenő, illetve nem változó szisztolés vérnyomású betegek közül 28 betegnél a PA emelkedett, 32 betegnél nem változott vagy csökkent

A pulzusamplitúdó változásának hatása a prognózisra csökkenő szisztolés vérnyomású betegek esetében (60 beteg) P=0,0339

A pulzusamplitúdó változásának szignifikáns prediktiv értéke a csökkenő szisztolés vérnyomású betegek esetében (60 beteg) Többváltozós Cox proportinal hazard model HR 95% CI P Életkor 10 év emelkedés 1,45 1,26-1,66 <0,001 NYHAopt 1 egység emelkedés 1,32 1,065-1,64 <0,05 EFopt 5 egység emelkedés 0,88 0,80-0,96 <0,01 Se kreatinin 20 egység emelkedés 1,10 1,04-1,16 ICM vs DCM 1,43 1,03-1,97 PA nem változott vagy csökkent vs emelkedett 1,44 1,04-1,98

A béta receptor blokkoló kezelés módszere, gyakorlati szempontjai

Harmadik/  blokkoló + vazodila-tátor Generáció/ osztály Vegyület 1 szelek-tivitás ISA aktivi-tás Inverz agoniz-mus Vazodilatátor hatás Első/ nem szelektív Propranolol - Második/ szelektív 1 Atenolol Xamoterol Betaxolol METOPROLOL BISOPROLOL + ++ +++ Harmadik/  blokkoló + vazodila-tátor CARVEDILOL Bucindolol Nebivolol blokkoló Direkt vazod.? NO

AHA/ACC 2013 évi Irányelv I osztályú ajánlás A három BB közül, amelyek halálozást csökkentő hatása bizonyított (bisoprolol, carvedilol, and sustained-release metoprolol succinate), a morbiditás és mortalitás csökkentése céljából minden szisztolés diszfunkciós tünetmentes vagy tünetes betegnél javasolt valamelyik szer alkalmazása, hacsak nem áll fenn velük szemben kontraindikáció. (ESC 2012 + nebivolol !) Evidencia szintje: A, C

A béta receptor blokkoló kezelés lépései szívelégtelenségben 1. Az esetleges kontraindikációk számbavétele, kizárása. Döntés a hospitalizáció szükségességéről. Súlyos szívelégtelenségben a kezelés előzetes optimalizálása, a folyadék retenció megszűntetése (diureticumok, ACE gátlók, sz.e. direkt értágítók). 2. Az alkalmazásra kerülő ß receptor blokkoló kiválasztása. (adott beteg jellegzetességei, és az adott ß receptor blokkoló farmakológiai profilja szerinti döntés) 3. A ß receptor blokkoló titrálása (NYHA II-III funkcionális osztály esetén ACE-gátlóval, szükség esetén diuretikummal együtt). A titrálás ütemének megválasztása. Céldózisok, vagy legmagasabb tolerált adag elérése. A mellékhatások figyelembevétele, elhárítása. A többi alkalmazott szer adagjának szükség szerinti módosítása. 4. Tartós, fenntartó ß receptor blokkoló kezelés.

Béta blokkoló kontraindikációk Kiknek ne? Akut szívelégtelenség, cardiogen sokk Nagy fokú folyadékretenció, congestio jelenléte Asthma bronchiale Bradycardia (sinus csomó betegség, AV-blokk) Instabil inzulindependens diabetes mellitus Súlyos dysbasiás panaszokkal, végtag ischaemiával járó obliteratív alsó végtagi arteriosclerosis Szimptomás hypotenzió

Beta blokkoló mellékhatások - Bradycardia, vezetési zavar (II-III fokú A-V block!) - A szívelégtelenség progressziója - Hypotenzió - Fáradékonyság

A béta-blokkoló kezelés tolerálhatósága Kontrollált tanulmányok alapján a betegek 85%-a tolerálja a béta-blokkoló kezelést! A kontrollált tanulmányok során kevesebb beteg szakította meg a béta-blokkoló terápiát, mint a placebo kezelést. Terápia megszakításának aránya: CIBIS II: bisoprolol 15%, placebo 15% MERIT-HF: metoprolol 13,9%, placebo 15,3% COPERNICUS: carvedilol 14,8%, placebo 18,5%

A választás szempontjai Az adott beteg jellemzői, társbetegségei Az egyes béta-blokkolók eltérő farmakológiai sajátságai Súlyos obstruktív léguti betegség, obliteráló arteriosclerosis: B1-receptor szelektív szerek. Diabetes megelőzés – prediabetes, BPH: Carvedilol, Nebivolol?

Milyen dózisban alkalmazzuk a béta receptor blokkolókat? Amennyiben a céldózis nem érhető el, a beteg által tolerált legmagasabb dózist alkalmazzuk!

Dózistitrálás szükséges! Start low! Go slow!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája IV. A szívelégtelenség kezelése során vegyük figyelembe a hemodinamikai szempontokat is! Echocardiographiás paraméterek Vérnyomás amplitudó, proporcionális pulzus amplitudó Szívfrekvencia Hemodinamikai paraméterek közvetlen,vagy távmonitorozásának értéke (Champion trial)!!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája V. Akadályozzuk meg a congestio kialakulását, a tartós kis- és nagyvérköri oedemaképződést! Létrejötte esetén szüntessük meg. Előzzük meg a folyadék compartmentalizálódását. Optimális diuretikumkezelés! Ultrafiltráció? Vazopresszin antagonista alkalmazása??

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája VI. A diuretikumokat abban a legkisebb adagban alkalmazzuk tartósan, amely már elégséges a folyadékretenció megszüntetéséhez, illetve a folyadékretenció visszatérésének megelőzéséhez!

„The pervasive use of diuretics in heart failure patients makes their optimal use an important public health issue.” Domanski et al., Journal of Cardiac Failure 2006;12;327-332

ESCAPE tanulmány P=0,003 Eur J Heart Fail 2007;9;1064-1069

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája VII. Törekednünk kell a tahikardia megszüntetésére, az optimális szívfrekvencia elérésére (~60/perc) Béta blokkolók, indikáció esetén ivabradin!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája VII. A vesefunkció számbavétele szükséges. Csak abszolút kontraindikáció esetén ne alkalmazzunk RAAS antagonistákat. Szükség esetén direkt vasodilatátor kezelés javasolt.

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája VIII. Társbetegségek (COPD, DM, Prostata hypertrophia, obliteratív alsó végtagi verőérbetegség, rheumatologiai kórképek) kezelésekor a szívelégtelenség rizikóját, fennállását, progressziójának veszélyét is vegyük figyelembe! Minimalizáljuk, csak abszolút indikáció esetén alkalmazzunk tachykardizáló és aritmogén hatású, a szívelégtelenség progressziójának rizikóját növelő szerek adását. NSAID-ok, COX-2 gátlók, alfa blokkolók, béta mimetikumok, vagolitikumok, PDE-3 inhibitorok?!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája IX. Törekedjünk a szívelégtelenség súlyosbodását előidéző aritmiák megszüntetésére, pitvarfibrilláció estén a tahiaritmia mérséklésére. (Béta-blokkoló, sze. digoxin, sze. plusz Cordarone alkalmazása)

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája X. Kerüljük a digoxin túladagolását, ellenőrizzük a digoxin szérum szintjét (Céltartomány: 0,6-0,9 ng/dl) Napi 0,25mg digoxin rutinszerű alkalmazása, szérum szint ellenőrzés nélkül, a szívelégtelen betegek döntő többségében növeli a halálozás rizikóját!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XI. A gyógyszereket úgy kell alkalmazni, hogy hatásosság/rizikó arány kedvező legyen. El kell kerülni a súlyos mellékhatásokat. Pl.: MR-antagonista kezelés! Az MRA terápia során tartsuk be a biztonságos alkalmazás szabályait

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XII. Akkor is folytassuk a szívelégtelen beteg kezelését, ha már panaszmentes lesz a beteg!

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XIII. Optimálisan időzítsük az eszközös kezeléseket (CRT-P, CRT-D, ICD, szívműködést támogató eszköz). A beültetés előtt és után is optimális gyógyszeres kezelés, és szívelégtelenség gondozás is szükséges!

Circulation 2014; 130: 94-125

ICD Implantation <9 Months from the Initial Diagnosis of Nonischemic Cardiomyopathy ACC/AHA irányelv

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XIV. Szívelégtelenség járóbeteg ambulancia keretében gondozzuk a betegeket. A szívelégtelen beteg kezelése döntően ambuláns formában történik! Vegyük igénybe a telemonitorozás különböző formáit. A két gondozási forma együttes alkalmazása növeli a hatékonyságot (IN TIME tanulmány)!

A szívelégtelenség kórlefolyása Bizonyítékokon alapuló szívelégtelenség kezelés. Szupportív ellátás: oktatás, öngondoskodás Továbbra is alkalmazandó szívelégtelen-ség kezelés Ref.: Goodlin SJ, J Am Coll Cardiol 2009;54:386-396

Hospitalizáció szívelégtelenségben

Is hospital admission for heart failure really necessary? „There is a large subset of pateints with HF are hospitalized without a clear need to time-sensitive therapies, or procedures. Up to 50% of emergency department pts with HF could be safely discharged after a brief period of observation, thus avoiding unnecessary admissions and minimizing readmissions. „ Sean P. Collins, Peter S.Pang, Gregg C. Fonarow, Clyde W. Yancy, Robert O. Bonow, Mihai Gheorghiade Journal of ACC 2013; 61:121-126

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XV. Teljesítsük a kórházból történő hazabocsátás feltételeit. Ne engedjük haza instabil állapotban (túl korán) a betegeket. Távozás előtt kontraindikáció hiányában kezdjük el a béta blokkoló alkalmazását is. Hazaengedés előtt és ezt követően ismételt oktatás szükséges. Hazaengedést követően speciális szívelégtelenség ellátás szükséges.

Kerüljük el a rizikó ↔ kezelés-intenzitás aránytalanságot (mismatch) XVI. A legsúlyosabb, legrászorultabb betegek gyógyszeres kezelése a leghiányosabb és legelégtelenebb (pl.: alacsony vérnyomású betegek, veseelégtelenségben szenvedő betegek) Az aránytalanság gyakori oka: a kezelés optimalizálása nem szívelégtelenség specialista közreműködésével történik, a betegnek nincs módja arra, hogy szívelégtelenség gondozásban részesüljön Lee et al. JAMA 2005;294 (10):1240-1247

Rizikószint – kezelés intenzitás „mismatch” a szívelégtelenség gyógyszeres kezelésében Ref.: Lee et al. JAMA 2005;294(10):1240-1247

A béta-receptor blokkoló kezelés hatása a halálozásra a vérnyomástól függően, myocardialis infarktuson átesett betegeknél 201752 beteg, béta-blokkoló kezelés a betegek 34%-ában Halálozás 24 hónappal az MI után Béta-blokkolóval kezeltek Béta-blokkolóval nem kezeltek Rizikó csökkenés Relatív rizikó (95% CI) Társbetegség nélkül 14,4% 23,9% -9,5% 0,60 (0,57-0,63) Systolés vérnyomás <100Hgmm (n=10457) 16,9% (n=2679) 28,1% (n=7778) -11,2% 0,60 (0,57-0,63) Systolés vérnyomás 100-139Hgmm (n=78860) 10,4% (n=26350) 17,2% (n=52510) -6,8% Systolés vérnyomás >140Hgmm (n=111926) 9,8% (n=40000) 14,8% (n=71926) -5,0% 0,66 (0,61-0,71) Ref.: Gottlieb et al., N Engl J Med, 1998;339(8):489-497

A béta-receptor blokkoló kezelés hatása a halálozásra a vesefunkciótól függően, myocardialis infarktuson átesett betegeknél 201752 beteg, béta-blokkoló kezelés a betegek 34%-ában Halálozás 24 hónappal az MI után Béta-blokkolóval kezeltek Béta-blokkolóval nem kezeltek Rizikó csökkenés Relatív rizikó (95% CI) Társbetegség nélkül 14,4% 23,9% -9,5% 0,60 (0,57-0,63) Szérum kreatinin<0,8mg/dl 12,9% 21,4% -8,5% Szérum kreatinin 0,8-1,4mg/dl 13,9% 23,1% -9,2% Szérum kreatinin>1,4mg/dl 19,4% 29,9% -10,5% 0,65 (0,61-0,69) Ref.: Gottlieb et al., N Engl J Med, 1998;339(8):489-497

A béta-receptor blokkoló kezelés hatása a halálozásra a társbetegségektől és kortól függően, myocardialis infarktuson átesett betegeknél 201752 beteg, béta-blokkoló kezelés a betegek 34%-ában Halálozás 24 hónappal az MI után Béta-blokkolóval kezeltek Béta-blokkolóval nem kezeltek Rizikó csökkenés Relatív rizikó (95% CI) Társbetegség nélkül 14,4% 23,9% -9,5% 0,60 (0,57-0,63) Ismert COPD 16,8% 27,8% -11,0% 0,60 (0,57-0,63) 70-79 éves kor 15,3% 24,0% -8,7% 0,64 (0,58-0,70) ≥80 éves kor 22,6% 33,1% -10,5% 0,68 (0,63-0,75) Ref.: Gottlieb et al., N Engl J Med, 1998;339(8):489-497

A kezelés optimális hatásához szükséges időtartam XVII. A bizonyítottan kedvező hatású gyógyszerek (elsősorban a BB-k) rendszerint csak több hónapos alkalmazás után érik el optimális hatásukat (NYHA osztály, bk EF, a túlélés, a hospitalizáció, az életminőség) A BB kezelés elkezdése utáni egy-két hónapban a beteg panaszai, echokardiográfiás paraméterei átmenetileg változatlanok maradnak, sőt romolhatnak! MR antagonisták: lassan-fokozatos kialakuló kedvező hatások a bal-kamra struktúrára, funkcióra és a tünetekre

Paraméterek Diuretikum dózis Gyógyszerek Testsúly NYHA osztály A gyógyszeres kezelés optimalizálása során gyakori kezelés módosítások és jellemző paraméter változások Progresszív szívelégtelenség, hospitalizáció Diuretikum dózis Gyógyszerek ACEi/ARB, H/ISDN ? MRA? Béta-blokkoló ? Testsúly NYHA osztály Paraméterek Vérnyomás Se.Kreatinin

Leggyakoribb problémák a szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének gyakorlatában A betegek nem, vagy csak részlegesen részesülnek az irányelvek szerint alkalmazandó kezelésekben: ACEi/ARB, béta-blokkoló, aldoszteron antagonista!, hydralazin+nitrát Elégtelen adagban kapják a gyógyszereket: súlyosabb beteg -> elégtelenebb kezelés! A kórházból történő elbocsátás feltételei nem teljesülnek (AHA/ACC irányelv 2009!) A betegek nem részesülnek szívelégtelenség gondozásban

Köszönöm a figyelmet!

A szívelégtelenségben szenvedő, Medicare ellátásban részesülő hospitalizált betegek adatainak változása 6 955 461 hospitalizáció Végpont 1993-1994 2005-2006 Átlagos ápolási idő 8,6 nap 6,4 nap Kórházi halálozás 8,2% 4,5% 30 napos halálozás 12,6% 10,8% 30 napos rehospitalizáció bármely okból 17,3% 20,1% Ápolási osztályra helyezés 13,2% 19,6% Ref.: Bueno H et al. JAMA 2010;303:2141-2147

A Hy+N kezelés hatása a systolés vérnyomásra a kiindulási vérnyomás kvartilisei szerint A-HeFT tanulmány Ref.: Anand et al, JACC 2007;49(1):32-39

A candesartan hatása a systolés vérnyomásra a titráció alatt a kiindulási vérnyomás szerint képzett hat szextilisben CHARM tanulmány (alacsony EF) A vérnyomás növekedett a legalacsonyabb kiindulási értékű csoportban és csökkent a legmagasabb kiindulási értékű csoportban! (Candesartan hatása a palcebohoz képest: nagyobb csökkenés, kisebb növekedés.) Ref.: Meredith et al, JACC 2008;52:2000-2007

A proporcionális pulzusamplitudó és a szisztolés vérnyomás változásának összefüggése optimális gyógyszeres kezelés hatásában 169 beteg, HM-ÁEK Szívelégtelenség ambulancia

A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének stratégiája XVIII. Gondozás, rendszeres ellenőrzés szívelégtelenség ambulanciák megszervezése szükséges! A gyógyszeres kezelés ismételt illesztése, módosítása válhat szükségessé I. osztályú ajánlás 2001 óta minden nagy szívelégtelenség irányelvben

Az aldoszteron klasszikus szerepe Az aldoszteron szteroid-szerkezetét és élettani szerepét több mint 50 éve ismerjük. Az aldoszteront a mellékvese zona glomerulosája termeli Serkenti az angiotenzin II, a kálium és az adrenocorticotrop hormon Aktiválja a cytoplasmatikus mineralocorticoid receptort (MR) A disztális nephronra gyakorolt hatása Na+-ion- és vízvisszaszívás a hámsejt nátrium-csatornáján keresztül Kálium-kiválasztás Volumenterhelés és hypertensio The steroid structure of aldosterone and its physiologic role have been known for more than 50 years. Aldosterone, an adrenal hormone, is secreted by the zona glomerulosa of the adrenal gland in response to stimuli such as angiotensin II, potassium, and adrenocorticotropic hormone. Secreted aldosterone binds to the inactive cytoplasmic mineralocorticoid receptor (MR) to regulate sodium and potassium transport by the epithelial cells. In the distal nephron, this results in the absorption of sodium ions and water via the epithelial cell sodium channel and leads to potassium excretion, resulting in volume expansion and hypertension. Reference: Brown NJ. Eplerenone: cardiovascular protection. Circulation. 2003;107:2512-2518. Átvéve: Brown. Circulation. 2003;107:2512-2518.

Az aldoszteron elválasztás első- és másodrendű ingerei Elsődleges kiváltó inger Angiotenzin II Endothelin Aldoszteron Corticotropin Minor stimulusok Katekolaminok Major stimulusok Talk points: Several stimuli regulate aldosterone secretion in patients with HF. Angiotensin II is the primary stimulus. Elevations in corticotropin and serum potassium concentrations are major stimuli. The role of corticotropin in stimulating aldosterone is normally short-lived in healthy patients. In patients with HF, however, plasma corticotropin concentrations may be chronically increased, which can increase aldosterone secretion. Minor stimuli of aldosterone secretion, which also may be heightened in patients with HF, include circulating catecholamines, endothelin, and arginine vasopressin. Reference 1. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med. 2001;345: 1689-1697. Serum K+ Vazopresszin Weber. N Engl J Med 2001; 345:1689-1697

Mineralokortikoid-receptorok A klasszikus elképzeléseken túl Szív Erek Agy All the stimuli necessary to synthesize aldosterone are present locally in various organs and tissues. Extra-adrenal production of aldosterone occurs in endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and other cell types in myocardial tissue, blood vessels, and brain tissue. Aldosterone seems to be regulated by the same stimuli that regulate synthesis in the adrenal gland. Additionally, MRs have been identified in the kidney, colon, salivary and sweat glands, brain, heart, and blood vessels. The presence of systemic MR sites and varied stimuli to aldosterone synthesis may help to explain why inhibition of the RAAS, through the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers (ARBs), does not completely suppress aldosterone production or its adverse effects. Increased production of aldosterone is associated with endothelial dysfunction, left ventricular hypertrophy, and death. Reference: Brown NJ. Eplerenone: cardiovascular protection. Circulation. 2003;107:2512-2518. Mineralocorticoid receptorokat azonosítottak a: vesékben colonban nyálmirigyekben verítékmirigyekben agyban szívben erekben Átvéve: Brown. Circulation. 2003;107:2512-2518.

MR-agonisták és kedvezőtlen hatásaik Albaghdadi et al.:European Heart Journal (2011) 32, 2626–2633

Az aldoszteronszint korrelál a mortalitással szívelégtelenségben

Aldoszteron „rebound” az angiotenzin II blokád és az ACE-gátlás ellenére 15 * ARB * ACEI 10 ARB + ACEI 5 ARB + ACEI ARB ACEI Aldoszteron szuppresszió Aldoszteron (pg/ml) -5 -10 -15 17. hét 43. hét -20 * In the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study, 768 patients with NYHA Class II to IV heart failure and LVEF <40% were given the angiotensin II antagonist candesartan, the ACE inhibitor enalapril, or a combination. At 17 weeks, most of the tested regimens were associated with a decline in mean aldosterone levels from baseline. At 43 weeks, however, this effect had been lost—for almost all of the tested regimens, aldosterone levels had increased to higher levels than had been seen at baseline. This aldosterone “rebound” shows that even ACE inhibition and angiotensin II blockade used together fail to effectively inhibit neurohormonal activation over time and/or fail to reduce aldosterone levels to normal. -25 *p<0,05 a 0. héthez képest Az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor-blokkolók (ARB-k) nem biztosítanak tartós aldoszteron-szuppressziót Átvéve: McKelvie et al. Circulation. 1999;100:1056-1064. Reference: McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study: the RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-1064.

RALES és EPHESUS vizsgálatok Albaghdadi et al.:European Heart Journal (2011) 32, 2626–2633

The Top Scientific Advances in Clinical Cardiology for 2011  AHA Council on Clinical Cardiology Aldosterone Antagonists in Mild Heart Failure (EMPHASIS-HF) Zannad F, McMurray J, Pitt B, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364:11-21. Even when added to maximum medication therapy in patients with mild to moderate heart failure, eplerenone reduces the risk of both death and hospitalization, thus significantly expanding the population of patients eligible for aldosterone antagonist therapy.

EMPHASIS-HF vizsgálat Existing data with Aldosterone blockers in Heart Failure focused on: Early spectrum disease - Post-MI left ventricular dysfunction (EPHESUS Study with eplerenone) And late spectrum disease - low EF and NYHA III / IV symptoms (RALES study with spironolactone) There is a gap in treatment for patients with NYHA II Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Átvéve: Ponikowski ESC 2011 Párizs

EMPHASIS-HF vizsgálat I. Multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled study that investigates the efficacy and safety of eplerenone (+STANDARD CARE) versus placebo (+ standard care) on the cumulative incidence of CV death or HF hospitalization in “HIGH RISK” patients with class II chronic systolic heart failure HIGH RISK: 1) age > 55 years 2) EF < 0.30, or ≤0.35 plus QRS≥130 msec 3) cardiovascular hospitalization within 6 months of randomization OR Documentation that current plasma BNP ≥250 pg/ml or NT-proBNP ≥500 pg/ml in males and ≥750 pg/ml for females obtained within 15 days of randomization STANDARD CARE: ACE-Inhibitors / ARBs Beta-Blockers Loop diuretics Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

EMPHASIS-HF vizsgálat II. A betegek jellemzői Male or female patients aged > 55 years with following criteria: Chronic systolic HF of either ischemic or non-ischemic etiology or inoperable valve disease Duration of HF for at least 4 weeks LVEF < 30% (the most current measurement within 180 days of randomization). Patients with LVEF ≤0.35 (i.e. LVEF 0.31-≤0.35) may be enrolled if they also have QRS ≥130 msecs Functional capacity NYHA II at time of randomisation Existing optimal or maximally-tolerated treatment with ACE inhibitors and/or ARBs, beta blockers, and/or diuretics (if clinically indicated to minimize fluid retention) Serum potassium < 5.0 mmol / L Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥ 30 mL / min / 1.73 m2 Cardiovascular hospitalization within 6 months of randomization OR documentation that current plasma BNP ≥ 250 pg/ml, or NT-proBNP ≥500 pg/ml for males and ≥750 pg/ml for females, obtained within 15 days of randomization. Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

EMPHASIS-HF vizsgálat III. PATIENT RANDOMISATION EMPHASIS-HF Investigators (29 countries, 278 sites) 2737 Randomized 1364 Randomized to eplerenone 25-50 mg/d 1373 Randomized to placebo 4 did not start study drug 17 lost to follow up 4 did not start study drug 15 lost to follow up Median follow-up time 21 months, 4783 patient-years of follow-up Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

EMPHASIS-HF vizsgálat - eredmények RR:37% RR:24% RR:42% RR:23% Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Az elsődleges végpont az EMPHASIS-HF tanulmány magas rizikójú betegcsoportjaiban Population Eplerenone Placebo HR (95% CI) p All subjects 18.3 25.9 0.63 (0.54-0.74) <0.0001 Age >75 y 23.6         32.7 0.66 (0.49-0.88 0.004 Diabetes 21.6 35.2 0.54 (0.42-0.70) eGFR <60 mL/min/1.73 m2 24.4         34.5 0.62 (0.49-0.79) 0.0001 LVEF <30% 19.3 27.3 0.65 (0.53-0.78) Systolic BP <123mmHg (trial median) 20.6 29.4 0.63 (0.51-0.79) Zannad et al:N Engl J Med 2011;364:11-21.

A nem kívánatos és a kezelés felfüggesztést okozó események EMPHASIS-HF tanulmány Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Szérum kreatinin-szint változás EMPHASIS-HF tanulmány 1 hónap Tanulmány zárásakor Placebo-ág 6,2±25,6 μmol/l ↑ 3,5±35,4 μmol/l ↑ Eplerenon-ág 13,3±30,9 μmol/l ↑ 8,0±32,7 μmol/l ↑ Zannad et al:N Engl J Med 2011;364:11-21.

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig 202 szívelégtelen beteg követése, Honvédkórház, Szívelégtelenség ambulancia 80 78 P<0.01 76 74 P=0.426 72 Átlag eGFR (ml/min) 70 68 66 64 62 60 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Hónapok

EMPHASIS-HF Study SUMMARY The addition of eplerenone to recommended treatment resulted in a 37% reduction in the rate of the composite outcome of death from cardiovascular causes or hospitalization for heart failure. 24% reduction in the rate of death from any cause 23% reduction in the rate of hospitalization from any cause 42% reduction in the rate of hospitalization for heart failure The effect of eplerenone on the primary outcome was consistent across all prespecified subgroups. NNT To prevent one patient experiencing the primary endpoint, per year of follow up, is 19 To postpone one death, per year of follow up, is 51 Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

A hyperkalaemia növekvő veszélye a RALES tanulmány közlését követően RALES előtt RALES után Kórházi felvétel hyperkalaemia miatt 4/1000 beteg 11/1000 beteg Kórházi halálozás hyperkalaemia miatt 0,7/1000 beteg 2,0/1000 beteg Juurlink DN et al. N Engl J Med 2004 Aug 5; 351(6):543-551

Aldoszteron antagonisták MR antagonisták alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkció és szérum kálium szint AHA/ACC 2005-2009 ESC 2008 Kreatinin Kálium Aldoszteron antagonisták >170-221 μmol/l >5.0 mmol/l >221 μmol/l ♀ ♂

Vesefunkció csökkenés (szérum kreatinin ≥2mg/dl) A hyperkalemia előrejelzői szívelégtelen betegeknél a CHARM programban (a betegek 11%-a kapott spironolaktont) Kor Diabetes mellitus Vesefunkció csökkenés (szérum kreatinin ≥2mg/dl) Kiindulási szérum Kálium ≥5mEq/l Háttérterápia ARB-vel vagy spironolaktonnal ARB hozzáadása (CHARM-Added) Desai et al.:JACC 2007 Nov 13;50(20):1959-66.

Kiindulási szérum Kálium a medián (4.3mEq/l) érték felett A hyperkalemia előrejelzői szívelégtelen betegeknél az EPHESUS programban Diabetes mellitus eGFR<60ml/min Kiindulási szérum Kálium a medián (4.3mEq/l) érték felett Előzetes antiarrhythmiás kezelés (kálium adása!) Pitt et al.:Circulation 2008 Oct 14;118(16):1643-50

A veseelégtelenség fokozódásának rizikója Gyógyszerek: ACEi + ARB + béta-blokkoló + aldoszteron antagonista együtt Helytelen diuretikum dozírozás (diuretikum túladagolás!) NSAID-ok, COX-2 gátlók, egyes antibiotikumok Folyadékdepléció, hipoperfúzió

A hyperkalemia megemelkedett rizikója Jelentősen károsodott vesefunkció Magas-normális kiindulási szérum káliumérték Diabetes mellitus Helytelen dozírozású, kontroll nélkül alkalmazott aldoszteron antagonista, ACE-gátló vagy ARB kezelés ACE-gátló, ARB és aldoszteron antagonista együttes alkalmazása Vesefunkciót rontó antibiotikumok, NSAID-ok, COX-2 gátlók Folyadékhiányos állapot kialakulása

Az MR antagonisták dozírozása a vesefunkció és a szérum kálium szintek szerint Vesefunkció romlás, hyperkalaemia Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 2, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. Kreat  220 mol/l, K+  5,5 mmol/l – elfogadható Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó Kreat>220 mol/l, K+>5,5 mmol/l– az MR antagonista dózisát meg kell felezni Kreat>310 mol/l, K+>6,0 mmol/l – az MR antagonista kezelést el kell hagyni Intolerancia csökkentése Diuretikum kezelés optimalizálása, a folyadékdepléció csökkentése, NSAID-ok, COX-gátlók mellőzése

Eplerenon dózisillesztés a szérum káliumszint szerint Tennivaló Dózis illesztés < 5.0 mmol/l Növelés 25mg/2 nap→25mg/nap 25mg→50mg/nap 5.0-5.4 mmol/l Fenntartás 25mg v. 50mg/nap 5.5-5.9 mmol/l Csökkentés 50mg→25mg/nap 25mg/nap→25mg/2 nap 25mg/2 nap→0 ≥ 6.0 mmol/l Visszavonás, felfüggesztés Ha a szérum kálium 5.0mmol/l alá csökken, visszaadható 25mg/2 nap dózisban

A hatékony MR antagonista kezelés szükségessé teszi a betegek követését, kikényszeríti a betegek gondozását!

Eplerenon vs spironolakton? szelektív,kevesebb mellékhatás gyorsabban kialakuló hatás Nagyobb fokú non-genomitikus hatások Nincs káros anyagcsere hatás Bizonyíték myocardialis infarktus esetén Spironolakton kedvezőbb ár

MR antagonista kezelés, kihasználatlan terápiás potenciálok!

MR-antagonisták alkalmazási aránya Európában és az USA-ban

Projected benefits from optimal implementation of guideline recommended therapies Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

MR-antagonista kezelés Új lehetőségek, növekvő potenciál I. Myocardialis infarktus legkorábbi fázisában, a reperfúziós/revaszkularizációs kezelés időpontjában? Hayashi M, Circulation 2003;107:2559-2565 Myocardialis infarktus korai fázisában (<72óra) függetlenül szívelégtelenségtől, vagy szisztolés bal kamra diszfunkció jelenlététől ALBATROSS – aldactone/spironolakton Myocardialis infarktus korai fázisában (<24 óra) (nem szívelégtelen, nem szisztolés bal-kamra diszfunkciós betegek) REMINDER vizsgálat – eplerenone

MR-antagonista kezelés Új lehetőségek, növekvő potenciál II. Diasztolés diszfunkció okozta szívelégtelenségben TOPCAT vizsgálat – spironolakton Magas kardiovaszkuláris rizikójú betegeknél prevenciós célból LURIC vizsgálat Tomaschitz A et al.:Eur Heart J 2010;31:1237- 47 Csak mérsékelt fokú szisztolés bal kamra diszfunkcióval járó szívelégtelenségben? Boccanelli et al.: AREA in CHF Eur J Heart Fail. 2009 11(1) 68-76 Akut szívelégtelenségben ? Albaghdadi et al.:European Heart Journal (2011) 32, 2626–2633

Aldoszteron-antagonisták „Last man standing.” Aspirin? K-vitamin antagonisták –kumarinok ? Digitalis? MR-antagonisták! Armstrong PW.: NEJM online, 2010 november

Köszönöm a figyelmet!!

Dékány Miklós MH EK, Budapest A krónikus szívelégtelenség kezelésének gyakorlati problémái, nehézségek, hiányosságok Aránytalanság a rizikó és a kezelés intenzitása között Dékány Miklós MH EK, Budapest

Betegek (MH Honvédkórház, Kardiológia, 2010 január) Kor: átlag 61,2 év Nem: 74,1% férfi Alapbetegség: 54,6% nem ischaemiás Diabetes mellitus: 32,7% NYHA: átlag 3,00 574 szisztolés diszfunkciós (EF: 29,9%)

Optimalizált kezelés, gondozás, kedvező túlélés (Összehasonlítás az EuroHeart Survey és hazai megfigyeléses tanulmányok adataival)

Spironolakton vs. Eplerenon Felezési idő >24 óra 4-6 óra Aktív metabolit Igen Nem Hatás a digitalisra ↑ szérum koncentráció Hamisan ↓ szérum digitalis szint Mineralocorticoid szelektivitás Költség <1$/nap 3$/nap

és a szérum kortizol szintre Az eplerenone és a spironolakton eltérő hatásai a szénhidrát anyagcserére és a szérum kortizol szintre spironolakton eplerenon Yamaji et al: Am Heart J 2010

A hospitalizációk jelentősége szívelégtelenségben

A hyperkalemia és a hypokalemia előfordulásának gyakorisága eplerenon hatásban EPHESUS tanulmány Ref.: Pitt B et al, Circulation 2008;118;1643-1650

Heart Failure STUDY DATA ALONG THE HF SPECTRUM Post-MI HF LV dysfunction Mild CHF Moderate CHF Severe CHF AIRE/SAVE/TRACE (ramipril/captopril/trando) SOLVD Treatment (enalapril) CONSENSUS (enalapril) ACE-I Beta Blocker CAPRICORN (carvedilol) US Carvedilol/MERIT/CIBIS (carvedilol/metoprolol/biso) COPERNICUS (carvedilol) RALES (spironolactone) Moderate-Severe HF NYHA III/IV Aldosterone Blocker EMPHASIS-HF (eplerenone) NYHA II mild CHF EPHESUS (eplerenone) OPTIMAAL (Losartan) VALIANT (Valsartan) ELITE (Losartan) Valheft/CHARM (Valsartan/Candesartan) ARB Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Heart Failure GUIDELINE RECOMMENDATIONS FOR ALDOSTERONE BLOCKERS NICE CHF GUIDELINES 2010 Update of 2003 guidelines based on new data on aldosterone antagonists in heart failure [EPHESUS Study] For patients who have had an acute MI and who have symptoms and/or signs of heart failure and left ventricular systolic dysfunction, treatment with an aldosterone antagonist licensed for post-MI treatment should be initiated within 3-14 days of the MI, preferably after ACE inhibitor therapy Patients who have recently had an acute MI and have clinical heart failure and left ventricular systolic dysfunction, but who are already being treated with an aldosterone antagonist for a concomitant condition (for example, chronic heart failure), should continue with the aldosterone antagonist or an alternative, licensed for early post- MI treatment. In patients with heart failure due to left ventricular systolic dysfunction who are taking aldosterone antagonists, closely monitor potassium and creatinine levels, and eGFR. Seek specialist advice if the patient develops hyperkalaemia or renal function deteriorates Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Aldoszteron antagonisták Increase of incidence of serious hyperkalemia treated pts with ACEi + beta blocker + eplerenone in pts with baseline creatinine clearence of less than 50 ml/min and in ≥50 ml/min if LESS Incidence Eplerenone group 10,1% Placebo group 5,9% p=0,006 if MORE Eplerenone group 4,6% Placebo group 3,5% p=0,04 Pitt B. et al.: The EPHESUS TRIAL, N Engl/Med; 2003;348: 1309-21

Aldoszteron-antagonisták „Last man standing.” Aspirin? K-vitamin antagonisták –kumarinok ? Digitalis? MR-antagonisták! Armstrong PW.: NEJM online, 2010 november

MR-antagonista kezelés Új lehetőségek, növekvő potenciál I. Myocardialis infarktus legkorábbi fázisában, a reperfúziós/revaszkularizációs kezelés időpontjában? Hayashi M, Circulation 2003;107:2559-2565 Myocardialis infarktus korai fázisában (<72óra) függetlenül szívelégtelenségtől, vagy szisztolés bal kamra diszfunkció jelenlététől ALBATROSS – aldactone/spironolakton Myocardialis infarktus korai fázisában (<24 óra) (nem szívelégtelen, nem szisztolés bal-kamra diszfunkciós betegek) REMINDER vizsgálat – eplerenone

MR-antagonista kezelés Új lehetőségek, növekvő potenciál II. Diasztolés diszfunkció okozta szívelégtelenségben TOPCAT vizsgálat – spironolakton Magas kardiovaszkuláris rizikójú betegeknél prevenciós célból LURIC vizsgálat Tomaschitz A et al.:Eur Heart J 2010;31:1237- 47 Csak mérsékelt fokú szisztolés bal kamra diszfunkcióval járó szívelégtelenségben? Boccanelli et al.: AREA in CHF Eur J Heart Fail. 2009 11(1) 68-76 Akut szívelégtelenségben (2) Albaghdadi et al.:European Heart Journal (2011) 32, 2626–2633

A hospitalizációk jelentősége szívelégtelenségben

és a szérum kortizol szintre Az eplerenone és a spironolakton eltérő hatásai a szénhidrát anyagcserére és a szérum kortizol szintre spironolakton eplerenon Yamaji et al: Am Heart J 2010

Az aldoszteron és az MR-ák szerepe a vese patofiziológiai folyamataiban Bertocchi JP et al.:: Kidney International 2011

The Top Scientific Advances in Clinical Cardiology for 2011  AHA Council on Clinical Cardiology Aldosterone Antagonists in Mild Heart Failure (EMPHASIS-HF) Zannad F, McMurray J, Pitt B, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364:11-21. Even when added to maximum medication therapy in patients with mild to moderate heart failure, eplerenone reduces the risk of both death and hospitalization, thus significantly expanding the population of patients eligible for aldosterone antagonist therapy.

Az elsődleges végpont az EMPHASIS-HF tanulmány magas rizikójú betegcsoportjaiban Population Eplerenone Placebo HR (95% CI) p All subjects 18.3 25.9 0.63 (0.54-0.74) <0.0001 Age >75 y 23.6         32.7 0.66 (0.49-0.88 0.004 Diabetes 21.6 35.2 0.54 (0.42-0.70) eGFR <60 mL/min/1.73 m2 24.4         34.5 0.62 (0.49-0.79) 0.0001 LVEF <30% 19.3 27.3 0.65 (0.53-0.78) Systolic BP <123mmHg (trial median) 20.6 29.4 0.63 (0.51-0.79) Zannad et al:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Eplerenon vs spironolakton? szelektív,kevesebb mellékhatás gyorsabban kialakuló hatás Nagyobb fokú non-genomitikus hatás Nincs káros anyagcsere hatás Bizonyított kedvező hatás infarktus esetén Spironolakton kedvezőbb ár

MR-antagonisták alkalmazási aránya Európában és az USA-ban

EMPHASIS-HF Study SAFETY POTASSIUM RELATED EVENTS Patients with an adverse event — no. (%) Outcome Eplerenone (N=1360) Placebo (N=1373) P Value Hyperkalemia (Investigator reported AE) 109 (8) 50 (3.7) <0.001 Hyperkalemia leading to drug discontinuation 15 (1.1) 12 (0.9) 0.57 Serum K+ > 5.5 mmol/L 158 (11.8) 96 (7.2) Serum K+ > 6.0 mmol/L 33 (2.5) 25 (1.9) 0.29 Hospitalization for hyperkalemia (adjudicated) 4 (0.3) 3 (0.2) 0.85 Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Szérum kreatinin-szint változás EMPHASIS-HF tanulmány 1 hónap Tanulmány zárásakor Placebo-ág 6,2±25,6 μmol/l 3,5±35,4 μmol/l Eplerenon-ág 13,3±30,9 μmol/l 8,0±32,7 μmol/l Zannad et al:N Engl J Med 2011;364:11-21.

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig 202 szívelégtelen beteg követése, HM-ÁEK Szívelégtelenség ambulancia 80 78 P<0.01 76 74 P=0.426 72 Átlag eGFR (ml/min) 70 68 66 64 62 60 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Hónapok

A GFR változása a kiindulási értékhez képest az optimális kezelés hatásában, és a követés végéig A diabetes hatása 202 szívelégtelen beteg (60 diabeteses) követése P<0,01 P: NS P=0,05 P<0,01

Aldoszteron antagonisták Aldoszteron antagonisták alkalmazásának kontraindikációi Vesefunkcióval összefüggő szempontok AHA/ACC 2005-2009 ESC 2008 Kreatinin Kálium Aldoszteron antagonisták >170-221 μmol/l >5.0 mmol/l >221 μmol/l ♀ ♂

ACE-gátló hatása a vesefunkcióra myocardialis infarktus után CATS tanulmány GFR csökkenés a myocardialis infarktus időpontjától placebo (○) és captopril (●) kezelés mellett Ref.: Hillege HL et al., Eur Heart J. 2003;24:412-420

Az aldoszteron receptor antagonista kezelés kapcsán a vesefunkció károsodással kapcsolatban felmerülő problémák Vesefunkció romlás, hyperkalaemia Ellenőrzés minden dózisemelést követően 1 héttel. A fenntartó dózis elérését követően 1, 2, 3 és 6 hónappal, majd fél évente. Kreat  220 mol/l, K+  5,5 mmol/l – elfogadható Nefrotoxikus szerek és egyéb K szintet emelő szerek elhagyása megfontolandó Kreat>220 mol/l, K+>5,5 mmol/l– az aldoszteron receptor antagonista dózisát meg kell felezni Kreat>310 mol/l, K+>6,0 mmol/l – az aldoszteron receptor antagonista kezelést el kell hagyni Intolerancia csökkentése Diuretikum kezelés optimalizálása, a folyadékdepléció csökkentése, NSAID-ok, COX-gátlók mellőzése

EMPHASIS-HF Study SUMMARY The addition of eplerenone to recommended treatment resulted in a 37% reduction in the rate of the composite outcome of death from cardiovascular causes or hospitalization for heart failure. 24% reduction in the rate of death from any cause 23% reduction in the rate of hospitalization from any cause 42% reduction in the rate of hospitalization for heart failure The effect of eplerenone on the primary outcome was consistent across all prespecified subgroups. NNT To prevent one patient experiencing the primary endpoint, per year of follow up, is 19 To postpone one death, per year of follow up, is 51 Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

EPLERENONE Indikációk és kontraindikációk Therapeutic indications: Eplerenone is indicated, in addition to standard therapy including beta-blockers, to reduce the risk of cardiovascular mortality and morbidity in stable patients with left ventricular dysfunction (LVEF ≤ 40 %) and clinical evidence of heart failure after recent myocardial infarction. Contraindicated in: Patients with serum potassium level > 5.0 mmol/L at initiation patients with moderate to severe renal insufficiency (creatinine clearance < 50 mL/min) Patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh Class C) Patients receiving potassium-sparing diuretics, potassium-supplements or strong inhibitors of CYP 3A4 (eg itraconazole, ketoconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Aldoszteron „rebound” az angiotenzin II blokád és az ACE-gátlás ellenére 15 * ARB * ACEI 10 ARB + ACEI 5 ARB + ACEI ARB ACEI Aldoszteron szuppresszió Aldoszteron (pg/ml) -5 -10 -15 17. hét 43. hét -20 * In the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study, 768 patients with NYHA Class II to IV heart failure and LVEF <40% were given the angiotensin II antagonist candesartan, the ACE inhibitor enalapril, or a combination. At 17 weeks, most of the tested regimens were associated with a decline in mean aldosterone levels from baseline. At 43 weeks, however, this effect had been lost—for almost all of the tested regimens, aldosterone levels had increased to higher levels than had been seen at baseline. This aldosterone “rebound” shows that even ACE inhibition and angiotensin II blockade used together fail to effectively inhibit neurohormonal activation over time and/or fail to reduce aldosterone levels to normal. -25 *p<0,05 a 0. héthez képest Az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor-blokkolók (ARB-k) nem biztosítanak tartós aldoszteron-szuppressziót Átvéve: McKelvie et al. Circulation. 1999;100:1056-1064. Reference: McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study: the RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-1064.

Az aldoszteronszint korrelál a mortalitással szívelégtelenségben

Szívelégtelenség hospitalizáció Az eplerenon hatásai a 30 nap ill. 16 hónap alatt (EPHESUS tanulmány, 6632 beteg) Végpontok 30 nap 16 hónap Összhalálozás -31% -15% Hirtelen halál -37% -21% Szívelégtelenség hospitalizáció -23% CV mortalitás -32% -17% Ref.: Pitt B et al.: J Am Coll Cardiol 2005;46(3):425-431

CV mortalitás/ CV hospitalizáció Az eplerenon rövid és hosszútávú hatása meghatározó végpontokra, az ejekciós frakció szerint (EPHESUS tanulmány) EF≤30% (n=2106) EF>30% (n=4526) 30 nap 27 hónap Összhalálozás -43% -21% -31% -15% Hirtelen halál -58% -33% -37% CV mortalitás/ CV hospitalizáció -29% -13% CV mortalitás -23% Ref.: Pitt B et al.: Eur J Heart Fail 2006;8;295-301

A hyperkalaemia növekvő veszélye a RALES tanulmány közlését követően RALES előtt RALES után Kórházi felvétel hyperkalaemia miatt 4/1000 beteg 11/1000 beteg Kórházi halálozás hyperkalaemia miatt 0,7/1000 beteg 2,0/1000 beteg Ref: Juurlink DN et al. N Engl J Med 2004 Aug 5; 351(6):543-551

A hatékony MR antagonista kezelés szükségessé teszi a betegek követését, kikényszeríti a betegek gondozását!

Demonstrated benefit of guideline-recommended therapies Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Number of patients with HF eligible and untreated Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Projected benefits from optimal implementation of guideline recommended therapies Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Demonstrated benefit of guideline-recommended therapies Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Number of patients with HF eligible and untreated Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Projected benefits from optimal implementation of guideline recommended therapies Fonarow er al.: Am Heart J 2011;161:1024-1030.e3.

Regisztrált betegek túlélése ÁEK, 658 beteg 1 év: 90,7% 2 év: 83,9% 3 év: 77,0% 4 év: 71,4% 5 év: 64,8%

A CRT ill. CRT-D implantáció túlesett 139 beteg túlélése Honvédkórház

REVERT vizsgálat ▲200mg metoprolol CR/XL ■ 100mg metoprolol CR/XL ●placebo Ref.: Colucci WS et al. Circulation 2007; 116: 49-56.

A Hy+N kezelés hatása a systolés vérnyomásra a kiindulási vérnyomás kvartilisei szerint A-HeFT tanulmány Anand et al, JACC 2007;49(1):32-39

A Hy+N kezelés hatása a morbiditásra és mortalitásra a medián szerint elválasztott kiindulási systolés vérnyomás szerint A-HeFT tanulmány A Hy+N kezelés kedvező hatása független attól, hogy a kiindulási syst. vny. median alatti vagy feletti értékű! Ref.: Anand et al, JACC 2007;49(1):32-39

Következtetés A-HeFT tanulmány Az alacsony kiindulási systolés vérnyomás a legnagyobb rizikóval jár együtt. A Hy+N kezelés okozta rizikócsökkenés azonos volt az alacsony és magasabb vérnyomásúak csoportjában. Mivel az alacsony syst. vérnyomású betegek képezik a legnagyobb rizikójú betegek csoportját, a kezeléstől esetükben várható a legnagyobb abszolút kedvező hatás. Ez a betegcsoport igényli a legnagyobb mértékben az agresszív gyógyszeres kezelést!

Kezelés felfüggesztését eredményező események Zannad et al.:N Engl J Med 2011;364:11-21.

Coronary Artery Surgery Study Registry 24913 beteg, igazolt vagy valószínűsített coronariabetegséggel Követés: 14.7 év Ref.: Kim Fox et al, JACC 2007; 50: 823-830

BEAUTIFUL tanulmány Cardiovascularis halálozás és szívfrekvencia összefüggése Ref.: Kim Fox et al.: Lancet 2008;372: p817-821