A kilélegzett nitrogén monoxid szint és a légzésfunkciós paraméterek kapcsolata gondozott asztma bronchiálés gyermekeinknél. Papp Gábor, Bíró Gábor, Kovács Csaba, Shubail Mohamed Szigetvári Kórház Gyermekosztály Papp és Tsa Eü. és Szolg Bt

Az asthma bronchiale definíciója Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway inflammation. It is defined by the history of respiratory symptoms such as wheeze, shortness of breath, chest tightness and cough that vary over time and in intensity, together with variable expiratory airflow limitation. NEW! GINA2014 GINA 201

Egyszerű kérdés, egyszerű válasz? Adataink elemzésével arra az egyszerű kérdésre kerestük a választ, hogy milyen összefüggés mutatható ki a hétköznapi asthma gondozás két fontos eleme a gyulladás indirekt mérése és a légzésfunkció között, gondozott, inhalatív gyulladáscsökkentő terápiában részesülő asthma bronchiálés betegeinknél.

FeNo monitorizálás a szakirodalomban A kilégzett levegő NO tartalma a légúti epitheliumban található NOS2/iNOS enzim működésének az eredménye Emelkedetett értéke légúti gyulladásra utal- elsősorban eosinophil túlsúlyra A kilégzett NO indirekt biomarkere a légúti gyulladásnak An Official ATS Clinical Practice Guideline:Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO)for Clinical Applications American Thoracic Society Documents

FeNo mérés a mindennapi gyakorlatban A FeNo cc kapcsolatban áll a bronchialis hyperreaktivitással - Allergy Asthma Immunol Res. 2014 January;6(1):27-32 Vannak vizsgálatok amelyek csak a tünetekkel, de nem a spirometriás értékekkel találtak kapcsolatot - Thorax 2003;58:242– 245 A FeNO eredete szerint 2 helyről származik, bronchialis és alveolaris, Barnes munkacsoportjának vizsgálata szerint asthmában a kilégzett, emelkedett NO jelentős része az alsó légutakból származik. AM J RESPIR. CARE MED 1996;153:1773-80.

Vizsgálat metodikája Retrospectív Keresztmetszeti – sajnos nem volt lehetőségünk egyes betegek mérési eredményeinek folyamatos nyomon követésére ( kis számú betegnél volt ismételt vizsgálat, mely statisztikailag nem értékelhető) Való-élet vizsgálat – nem tisztított adatok, benne van minden ami egy rendelésen előfordul Statisztikai módszer: GraphPad Instat szoftver Non-paraméteres eljárok ( Mann -Whitney és Krusskal-Wallis próbák) Szignifikancia határ p<0,05 korrelációs vizsgálálatok ( Spearman korrelációs együttható)

Vizsgálat felépítése Alacsony és magas FeNo szinteknél a légzésfunkciós paraméterek vizsgálata - határnak a FeNo - 20ppb szintet választottuk „szürke zóna” vizsgálata A FEV1%<80% független rizikó faktora az asthma exacerbációnak, ezért néztük a FEV1% <80% értékek ás a FeNO kapcsolata.

FEV1% szignifikánsan alacsonyabb a magas FeNo értékű csoportban Mann-Whitney Test The two-tailed P value is 0.0017, considered very significant. Summary of Data Parameter: FEV1% FEV1%>20ppb Mean: 98.438 92.990 No of points: 194 102 Std deviation: 13.324 16.927 Std error: 0.9566 1.676 Minimum: 64.000 52.000 Maximum: 147.00 172.00 Median: 98.000 93.000 Lower 95% CI: 96.563 89.661 Upper 95% CI: 100.31 96.319

FVC% szignifikánsan alacsonyabb a magas FeNo értékű csoportban Mann-Whitney Test The two-tailed P value is 0.0203, considered significant. Summary of Data Parameter: FVC % FVC %>20ppb Mean: 92.804 88.676 No.of points: 194 102 Std deviation: 12.498 13.979 Std error: 0.8973 1.384 Minimum: 62.000 61.000 Maximum: 142.00 125.00 Median: 92.000 89.000 Lower 95% CI: 91.045 85.927 Upper 95% CI: 94.563 91.426

Tiffeneau- index szignifikánsabb alacsonyabb magas kilégzett NO-nál Mann-Whitney Test The two-tailed P value is < 0.0001, considered extremely significant. Summary of Data Parameter: FEV1/FVC FEV1/FVC>20ppb Mean: 94.366 90.304 # of points: 194 102 Std deviation: 5.980 8.520 Std error: 0.4293 0.8436 Minimum: 71.000 48.000 Maximum: 100.00 100.00 Median: 96.500 91.000 Lower 95% CI: 93.525 88.628 Upper 95% CI: 95.207 91.980

Kislégúti paraméterek és a kilégzett NO

Eredményeink FeNo<20ppb FeNo>20ppb szignifikancia Életkor(év) 10,75 SD:2,94 11,95 SD:2,84 p: 0,0008 Betegszám 194 102 FEV1 2,38 SD: 0,86 2,46 SD:0,86 ns FEV1% 98,43 SD:13,32 92,99 SD:16,92 p:0,0017 FVC 2,58 SD:0,95 2,73 SD:0.95 FVC% 92,80 SD:12,49 88,67 SD:13,97 p:0,020 FEV1/FVC 94,36 SD:5,98 90,3 SD:8,52 p:0,0001 PEF 4,75 SD:1,71 4,81 SD:1,53 p:0,50 PEF % 80,94 SD:15,08 74,88 SD:14,59 p: 0,0015 MEF25 2,33 SD:0.79 1,75 SD: 0,76 p:0,33 MEF25% 107,05 SD:31,26 95,05 SD:30.03 p:0,0012 MEF50 3,20 SD:1,20 3,10 SD:1,18 p:0,62 MEF50% 101,53 SD:25,38 89,00 SD:24,01 p:0,0002

FeNo és a FEV1/FVC összefüggése. Linear Regression Number of points = 296 Correlation coefficient (r) = -0.2271. r squared = 0.05156 Test: Is the slope significantly different from zero? The P value is < 0.0001, considered extremely significant. Standard deviation of residuals from line (Sy.x) = 8.580

Nagylégúti értékek és a FeNo Enyhe, de szignifikáns összefüggés mutatható ki a nagylégúti paraméterek romlása és FeNo cc emelkedése között

Kislégúti értékek és FeNo A kilégzett NO cc szignifikáns mértékben nő a kislégúti obstructio fokozódásával

„Szürke Zóna” Az ATS ( American Thoracic Society) állásfoglalása szerint ez az átmeneti zóna az egyértelműen alacsony és egyértelműen magas FeNO cc-k között, mely különös megfigyelést és megfontolást igényel. Gyermekeknél 20-35 ppb tartomány között beszélünk átmeneti zónáról Kérdésünk az volt, hogy ebben a zónában is kimutatható-e már a spirometriás értékek csökkenése American Thoracic Society Documents An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications THIS OFFICIAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINE OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY (ATS) WAS APPROVED BY THE ATS BOARD OF DIRECTORS, MAY 201

Már a „szürke zónában” szignifikánsan rosszabbak a légzésfunkciós értékek 1. The P value is 0.0001, considered extremely significant. FEV1/FVC <20 vs. FEV1/FVC 20-35 ** P<0.01 FEV1/FVC <20 vs. FEV1/FVC >35 ** P<0.01 FEV1/FVC 20-35 vs. FEV1/FVC >35 ns P>0.05 Summary of Data Group Points Median Minimum Maximum =============== ====== ======== ======== ======== FEV1/FVC <20 194 96.500 71.000 100.00 FEV1/FVC 20-35 47 91.000 74.000 100.00 FEV1/FVC >35 55 91.000 66.060 100.00 * * *

A „ szürke zónában” a kislégúti értékek szignifikánsan rosszabbak The P value is 0.0009, considered extremely significant. MEF50% <20 vs. MEF50% 20-35 41.957 ** P<0.01 MEF50% <20 vs. MEF50% >35 36.208 * P<0.05 MEF50% 20-35 vs. MEF50% >35 35.749 ns P>0.05 Summary of Data Group Points Median Minimum Maximum MEF50% <20 193 98.000 42.000 184.00 MEF50% 20-35 47 90.000 38.000 159.00 MEF50% >35 55 87.000 34.000 152.00

A szakirodalom 12 év felett a FeNO 25ppb-s értékét javasolja határnak. 12 év felett elvégeztük a statisztikai vizsgálatot 20ppb és 25 ppb határral. Mindkét esetben szignifikáns volt a két csoport közötti különbség, de 20 ppb- nél alacsonyabb volt a szignifikancia határ. Ennek magyarázata lehet hogy 20-25 ppb közé kevés mérés esett. ( 8db) Ennek az ellenörző statisztikai próbának azért volt értelme, mert a teljes adatbázisnál a 20 ppb-s értéket választottuk határnak. Ezt alátámasztja hogy a teljes adatbázisnál az átlag életkor < 12 év

12 év felett különböző FeNo határok alkalmazása FeNo = 20 ppb határnál erősebb a szignifikancia szint FeNo határ 20 ppb FeNo határ 25 ppb

Asthma exacerbatió megnövekedett veszélye és a FeNo Mann-Whitney Test The two-tailed P value is < 0.0001, considered extremely significant. Summary of Data Parameter: NIOX/ppB NIOX/ppB Mean: 36.639 21.227 No of points: 36 260 Std deviation: 30.403 23.860 Std error: 5.067 1.480 Minimum: 5.000 5.000 Maximum: 130.00 199.00 Median: 28.000 12.500 Lower 95% CI: 26.345 18.327 Upper 95% CI: 46.933 24.127

Vizsgálat összegzése A magasabb FeNo rosszabb légzésfunkciós paraméterekkel jár Kislégutak szintjén a szignifikancia erősebb A FeNo kismértékű emelkedése ( szürke zóna) is már szignifikánsan alacsonyabb légzésfunkciós értékeket jelez A magasabb FeNo érték – a FEV1%<80%-val való szignifikáns kapcsolata alapján- az asthma exacerbatió rizikó faktora

Vizsgálatból levonható következtetések, a vizsgálat jelentősége Ha a légúti gyulladás biomarkerének elfogadjuk a kilégzett NO-t, akkor a vizsgálatunkból levonható az a következtetés, hogy a légúti gyulladás nem megfelelő kontrollja fokozatos tüdőfunkció vesztéssel járhat. A légúti gyulladás nem megfelelő kontrolljának több oka lehet. Nem a stádiumnak megfelelő gyógyszerelés ( alul dozírozás) Steroidra nem jól reagáló asthma Nem megfelelő complience Ezeket ebben a vizsgálatban nem tudtuk vizsgálni, de a későbbiekben tervezzük.

Üzenet Mind a szakirodalom, mind saját vizsgálataink alapján a FeNo mérés jól használható mind a diagnózis felállításában mind pedig a gondozásban A légúti gyulladás non-invazív monitorizálásának nagyobb szerepet kellene kapnia a mindennapi gyakorlatban Elterjedését sajnos gátolja a műszer beszerzési ára és fenntartási költségei.

Köszönöm a figyelmet!