Hepatitis C – új terápiás lehetőségek Makara Mihály dr.

Disclaimer Üzleti érdek: nincs. Az előadásban kísérleti készítményekről és alkalmazási előiratokban foglaltaktól eltérő használati módokról is lesz szó. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás (és a közlönyben megjelent protokoll) az irányadó. Szponzorált kutatás: Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, Gilead, Idera, Janssen, MSD, Roche Tanácsadói testület: Abbvie, BMS, Gilead/Fresenius, Janssen, MSD Szponzorált előadás: Abbvie, Bioextra, BMS, Covidien, CSL Behring, Diagnosticum, Gilead/Fresenius, Janssen, Mallinckrodt, MSD, Richter, Roche

Szűrés 50.000 PCR pozitív beteg, csak 10.000-et kezeltünk. HAV + HBV: minden fogékony oltandó HCV 1989 óta ismert, vér szűrése 1992 június óta HepReg: HCV kormegoszlás (összes kezelt)

Hepatitis igazolása UH, stb.) HCV PCR mennyiségi + genotípus Alapvizsgálatok (MF, albumin, vérkép, UH, stb.) HCV PCR mennyiségi + genotípus Fibroscan (± Fibrotest,FibroMeter vagy ELF?) XL fej Fibrosis folyamat (2,5-75 kPa) CAP (steatosis) - Ismétlési algoritmus – évente vagy kétévente?

Direkt ható antivirális szerek támadáspontjai Receptor-kötődés és endocitózis Fúzió és kicsomagolás Transportáció és kijutás (+) RNS Translatio és fehérje vágás RNS replikáció Virion összeállítása Membranosus web ER lumen LD ER NS3/4 proteáz-gátlók NS5A és 5B-gátlók Egyéb hatásmechanizmusú fejlesztés alatt álló szerek: histonedeacetiláz-gátló, terápiás vakcina, neutralizáló vakcina, microRNS, orális interferon, cyclophilin-gátló) ER, endoplasmás retikulum; LD, luminális domain. Adaptálva: Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6:991–1000. 5 5

HCV elleni DAA szerek 2014 Proteázgátlók Polimerázgátlók NS5A-gátlók Név Fejlesztő Boceprevir MSD Telaprevir Janssen Simeprevir Sofosbuvir Gilead Daclatasvir BMS Paritaprevir AbbVie Dasabuvir Ombitasvir Asunaprevir Ledipasvir ACH-2684 Achillion TMC647055 GS-5816 Danoprevir Genentech VX-135 Vertex/Alios Samatasvir Grazoprevir IDX-21437 Elbatasvir Sovaprevir BMS-791325 ACH-3102 Natap.org

Gyógyszercsoportok tulajdonságai HCV direct-acting antiviral agents: the best interferon-free combinations R. Schinazi, P. Halfon, P. Marcellin, T. Asselah.. Liver Int, 34 (2014), pp. 69–78

EASL: kezelés: GT1 EASL 2014 Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 12 weeks Can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily simeprevir (150 mg) This combination is not recommended in patients infected with subtype 1a who have a detectable Q80K substitution in the NS3 protease sequence at baseline, as assessed by population sequencing (direct sequence analysis) Subtype 1b can be treated with a combination of weekly pegylated IFN-α, daily weight-based ribavirin, and daily daclatasvir (60 mg) 24 weeks Who are IFN-intolerant or -ineligible can be treated with daily weight based ribavirin, and daily sofosbuvir (400 mg) 24 weeks. This combination should be proposed to these patients exclusively when no other IFN-free option is available Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily simeprevir (150 mg) for 12 weeks Can be treated with an interferon-free combination of daily sofosbuvir (400 mg) and daily daclatasvir (60 mg) 12 weeks in treatment-naïve patients or 24 weeks in treatment experienced patients, including those who failed on a triple combination of pegylated IFN-α, ribavirin and either telaprevir or boceprevir (pending data with 12 weeks of therapy in treatment-experienced patients). Preliminary results do not indicate a major advantage to adding ribavirin to this regimen. However, adding daily weight-based ribavirin should be considered in patients with predictors of poor response to anti-HCV therapy, especially prior non-responders and/or patients with cirrhosis.

SOF+RBV transplantáció előtt

SOF+RBV transplantáció előtt Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Chronic HCV With Cirrhosis and Portal Hypertension With and Without Decompensation: Early Virologic Response and Safety. N. Afdhal, G. Everson, J. L. Calleja, G. McCaughan, et al. EASL 2014 April 9-13 London, UK  

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét, F0-F1 korább null-responderekben: SVR12, nem VF

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét F3-F4 betegekben: SVR12 Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

SIM + SOF +/- riba 12-24 hét F3-F4 betegekben: mellékhatások Simeprevir plus sofosbuvir with/without ribavirin in HCV genotype-1 prior null-responder / treatment-naïve patients (COSMOS study): primary endpoint (SVR12) results in patients with METAVIR F3-4 (Cohort 2). E Lawitz, Ghalib, M Rodriguez-Torres, Z M Younossi. EASL 2014

SOF+DCV 12-24 hét +/- riba Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

SOF+DCV 12-24 hét +/- riba: SVR12 Effect of Baseline NS5A Polymorphisms on Virologic Response to the All-Oral Combination of Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin in Patients With Chronic HCV Infection. McPhee F, Zhou N, Yang X, Hernandez D. et al. EASL, 2014 London, UK

Ledipasvir/sofosbuvir +/- ribavirin: 8, 12 vagy 24 hét - ION-ok Ledipasvir/Sofosbuvir is Safe and Effective as a Single-Tablet-Regimen for Treatment of Patients with Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus, Including those with Compensated Cirrhosis. M. Sulkowski, K. Kowdley, P. Ruane, T. Hawkins et al. 20th International AIDS Conference, Melbourne, Australia, 20-25 July 2014.

SOF + LDV, 12 hét, nehezen kezelhető betegek: CP B Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed-Dose Combination Is Safe and Effective in Difficult-to-Treat Populations Including GT 3 Patients, Decompensated GT 1 Patients, and GT 1 Patients With Prior Sofosbuvir Experience  E. J. Gane, R. H. Hyland, D. An, P. S. Pang EASL 2014. London, UK

Dac+Asv kombo 24 hét G1b All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

Dac+Asu kombo 24 hét G1b: kezelés előtti prediktorok Baseline NS5A-L31 variants were present in 27 (5%) patients, 11 (41%) of whom achieved SVR12; NS5A-Y93 variants were present in 48 (8%) patients, 18 (38%) of whom achieved SVR12. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Michael Manns, Stanislas Pol, Ira M Jacobson, Patrick Marcellin et al. The Lancet, Early Online Publication, 28 July 2014

TURQUOISE-II: ABT 450/r/ABT-267, ABT-333 + ribavirin cirrhotikus G1 betegekben: SVR12 paraméterek szerint TURQUOISE-II: SVR12 RATE OF 92-96% IN 380 HEPATITIS C VIRUS GENOTYPE 1-INFECTED ADULTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS TREATED WITH ABT-450/r/ABT-267 AND ABT-333 PLUS RIBAVIRIN. F. Poordad, C. Hezode, R. Tinh, K. V. Kowdley. EASL 2014

Kezelés: GT1 – hazai gyakorlat Árfüggő (gyógyszerköltség/SVR) Interferon-mentes sofosbuvir + simeprevir mai ár: 22-26 mFt/12 hetes kúra Közeljövő (2015, jóslás) 1b genotípus simeprevir + daclatasvir +/- riba vagy DCV+ ASV 1a,b, 4: Abbvie 3D, 2D +/- riba 2: Sof+riba 3: Sof+DCV vagy Sof+LDV

MK-5172 + MK-8742 ± RBV null response +/- cirrhosis Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 ± RIBAVIRIN IN Hepatitis C Genotype 1 Infected Patients with cirrhosis or previous null response: the C-WORTHY Study  EASL 2014 April 9-13 London, UK Eric Lawitz, Christophe Hezode, Edward Gane, Edward Tam

Összefoglalás Szűrés + oltások (A+B)! Diagnosztika: vírusszám+genotípus+fibrosis Terápia (közeljövő): interferon-mentes kombo 8-24 hét

Köszönöm a figyelmet!