A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
Szívbetegség és várandósság
Advertisements

Az onkológiai betegek pszicho-szociális szükségleteinek felmérése
Thrombosis a gyermekkorban
Globális tesztek a hemosztázis vizsgálatában
Genetikai vizsgálatok jelentősége
Malignus Lymphomák Molnár Zsuzsa O.O.I..
Klinikai, laboratóriumi diagnosztika. Dr. Domján Gyula.
Mutációk.
A legfontosabb neurogenetikai betegségek előfordulási gyakorisága
Bulémia Rövid leírás : A bulímia falási rohamokkal járó kényszerbetegség, melynek során a beteg rövid idő alatt igen nagy mennyiségű étel - jellemzően.
A köszvény Arthritis urica.
Antikoaguláns kezelés fogászati beavatkozás kapcsán
Vérzékenység, haemophilia
Vérzékenység, haemophilia
CISZTÁS FIBROSIS Dr. Boda Márta.
Icterus újszülött korban
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
Molekuláris genetika Falus András.
Antigén receptorok Antitest, T sejt receptor A repertoire (sokféleség) kialakulása Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Falus András.
A PMP22 gén mutációs analízise
MUTÁCIÓ ÉS KIMUTATÁSI MÓDSZEREI
III. Sz. Belgyógyászati Klinika
A szívelégtelenség diagnózisa június Dr. Andréka Péter Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika.
Hypertensiv nephropathia talaján kialakult veseelégtelenség
A rák Szabolcs István.
Zsíranyagcsere, hyperlipidaemiák, rizikó tényezők
SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA
Készítette:Kottlár Dóra
Vérszegénység Olyan állapot, amikor a vérben található vörösvértestek száma jelentősen a normál érték alá csökken. Ez gyengeség, energiahiány, rövidült,
Immunrendszer Betegségei.
Poszttranszlációs módosítások Készítette: Cseh Márton
A fejfájás speciális esete gyermekkorban dr.Palotai Andrea, dr.Jenei László, dr.Szabó Teréz dr.Urbanek Krisztina, dr. Rónaszéki Ágoston Flór Ferenc Kórház.
Laboratóriumi vizsgálatok Oroszlán György Seregélyes, Május 4-5.
Veleszületett és szerzett vérzékenység
Az izomdystrophiák molekuláris genetikai vizsgálata
Az OPMD genetikai oka a PABP2 gén rövid GCG Repeat Expanziója
Ser Thr PROTEIN O Mannose N-acetyl glucosamine GalactoseSialic acid 1212 1414 2323 POMT1POMGnT1B4GALTsST3GALs MEBWWS kontrol MEB  -DG  -DG.
A herediter sensorimotoros neuropathiák (HSMN) – Charcot-Marie-Tooth betegségek (CMT) genetikai háttere Karcagi Veronika FJ Országos Közegészségügyi Központ.
Mitochondriális encephalomyopathiák
Dr. Domján Gyula Dr. Gadó Klára. WEGENER GRANULOMATOSIS BELGYÓGYÁSZATI VONATKOZÁSOK Dr. Domján Gyula, Dr. Gadó Klára Szent Rókus Kórház I. Belgyógyászat.
C mIg H mIg L TCR  TCR  T-SEJT  C V Antigén receptor TCR A B- ÉS T-SEJTEK ANTIGÉN FELISMERŐ RECEPTORAI HASONLÓ SZERKEZETŰEK TCR =  +  A.
A BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
A Drosophila szemszín öröklődése
BELGYÓGYÁSZAT Dr. Jármay Katalin Főiskolai Tanár
Modern Orvostudományi Technológiák a Semmelweis Egyetemen Terápiás modul Molekuláris medicina Balla András, Erdélyi László, Hunyady László Élettani Intézet.
Tory Kálmán Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 SE I. Belklinika
Pajzsmirigybetegségek hatása a és csontanyagcserére
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 SE ÁOK I. Belklinika.
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003 SE I. Belklinika.
A P elemek mobilitásának szabályozása
A SEJTCIKLUS ÉS A RÁK KAPCSOLATA
A protein S hiány diagnosztikájának nehézségei
Fogamzásgátlás, terhesség és thrombosis
DE OEC, Klinikai Kutató Központ
Szerzett thrombophilia
Öröklött thrombophiliák laboratóriumi diagnosztikája
Az OGYEI kiemelt programjai
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
DIC, TTP, HUS.
Vérzékenység, thrombocytopeniák – thrombocytopathiák Dr. Horváth Laura Semmelweis Egyetem, III. sz. Belgyógyászati Klinika, Haematológia.
Mutáció okozta genetikai betegségek Mutation-man Makó Katalin.
ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA
Márk Ágnes, Barna Gábor, Csomor Judit, Kriston Csilla, Matolcsy András
2-es típusú diabetes mellitus: újdonságok
NYME Savaria Egyetemi Központ, Vas Megyei Markusovszky Kórház
FOGALMAK DNSasfehérje (szabályozó/szerkezeti)
EPIGENETIKA OLYAN JELENSÉGEKKEL FOGLALKOZIK, AMELYEK KÖVETKEZTÉBEN
Előadás másolata:

A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai

ÖRÖKLETES RENDELLENESSÉGEK Thrombofíliák Koagulopátiák A thrombocyták veleszületett rendellenességei

THROMBOPHILIA: FOKOZOTT THROMBOSIS HAJLAMMAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK Veleszületett Szerzett

TROMBOFÍLIÁRA HÍVJA FEL A FIGYELMET Fiatal korban (50) kialakuló trombózis Szokatlan helyen kialakuló trombózis Recidíváló trombózis Enyhe provokáló tényező mellett kialakuló trombózis Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés

ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK genetikai hiba Családi halmozódás Általában vénás trombózisok gyakorisága nő meg Gyakori eltérések enyhe trombózis hajlammal járnak Ritkábbak súlyosabbal

GYAKORIBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK VF Leiden mutáció Aktivált protein C rezisztencia Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia Emelkedett FVIII szint

RITKÁBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus VF Leiden mutáció - homozygota Prothrombin gén mutáció - homozygota

TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS 1965. Egeberg, AT defektus első familiáris trombofília leírása 1981. protein C defektus 1986. Magyarországon az első protein C hiányos család, Domján 1984. protein S hiányos család 1993. APC rezisztencia, Dahlback 1994 FV Leiden mutáció, Bertina

ÖRÖKLETES THROMBOPHILIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus Aktivált protein C rezisztencia VF Leiden mutáció Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia „Sticky platelet syndrome” Dysfibrinogenaemia Thrombomodulin mutációk Plasminogén defektus Heparin kofaktor II hiány Szöveti faktor út gátló (TFPI) hiány XII F részleges hiánya Genetikusan determinált emelkedett VIII F szinttel járó állapot Az ok általában 80-90 %-ban tisztázható

TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK Az alvadási folyamat inhibitorai Szerep: a trombus képződés az érsérülés helyén lokalizált maradjon

Antithrombin III – heparin rendszer AT III szerepe: serin proteáz inhibitor Aktivált alvadási faktorok irreverzibilis inaktiválása Xa / IIa / Ixa / XIa inaktivációjában vesz részt Hatását a heparin, és az EC felszínén lévő heparán szulfát fokozza

Antithrombin III – heparin rendszer Fontos: AT hiányában a heparin kevésbé hat!

AT – heparin – trombin komplex

Antithrombin III defektus Az első felismert örökletes thrombophilia Egeberg 1965, első ATIII hiányos család Általában nem teljes hiány, csak kb 50 %-os csökkenés Hiány, csökkenés, funkcionális eltérések Mutációk heterogén csoportja, okozhat funkció csökkenést is Lehet szerzett is (pl. májbetegségekben) Autoszomális domináns öröklődés kódoló gén az 1. kromoszómán van

Antithrombin III defektus Felosztás: I. mennyiségi csökkenés homozygota nem életképes, iu. meghal heterozygota: 50 %-os ag csökkenés 20 %-os trombózis rizikó Már fiatal korban MVT, OAK szedés mellett már az első 1-2 hónap során MVT

Antithrombin III defektus II. Funkcionális eltérés, normális ag szint antigén szint normális, vagy enyhén csökkent, kóros működés, heterogén csoport: attól függően, hogy hol van a mutáció reaktív, vagy heparin-kötő receptort érinti Reaktív kötőhely mutációi: trombint nem képest közömbösíteni ritka, 20 x rizikó Heparin kötőhely mutációi: ritka homozygota mutáció: már gyermekkorban súlyos MVT heterozygota: gyakran tünetmentes

Antithrombin III defektus 20x thrombosis rizikó Más genetikai zavarral társulva nagyobb rizikó Ritka, MVT 1%-a, I. típus: egészséges populáció 0,02% I-II. típus: 0,16 %

A PROTEIN C RENDSZER EC-trombomodulin-trombin kapcsolódás trombin prokoaguláns hatása elvész PC aktíválása APC keletkezése (szerin proteáz) PS, Ca, PL jelenlétében Va, VIIIa inaktiváció Kevesebb trombin keletkezik alvadásgátlás

APC REZISZTENCIA Dahlback, 1993 A leggyakoribb kongenitális trombofília Szerzett APC: aPL jelenléte esetén Kimutatás: egészséges: + APC aPTI 2x megnyúlása APC rezisztens beteg: aPTI nem nyúlik meg Háttérben legtöbbször FV mutációja FV kóros, rezisztens az APC-vel szemben

FV - LEIDEN 1994-ben Bertina írta le; University of Leiden FV pontmutációja Kódoló gén az 1. kromoszómán Missence mutáció: 1961-es pozícióban G-A báziscsere G1691A 506 arg  glu aminosav cserét eredményez A mutáció az APC kapcsolódási pontjánál van Mutáns FV  lassabb inaktiválódás  fokozott trombózis készség FVIII hasítása zavartalan FV-t is hasítja a másik 2 helyen, csak lassabb az inaktíválás  enyhe trombózishajlam fokozódás Főleg más tényezők együttes jelenléte esetén Jelölés: FVR506Q, FVLeiden Autoszóm domináns öröklődés menet Ez felel az APC rezisztencia 95 %-áért

FV – LEIDEN GYAKORISÁG – TROMBÓZIS RIZIKÓ Homozygota: 80x rizikó Heterozygota: 7x rizikó, általában egyéb tényező jelenléte esetén Gyakoriság: kaukázusi populációban: 6-10 % MVT-ben: 20 % fiatal, recidív trombózis: 40 % Habituális vetélés hátterében Artériás trombózis ritkább, de: fiatal, dohányos, AMI-n átesett nők: 32x rizikó, kombinált rizikó: terhesség, szülés, műtét Hemofília A: kedvező hatás, részben kompenzálja a VIII f hiányt, trombin képződés

Protein C deficiencia Griffin, 1981 Első magyar PC hiányos család: Domján, és mtsai: 1986 2 fenotípus 1. típus: ag és aktivitás is  gyakoribb 2. típus: ag norm., aktivitás  ritkább Kódoló gén a 2. kromoszómán Autoszómális domináns öröklődés Homozygota. PC < 1 % heterozygota: PC 50 % Gyakoriság: normál populáció: 0,3 %, MVT: 3,2 %

Klinikum Homozygota: purpura fulminans neonatorum heterozygota: 8-10 x trombózis rizikó terhesség, OAK, egyéb defektus  jelentős trombózis hajlam fokozódás Kumarin okozta bőrnekrózis heparinnal átfedés kis kumarin kezdő dózis PC koncentrátum, FFP Protein C és gyulladás sepsis – purpura fulminans

Protein S deficiencia Comp és Esmon, 1984 PS szerepe: PC aktiválás PS szabad formája aktív (40%) C4b-hez kötve (60%) (szerep: apoptosisban) PS defektus formái: 1. ag és funkció  2. ag norm., csak a funkció  (ritkább) 3. csak a szabad frakció csökkkent Gyakoriság: PC deficienciához hasonló súlyos: ag < 1 %, purpura fulminans Mutációk többsége pontmutáció Kumarin nekrózis hátterében

Prothrombin gén mutáció Poort, 1996 2. leggyakoribb ismert trombofíliát okozó tényező Missence mutáció, G  A csere  FII G20210A Plazma FII szintje nő (> 115%) mechanizmus ismeretlen Homozygota: Heterozygota: 3x rizikó Prevalencia: 2 % MVT: 6-10 % heterozygota normál homozygota

Hyperhomocysteinemia Leggyakoribb ok: cisztation--szintetáz hiány ritka, homozygóta súlyos trombózis hajlam Metilén-tetrahidrofolát reduktáz hiány (MTHFR) homozygóta súlyos Artériás és vénás trombózis is gyakoribb Fiatalokon atherosclerosis Lehet szerzett is (B12, B6, folsav hiány)

Emelkedett VIII faktor szint Egészséges populáció 10 %-ában > 150% 5x trombózis rizikó

A TROMBÓZIS RIZIKÓ MÉRTÉKE Heterozygota FVLeiden: 7x Homozygota FVLeiden: 80x Heterozygota protein C deficiencia: 10-15x FII G20210A homozygota    FII G20210A heterozygota 3-6x AT hiány 10x AT homozygota    FVL (7x) + OAK (4x) 28x

ÖRÖKLETES KOAGULOPÁTIÁK VÉRZÉS TROMBÓZIS

Von Willebrand betegség A leggyakoribb örökletes vérzékenység A vWf óriás glikoprotein Szerep: FVIII stabilizálás Thrombocyta adhézió Hiányában: Primer és secunder hemosztázis is zavart szenved

Von Willebrand betegség Autoszómális domináns öröklődés menet vWf-t kódoló gén a 12. kromoszómán MK, EC, placenta sejtjeiben expresszálódik Mutáció következtében nem termelődik fehérje, vagy kóros fukció A 22. kromoszómán kisebb méretű pseudogén

Gyakoriság Kezelést igénylő betegség: 1/10.000 A hordozók többsége tünetmentes 1. típus (70%): mennyiségi csökkenés általában heterozygota 2. típus: funkció zavar, heterogén csoport, heterozygoták 3. típus: vWf hiány, súlyos vérzékenység 2-3. típusnak autoszomális recesszív formája is van

HEMOFÍLIÁK Hemofília A FVIII hiány hemofília B FIX hiány, diszfukció FVIII és F IX génje az X kromoszómán Nők hordozók (heterozygoták) Férfiak betegednek meg (hemizygoták) Ritkán a nők is lehetnek betegek (gén inaktiváció, mozaicizmus, hordozó anya-beteg apa gyereke) Klinikailag nem különíthető el

A BETEGSÉG SÚLYOSSÁGA A faktor szinttől függenek Súlyos: < 1% Kp: 1-5 % Enyhe: > 5 %

Szerep: FX aktiválása

ÖRÖKLŐDÉS

„KIRÁLYI BETEGSÉG” Viktória királynő Alekszisz (II. Miklós cár fia)

HEMOFÍLIA A Gyakoriság: 1:10.000 5x gyakoribb, mint „B” 30 %-ban új mutáció Genetikai háttér: Pontmutáció, inverzió, deléció Heterogén eltérések Súlyos esetek 50 %-a: intron 22 inverzió Southern blott-tal kimutatható Többi eltérés indirekt molekuláris genetikai vizsgálatokkal

HEMOFÍLIA B Kimutatás: indirekt genetikai vizsgálatok FIX génje rövidebb, szekvencia analízis

Hordózó állapot, prenatális diagnosztika lehetséges

KLINIKUM Izületi bevérzések

Nagy, lapszerint vérzések Epiduralis hematoma „re bleeding”

Diagnózis aPTI megnyúlt Normál plazmával korrigálható (ha nem: gátlótest)

Differenciál diagnózis vWD FXI hiány Szerzett gátlótestes hemofília „B” K vitamin hiány Kumarin kezelés Májbetegség APS FIX elleni antitest

A jövő terápiája gén terápia Az alvadási faktor génjét májsejtekbe viszik be

A THROMBOCYTOPATHIÁK VELESZÜLETETT BETEGSÉGEI Normális thrombocytaszám Megnyúlt vérzési idő Klinikailag bőr, nyálkahártya vérzések Ritka betegségek Általában autoszomális recesszív öröklődésű géndefektusok Dg: thrombocyta funkciós labor vizsgálatok Vérlemezkék morfológiai eltérései

VIZSGÁLATOK Vérzési idő Kóros morfológia (óriás, kicsi thrombocyták) Thrombocyta aggregáció Elektromikroszkópos vizsgálat Thrombocyta membrán receptor vizsgálata PFA-100 – platelet function analyzer készülék

AZ EGYES KÓRKÉPEKBEN Az Adhézió Aggregáció Szekréció Intracelluláris szignál átvitel Prokoaguláns aktivitás zavara

Az adhézió zavara Bernard-Soulier szindróma Óriás thrombocyták GPIb-IX-V komplex képzési zavara A kóros T nem tud kitapadni a subendoteliális kollagénhez Pseudo-von-Willebrand –betegség GPIb receptor fokozottan köti a vWf-t, a keringésben csökken a vWf szint Kollagén receptor hiány GPVI és GPIa-IIa hiánya

Az aggregáció zavara Glanzmann thrombasthenia autoszómális recesszív öröklésmenet aggregáció hiánya súlyos vérzések GPIIb-IIIa receptorokat kódoló gének mutációi

A szekréció zavarai Enyhe, vagy mérsékelt súlyosságú vérzések Thrombocyta granulumok hiánya, szekréciós mechanizmus rendellenességei Gray platelet szindróma  granulum hiánya – 40 eset Quebec thrombocyta betegség Storage-pool disease Hermansky-Pudlak szindróma Chediak-Higashi szindróma fvs kemotaktikus és baktericid aktivitás károsodott, infekciók, albinizmus Wiskott-Aldrich szindróma X-hez kötött, ekzema, immundeficiencia, kis thrombocyták

Bernard Soulier Wiskott-Aldrich Gray platelet

KÖSZÖNÖM MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET