A haemostasis és betegségeinek genetikai vonatkozásai
ÖRÖKLETES RENDELLENESSÉGEK Thrombofíliák Koagulopátiák A thrombocyták veleszületett rendellenességei
THROMBOPHILIA: FOKOZOTT THROMBOSIS HAJLAMMAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK Veleszületett Szerzett
TROMBOFÍLIÁRA HÍVJA FEL A FIGYELMET Fiatal korban (50) kialakuló trombózis Szokatlan helyen kialakuló trombózis Recidíváló trombózis Enyhe provokáló tényező mellett kialakuló trombózis Habituális vetélés, koraszülés, halvaszülés
ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK genetikai hiba Családi halmozódás Általában vénás trombózisok gyakorisága nő meg Gyakori eltérések enyhe trombózis hajlammal járnak Ritkábbak súlyosabbal
GYAKORIBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK VF Leiden mutáció Aktivált protein C rezisztencia Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia Emelkedett FVIII szint
RITKÁBB ÖRÖKLETES TROMBOFÍLIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus VF Leiden mutáció - homozygota Prothrombin gén mutáció - homozygota
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS 1965. Egeberg, AT defektus első familiáris trombofília leírása 1981. protein C defektus 1986. Magyarországon az első protein C hiányos család, Domján 1984. protein S hiányos család 1993. APC rezisztencia, Dahlback 1994 FV Leiden mutáció, Bertina
ÖRÖKLETES THROMBOPHILIÁK Antithrombin III defektus Protein C rendszer rendellenessége Protein S defektus Aktivált protein C rezisztencia VF Leiden mutáció Prothrombin gén mutáció Hyperhomocysteinaemia „Sticky platelet syndrome” Dysfibrinogenaemia Thrombomodulin mutációk Plasminogén defektus Heparin kofaktor II hiány Szöveti faktor út gátló (TFPI) hiány XII F részleges hiánya Genetikusan determinált emelkedett VIII F szinttel járó állapot Az ok általában 80-90 %-ban tisztázható
TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK Az alvadási folyamat inhibitorai Szerep: a trombus képződés az érsérülés helyén lokalizált maradjon
Antithrombin III – heparin rendszer AT III szerepe: serin proteáz inhibitor Aktivált alvadási faktorok irreverzibilis inaktiválása Xa / IIa / Ixa / XIa inaktivációjában vesz részt Hatását a heparin, és az EC felszínén lévő heparán szulfát fokozza
Antithrombin III – heparin rendszer Fontos: AT hiányában a heparin kevésbé hat!
AT – heparin – trombin komplex
Antithrombin III defektus Az első felismert örökletes thrombophilia Egeberg 1965, első ATIII hiányos család Általában nem teljes hiány, csak kb 50 %-os csökkenés Hiány, csökkenés, funkcionális eltérések Mutációk heterogén csoportja, okozhat funkció csökkenést is Lehet szerzett is (pl. májbetegségekben) Autoszomális domináns öröklődés kódoló gén az 1. kromoszómán van
Antithrombin III defektus Felosztás: I. mennyiségi csökkenés homozygota nem életképes, iu. meghal heterozygota: 50 %-os ag csökkenés 20 %-os trombózis rizikó Már fiatal korban MVT, OAK szedés mellett már az első 1-2 hónap során MVT
Antithrombin III defektus II. Funkcionális eltérés, normális ag szint antigén szint normális, vagy enyhén csökkent, kóros működés, heterogén csoport: attól függően, hogy hol van a mutáció reaktív, vagy heparin-kötő receptort érinti Reaktív kötőhely mutációi: trombint nem képest közömbösíteni ritka, 20 x rizikó Heparin kötőhely mutációi: ritka homozygota mutáció: már gyermekkorban súlyos MVT heterozygota: gyakran tünetmentes
Antithrombin III defektus 20x thrombosis rizikó Más genetikai zavarral társulva nagyobb rizikó Ritka, MVT 1%-a, I. típus: egészséges populáció 0,02% I-II. típus: 0,16 %
A PROTEIN C RENDSZER EC-trombomodulin-trombin kapcsolódás trombin prokoaguláns hatása elvész PC aktíválása APC keletkezése (szerin proteáz) PS, Ca, PL jelenlétében Va, VIIIa inaktiváció Kevesebb trombin keletkezik alvadásgátlás
APC REZISZTENCIA Dahlback, 1993 A leggyakoribb kongenitális trombofília Szerzett APC: aPL jelenléte esetén Kimutatás: egészséges: + APC aPTI 2x megnyúlása APC rezisztens beteg: aPTI nem nyúlik meg Háttérben legtöbbször FV mutációja FV kóros, rezisztens az APC-vel szemben
FV - LEIDEN 1994-ben Bertina írta le; University of Leiden FV pontmutációja Kódoló gén az 1. kromoszómán Missence mutáció: 1961-es pozícióban G-A báziscsere G1691A 506 arg glu aminosav cserét eredményez A mutáció az APC kapcsolódási pontjánál van Mutáns FV lassabb inaktiválódás fokozott trombózis készség FVIII hasítása zavartalan FV-t is hasítja a másik 2 helyen, csak lassabb az inaktíválás enyhe trombózishajlam fokozódás Főleg más tényezők együttes jelenléte esetén Jelölés: FVR506Q, FVLeiden Autoszóm domináns öröklődés menet Ez felel az APC rezisztencia 95 %-áért
FV – LEIDEN GYAKORISÁG – TROMBÓZIS RIZIKÓ Homozygota: 80x rizikó Heterozygota: 7x rizikó, általában egyéb tényező jelenléte esetén Gyakoriság: kaukázusi populációban: 6-10 % MVT-ben: 20 % fiatal, recidív trombózis: 40 % Habituális vetélés hátterében Artériás trombózis ritkább, de: fiatal, dohányos, AMI-n átesett nők: 32x rizikó, kombinált rizikó: terhesség, szülés, műtét Hemofília A: kedvező hatás, részben kompenzálja a VIII f hiányt, trombin képződés
Protein C deficiencia Griffin, 1981 Első magyar PC hiányos család: Domján, és mtsai: 1986 2 fenotípus 1. típus: ag és aktivitás is gyakoribb 2. típus: ag norm., aktivitás ritkább Kódoló gén a 2. kromoszómán Autoszómális domináns öröklődés Homozygota. PC < 1 % heterozygota: PC 50 % Gyakoriság: normál populáció: 0,3 %, MVT: 3,2 %
Klinikum Homozygota: purpura fulminans neonatorum heterozygota: 8-10 x trombózis rizikó terhesség, OAK, egyéb defektus jelentős trombózis hajlam fokozódás Kumarin okozta bőrnekrózis heparinnal átfedés kis kumarin kezdő dózis PC koncentrátum, FFP Protein C és gyulladás sepsis – purpura fulminans
Protein S deficiencia Comp és Esmon, 1984 PS szerepe: PC aktiválás PS szabad formája aktív (40%) C4b-hez kötve (60%) (szerep: apoptosisban) PS defektus formái: 1. ag és funkció 2. ag norm., csak a funkció (ritkább) 3. csak a szabad frakció csökkkent Gyakoriság: PC deficienciához hasonló súlyos: ag < 1 %, purpura fulminans Mutációk többsége pontmutáció Kumarin nekrózis hátterében
Prothrombin gén mutáció Poort, 1996 2. leggyakoribb ismert trombofíliát okozó tényező Missence mutáció, G A csere FII G20210A Plazma FII szintje nő (> 115%) mechanizmus ismeretlen Homozygota: Heterozygota: 3x rizikó Prevalencia: 2 % MVT: 6-10 % heterozygota normál homozygota
Hyperhomocysteinemia Leggyakoribb ok: cisztation--szintetáz hiány ritka, homozygóta súlyos trombózis hajlam Metilén-tetrahidrofolát reduktáz hiány (MTHFR) homozygóta súlyos Artériás és vénás trombózis is gyakoribb Fiatalokon atherosclerosis Lehet szerzett is (B12, B6, folsav hiány)
Emelkedett VIII faktor szint Egészséges populáció 10 %-ában > 150% 5x trombózis rizikó
A TROMBÓZIS RIZIKÓ MÉRTÉKE Heterozygota FVLeiden: 7x Homozygota FVLeiden: 80x Heterozygota protein C deficiencia: 10-15x FII G20210A homozygota FII G20210A heterozygota 3-6x AT hiány 10x AT homozygota FVL (7x) + OAK (4x) 28x
ÖRÖKLETES KOAGULOPÁTIÁK VÉRZÉS TROMBÓZIS
Von Willebrand betegség A leggyakoribb örökletes vérzékenység A vWf óriás glikoprotein Szerep: FVIII stabilizálás Thrombocyta adhézió Hiányában: Primer és secunder hemosztázis is zavart szenved
Von Willebrand betegség Autoszómális domináns öröklődés menet vWf-t kódoló gén a 12. kromoszómán MK, EC, placenta sejtjeiben expresszálódik Mutáció következtében nem termelődik fehérje, vagy kóros fukció A 22. kromoszómán kisebb méretű pseudogén
Gyakoriság Kezelést igénylő betegség: 1/10.000 A hordozók többsége tünetmentes 1. típus (70%): mennyiségi csökkenés általában heterozygota 2. típus: funkció zavar, heterogén csoport, heterozygoták 3. típus: vWf hiány, súlyos vérzékenység 2-3. típusnak autoszomális recesszív formája is van
HEMOFÍLIÁK Hemofília A FVIII hiány hemofília B FIX hiány, diszfukció FVIII és F IX génje az X kromoszómán Nők hordozók (heterozygoták) Férfiak betegednek meg (hemizygoták) Ritkán a nők is lehetnek betegek (gén inaktiváció, mozaicizmus, hordozó anya-beteg apa gyereke) Klinikailag nem különíthető el
A BETEGSÉG SÚLYOSSÁGA A faktor szinttől függenek Súlyos: < 1% Kp: 1-5 % Enyhe: > 5 %
Szerep: FX aktiválása
ÖRÖKLŐDÉS
„KIRÁLYI BETEGSÉG” Viktória királynő Alekszisz (II. Miklós cár fia)
HEMOFÍLIA A Gyakoriság: 1:10.000 5x gyakoribb, mint „B” 30 %-ban új mutáció Genetikai háttér: Pontmutáció, inverzió, deléció Heterogén eltérések Súlyos esetek 50 %-a: intron 22 inverzió Southern blott-tal kimutatható Többi eltérés indirekt molekuláris genetikai vizsgálatokkal
HEMOFÍLIA B Kimutatás: indirekt genetikai vizsgálatok FIX génje rövidebb, szekvencia analízis
Hordózó állapot, prenatális diagnosztika lehetséges
KLINIKUM Izületi bevérzések
Nagy, lapszerint vérzések Epiduralis hematoma „re bleeding”
Diagnózis aPTI megnyúlt Normál plazmával korrigálható (ha nem: gátlótest)
Differenciál diagnózis vWD FXI hiány Szerzett gátlótestes hemofília „B” K vitamin hiány Kumarin kezelés Májbetegség APS FIX elleni antitest
A jövő terápiája gén terápia Az alvadási faktor génjét májsejtekbe viszik be
A THROMBOCYTOPATHIÁK VELESZÜLETETT BETEGSÉGEI Normális thrombocytaszám Megnyúlt vérzési idő Klinikailag bőr, nyálkahártya vérzések Ritka betegségek Általában autoszomális recesszív öröklődésű géndefektusok Dg: thrombocyta funkciós labor vizsgálatok Vérlemezkék morfológiai eltérései
VIZSGÁLATOK Vérzési idő Kóros morfológia (óriás, kicsi thrombocyták) Thrombocyta aggregáció Elektromikroszkópos vizsgálat Thrombocyta membrán receptor vizsgálata PFA-100 – platelet function analyzer készülék
AZ EGYES KÓRKÉPEKBEN Az Adhézió Aggregáció Szekréció Intracelluláris szignál átvitel Prokoaguláns aktivitás zavara
Az adhézió zavara Bernard-Soulier szindróma Óriás thrombocyták GPIb-IX-V komplex képzési zavara A kóros T nem tud kitapadni a subendoteliális kollagénhez Pseudo-von-Willebrand –betegség GPIb receptor fokozottan köti a vWf-t, a keringésben csökken a vWf szint Kollagén receptor hiány GPVI és GPIa-IIa hiánya
Az aggregáció zavara Glanzmann thrombasthenia autoszómális recesszív öröklésmenet aggregáció hiánya súlyos vérzések GPIIb-IIIa receptorokat kódoló gének mutációi
A szekréció zavarai Enyhe, vagy mérsékelt súlyosságú vérzések Thrombocyta granulumok hiánya, szekréciós mechanizmus rendellenességei Gray platelet szindróma granulum hiánya – 40 eset Quebec thrombocyta betegség Storage-pool disease Hermansky-Pudlak szindróma Chediak-Higashi szindróma fvs kemotaktikus és baktericid aktivitás károsodott, infekciók, albinizmus Wiskott-Aldrich szindróma X-hez kötött, ekzema, immundeficiencia, kis thrombocyták
Bernard Soulier Wiskott-Aldrich Gray platelet
KÖSZÖNÖM MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET