Renalis osteodystrophia Idült veseelégtelenség – GFR < 60 ml/min Kezelés 1,25(OH)2 D3 P VDR-kötődés VDR-szám Ca Ca PTH Diab Al P Vit D Ca sensitivitas PARATHORMON Adynamiás csont Osteo-malacia Osteitis fibrosa – high turnover Low turnover

ROD - megoszlás 176 beteg, creatinin clearance: 50-15 ml/min Kezeletlen Panaszmentes Dg.: Csontbiopszia 56%: Osteitis fibrosa 14%: Osteomalacia + osteitis fibrosa 5%: Adynamiás csontbetegség 25%: Eltérés nélkül Hamdy et al., BMJ, 1995

RENALIS OSTEODYSTROPHIA A csont remodelling zavara - Kóros szerkezet - Csökkent ásványianyag tartalom - Fokozott törési kockázat - Csontfájdalom A calcium / foszfor homeostasis zavara - Accelerált atherosclerosis - Calciphylaxis

Se P, Ca x P szorzat, PTH és mortalitás 6400 HD beteg, kor: 53 év, 30% Diabeteses (Block et al., AJKD, 1998.) p < 0,0001 p<0,01 p = 0,03 Mortalitás, RR 1,45- 1,76- 2,11- > 2,53 1,75 2,10 2,52 Se P (mmol/l) 43- 53- 61- 73- 52 60 72 132 Ca x P (mg2/dl2) Fokozott a mortalitás ha a PTH < 65 pg/ml > 500 pg/ml

Ca - depozició R O D po. calcium Ca tartalom . VESE Plasma: 0,025% Interstitialis: 0,075% Intracellularis: 0,9 % Csont: 99% . Vese-elégtelenség R O D VESE

Csont mineralizáció vs vascularis calcificatio Osteoprotegerin és matrix gla knockout egerekben fokozott a vascularis calcificatio és csökkent a csont mineralizáció Az electron-sugár CT-vel mért vascularis Ca tartalom és a csontsűrűség között forditott arányosság áll fenn dializált betegekben (Braun et al.) Atherosclerosis és csont mineralizáció hasonlóságai: Csontra jellemző fehérjék jelenléte: osteopontin, osteonectin, csont sialoprotein, matrix gla protein, osteocalcin Matrix vezikulák jelenléte Calcium-foszfát fázis: hydroxyapatit Mesenchymalis sejtek in vitro calcifikálásra képesek

A cholecalciferol (D3 vitamin) rehabilitálása idült veseelégtelenségben A lakosság legalább fele D vitamin hiányos: 25(OH) D3 < 18 ng/ml A D vitamin hiány prevalenciája a korral nő A calcitriol 100x hatékonyabb, mint a cholecalciferol, de koncentrációja is 100x kisebb. A D vitamin aktiválni képes a VDR-t Veselégtelenségben az 1 -–hidroxiláz szubsztrát dependenssé válik! N = 302, kor > 54 év Hyperparathyreosis, % < 10 10-18 > 18 25(OH)D3, ng/ml

ROD – kezelés I Célértékek: A hyperfoszfatemia, D-hypovitaminosis és secunder hyperparathyreosis kezelése során minden erőfeszitést meg kell tenni az atherosclerosis progressziójának késleltetésére. Célértékek: Calcium: 2,3-2,4 mmol/l Foszfor: 1,0-1,6 mmol/l Ca x P: < 4 mmol2/l2 PTH: 65-90 (?) pg/ml (GFR 30-60 ml/min) 125-250 pg/ml (dialysis-predialysis) 25(OH) D3: 30-50 ng/ml (75-125 nmol/l)

Ca, P, PTH, 25(OH)D kontroll 3-6 havonta ROD: kezelés II Ca, P, PTH, 25(OH)D kontroll 3-6 havonta GFR 40-60 ml/min: Foszfor-szegény diéta: 800-1000 mg/nap Ca CO3: 700-1400 mg/nap (1-2 t) D vitamin: 400-800 mg/nap GFR 30-40 ml/min,  P   Ca CO3 PTH > 90 pg/ml: Calcitriol 0,25 μg másnaponta PTH < 65 pg/ml:  / stop Calcitriol, Sevelamer GFR 15-30 ml/min: PTH céltartomány > 90  >125 <250 pg/ml Emelkedő P,   Ca CO3  Ca,  Ca x P: Paracalcitol, Sevelamer, Calcimimetikum

ROD – kezelés III – a közeli jövő A betegek 10-15%-ában a jelenlegi kezelési elvek alkalmazása mellett nem rendezhető a magas PTH és/vagy hyperfoszfatemia; hypecalcemiás epizódok lépnek fel, magas a Ca x P Aluminumot vagy calciumot NEM tartalmazó foszfát-kötő használata A calcitirollal azonos terápiás hatékonyságú, de a Ca / P felszivódást kevésbé fokozó D vitamin analógok adása Calcimimetikumok alkalmazása

Calcitriol Paracalcitol CH3 OH OH CH2 OH HO OH HO 1,25(OH)2 D3 19-nor-1,25(OH)2 D2 Calcitriol Paracalcitol

A Paracalcitol és Calcitriol összehasonlítása Biológiai hatás Effektivitás vs Calcitriol PTH suppressio 1/3 Se Ca növelés 1/10 Se P növelés 1/10 A Paracalcitol háromszor szelektívebb, mint a Calcitriol a PTH suppressio tekintetében

Calcitriol-rezisztens hyperparathyreosis kezelése paracalcitollal 24 hemodializált beteg, PTH: 600-800 pg/ml, calcitriol adag: 3,2 µg/HD Paracalcitol kezdőadagja: {calcitriol adag} x 3 PTH pg/ml 750 500 250 Paracalcitol: µg / HD 7 4 2 1,5 (Llach et al. AJKD, 2001)

Calciumot és aluminiumot NEM tartalmazó foszfát-kötő: Sevelamer Sevelamer: keresztkötött (allylamin hydroclorid) polimer Renagel® Hatásmechanizmus: A bélben az amincsoportok protonálódnak és ioncserével valamint hidrogén kötéssel megkötik a foszfátot. Indikációk: Adynamiás csont Hypercalcemia, emelkedett Ca x P

A sevelamer gátolja a coronaria- és aorta calcifikációt hemodializált betegekben Randomizált tanulmány, sevelamer vs Ca-acetát, 200 beteg % p=0,02 p=0,04 sevelamer p<0,0001 p<0,0001 calcium Változás 0-52 hó mg/dl coronaria Ca x P hyper- chol LDL score calcemia

Calcimimetikumok Ca receptor: alacsony affinitású, nem specifikus, G proteinhez kapcsolt Előfordulás: parathyreoidea, C sejtek, nephron, csont, agy Secunder hyperparathyreosis: csökkent CaR expresszió Calcimimetikumok: fokozzák a CaR Ca érzékenységét - Indikációk: primer és secunder hyperparathyreosis - Napi 50-100 mg AMG 073 hatásai: PTH Ca Ca x P csökkenés (%) 25-30 3-5 10-15