A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság II. Éves Kongresszusa Eger, 2011. szeptember 23-24. A CYP2C19 genotípusok neuropszichiátriai, farmakogenomikai aspektusai Nyírő Gábor, Inczédy-Farkas Gabriella, Reményi Viktória, Gál Anikó, Pál Zsuzsanna, Molnár Mária Judit Semmelweis Egyetem Molekuláris Neurológiai Klinikai és Kutatási Központ
Cytochrome P450 Vegyes funkciójú mono-oxigenáz enzim család 57 tagja ismert Koleszterin, szteroid és lipidszintézisbeli szerepük mellett drogmetabolizmus Lokalizáció: májsejtek, ER CYP2C19 fő feladata: Xenobiotikumok biotranszformációja PDB: CYP2C19 szerkezete Mephenytoin 4-hydroxylase/ (S)-limonene 6-monooxygenase NP_000760.1
CYP2C19 GENETIKÁJA CYP2C19 gén (ENSG00000165841) 10. kromoszóma, 10q24, cyt P450 klaszter 165 kb, 3 transzkript, 25 exon, 1654 SNP 21 allél ismert (pl: CYP2C19*x) Normál funkciójú allélek: 1a, 1b, 1c (NM, EM) Csökkent funkciójú allélek: 2, 2b, 3A, 3B, 4, 5A, 5B, 6, 7, 8 (PM) Heterozigóta formában megtartott funkció (IM) Fokozott funkciójú allél: CYP2C19*17 (UM)
CYP2C19 genotipizálás A allél Heterozigóta (G,A) IM G allél Normál allél G, (G,G) NM, EM A allél Heterozigóta (G,A) IM G allél Módszer: Real Time PCR TaqMan Drug Metabolism Genotyping Assay (C__25986767_70) (Life Technologies) CYP2C19*2 (681G>A) mutáció kimutatható (rs4244285 SNP) Mutáns allél A, (A,A) PM 4
Vizsgálati csoportok: NEPSYBANK 575 kaukázusi (65±17,36) Ischemiás stroke betegek (373): 181 nő (69±12,77) 192 férfi (72±15) Egészséges kontrol (202): 145 nő (43±13,12) 57 férfi (66±14)
CYP2C19*2 (681 G>A) Csoportok Genotípusok Major Allél Minor Allél GG GA AA G A Stroke 272 (76.84%) 73 (20.62%) 9 (2.54%) 617 (87.15%) 91 (12.85%) Kontrol 165 (77.46%) 55 (24.89%) 1 (0.45%) 385 (87.1%) 57 (12.9%) Összes 437 (76.00%) 128 (22.26%) 10 (1.74%) 1002 (87.13%) 148 (12.87%)
CYP2C19*2 ELŐFORDULÁSA Népesség: n CYP 2C19*1 CYP 2C19*2 Belga 121 90,9 9,1 Dán 765 86,5 13,3 Horvát 200 85 15,0 Olasz 360 88,9 11,1 Török 404 87,6 12 Orosz 290 88,3 11,4 Szaudi-Arábiai 97 15 Izraeli zsidó 140 84 Dél Indiai 341 64 35 Észak Indiai 70 30 Kínai Dai 193 66,3 30,3 Japán 54 Fülöp-szigeteki 52 53 39 Afrikai 922 82,3 17,3 Afro-Amerikai 108 75 25 Bolívia 778 92,1 7,8 Kanadai Indiánok 159 80,9 19,1
CYP2C19 enzim által metabolizált hatóanyagok a neurológiában és pszichiátriában Szubsztrátjai Inhibítorai Indukálói Antiplatelet szerek Clopidogrel Ticlopidine Antidepresszánsok Amitriptylin Fluoxetin Clomipramin Fluvoxamin Imipramin Moclobemide Citalopram Antiepileptikumok Diazepam Felbamate Oxcarbazepine Phenytoin Topiramat Phenobarbital
Clopidogrel (Plavix) Thrombocyta aggregációt gátló vegyület prodrug, CYP2C19 IM, PM fenotípusok esetén hatásfok csökkenés Stroke, szívroham veszély FDA szabályozás 2010: Az alkalmazási előiratban kötelező a genotípusok leírása UM fenotípusnál mellékhatásként vérzés jelentkezhet
Clopidogrel és Proton Pumpa Inhibítorok együttes alkalmazása CYP2C19 inhibítorok Érintett PPI: Lansprazole Omeprazole Pantoprazole Rabeprazole Kompetitív gátlás PM IM fenotípusoknál a védőhatás tovább csökkenhet Clopidogrel hatása 50%-al csökken Omeprazol adásakor AMI előfordulása nő stentelt betegekben Schuldiner et al. JAMA, 2009, 302: 849-57; Mega et al. Circulation, 2009, 119: 2553-60
Konklúzió CYP2C19 genotipizálás fontossága: Prodrug közvetlen és kizárólagos szubsztrátja Súlyos életveszélyes indikációk/mellékhatás Gyógyszer interakciók megnövekedett valószínűsége CYP genotipizálás egyénre szabottan indikálható Gyógyszerkölcsönhatások, genotípusok ismertetése, feltüntetése leírásokban Orvosok és betegek folyamatos tájékoztatása, képzése szükséges
Köszönetnyilvánítás: Baross Gábor NEUPGX09 pályázat TÁMOP-4-2-1/B-03/1/KMR-2010-001 pályázat Báthori Györgyinek, Hársfalvi Viviennek, Stralendorff Mettának és Magyarósi Szilviának
Köszönjük megtisztelő figyelmüket!