AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

Az oktatási anyagok letölthetők az intézet honlapjáról: www.immunology.unideb.hu Login: student Password: download Évközi demonstrációk várható ideje: 11. és 14. hét Mázló Anett e-mail: mazlo.anett@med.unideb.hu

Miért kell immunológiát tanulnia egy gyógyszerész hallgatónak? Az immunrendszerre ható gyógyszerek: Nem steroid gyulladáscsökkentők (NSAIDok) Antihisztaminok Immunmodulánsok: gyógyszerek, melyek fokozzák, vagy csökkentik az immunválaszt Antibiotikumok

Jó észben tartani: 1. Sok gyulladáscsökkentő vény nélkül kapható. 2. Az önmagukat kezelő betegek esetében előfordulhat, hogy a gyulladáscsökkentők elfedik a valódi tüneteket. 3. A betegek nem ismerik a reklámokból megismert szerek hatóanyagát, így könnyen túladagolhatják magukat azok kombinálásával, vagy fokozhatják a mellékhatásokat.

NSAIDok Flurbiprofen Ibuprofen Naproxen Diclofenac

Mesalazine / Mesalamine Szalicilátok Mesalazine- inflammatory bowel diseases; ulcerative colitis, Chron’s disease. Mesalazine / Mesalamine ASA

Immunszuppresszánsok antihisztaminok Hisztamin receptorokat blokkolják, így nem érvényesül a hízósejtek hatása Loratadin Desloratadine Dimetindene

Immunszuppresszánsok Leukotrién antagonisták Asztma elleni szerek Leukotrienes are very important agents in the inflammatory response. Some, such as LTB4 have a chemotactic effect on migrating neutrophils, and as such help to bring the necessary cells to the tissue. Leukotrienes also have a powerful effect in bronchoconstriction and increase vascular permeability. These antagonists are advised for the prevention of allergic asthma. Montelukast Zafirlukast Zileuton

Immunszuppresszánsok Steroid gyulladáscsökkentők Prednisolone Methylprednisolone betamethasone Hydrocortisone butyrate Budesonide

Immunszuppresszánsok antiproliferatív szerek Tacrolimus Mycophenolate mofetil Cyclosporin A Sirolimus/Rapamycin Tacrolimus and sirolimus- prevent rejection of a transplant. Block IL-2 response. Mycophenolate mofetil- organ transplant rejection, autoimmune diseases. Inhibit T and B cell growth. Cyclosporin and azathioprine- prevent rejection of a transplanted organ and act against autoimmune diseases. Cyclophosphamide- lymphomas, leukemia, brain cancers. Autoimmune diseases; DMARD. Azathioprine Ciklofoszfamid Methotrexate

Monoklonális antitestek Efalizumab Anti-D immunoglobulin IL-2R antagonists Daclizumab and Basiliximab – pl. transzplantátum-kilökődés ellen Efalizumab – pikkelysömör ellen használták, súlyos mellékhatások miatt bevonták világszerte Anti-D ellenanyag – Rh-inkompatibilis terhességnél (ld. később, a gyakorlati részeknél) Rituximab – anti-CD20  B-sejtek ellen – pl. non-Hodgkin-limfóma, súlyos rheumatoid arthritis Basiliximab Rituximab Daclizumab

Immunostimulánsok Peginterferon alpha 2a Peginterferon alpha 2b Imiquimod IL-2 Imiquimod - bőrrák ellen – aktivája a fehérvérsejteket TLR7 útvonalon keresztül Interferonok – HCV fertőzés ellen IL-2- krónikus vírusfertőzések, HIV Peginterferon alpha 2a Peginterferon alpha 2b

! Immunitás immunitás (latin): védelem, mentesség (adófizetés alól) mitől kell megvédeni a szervezetet? kórokozók (patogének: baktériumok, vírusok, gombák, egysejtű és többsejtű élősködők) tumorok autoimmun betegségek alapvetően szükséges felismerő funkciók: saját / nem saját veszélyes / nem veszélyes veszélyes saját: pl. tumorok nem veszélyes nem saját: pl. normál flóra !

Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív Immunrendszer Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív nem (antigén-) specifikus azonnali reakció hatásfoka nem változik lényegesen a válasz során nincs memória antigénspecifikus több nap alatt alakul ki hatásfoka erősödik az immunválasz során van memória Sejtes immun-válasz granulociták monocita/makrofág dendritikus sejtek ölősejtek (pl. NK-sejt) hízósejt CD4+ (segítő) T-sejtek CD8+ (citotoxikus) T-sejtek B-sejtek plazmasejtek Humorális immun-válasz komplement fehérjék citokinek akut fázis fehérjék antimikrobiális peptidek antitestek

A veleszületett és szerzett immunválasz egyformán fontos szerepet játszik a patogének elleni védekezésben

SCID: Súlyos Kombinált Immundeficiencia A legtöbb fertőzést könnyen legyűri a veleszületett immunválasz, vannak azonban olyan kórokozók, melyeket csak a szerzett immunválasz képes eliminálni a szervezetünkből SCID: Súlyos Kombinált Immundeficiencia “bubble-baby” Súlyos, életveszélyes fertőzéseknek vannak kitéve, ezért próbálták steril környezetben tartani őket

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KÉPZŐDÉSE embrionális életben: szikzacskó, máj, lép vérszigetei születést követően: vörös csontvelő - hosszú csöves csontok epifízisében - lapos csontokban (szegycsont, csípőcsont, bordák, csigolyák,) FOLYAMATOS ÚJRAKÉPZŐDÉS GYORS REGENERÁCIÓ NAGYFOKÚ ADAPTÁCIÓ

AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI Nyugvó limfocita NK sejt Hízósejt Plazmasejt Makrofág Monocita Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK B-sejt T-sejt NK-sejt TÍMUSZ monocita DC neutrofil hízósejt VÉRKERINGÉS vérbe kikerülve is sok csak előalak

A NEUTROFIL GRANULOCITÁK vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki, a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) akut gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevői A BAZOFIL GRANULOCITÁK a keringő leukociták 0,1 - 1,5 %-át teszik ki citoplazmában nagy granulumok 2 lebenyű sejtmag hisztamin, heparin felszabadítás nagy affinitású IgE receptorok paraziták elleni védekezés, allergiás reakciók Bazofilok  az IgE receptorok állandóan jelen vannak AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK leukociták 0,1- 5 %-a fő bázikus fehérje, eozinofil peroxidáz paraziták elleni védekezés, allergiás reakciók

MONOCITÁK MAKROFÁGOK eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor méret: 10-15um sejtmag: bab alakú lokalizáció:keringésben keringésből kilépve: makrofág SZÖVETI - TESTÜREGI MAKROFÁGOK fagocitáló sejtek hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): mikroglia (agy) Kuppfer-sejtek (máj) hisztiociták (kötőszövet) oszteoklasztok (csont) alveoláris makrofágok (tüdő) funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt (fagocitózis, citokin termelés, antigén prezentáció)

DENDRITIKUS SEJTEK eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből (gyűjtőfogalom) eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik: a) mieloid DC-k: - Langerhans sejtek (mukóza, bőr) - interstíciális DC-k (máj, lép, stb.) b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k - plazmacitoid DC-k (pDC) Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumainak stróma eredetű sejtjei Nyilak: iccosomák (immunkomplexekkel fedett „testecskék”)

A HÍZÓSEJTEK eredet: mieloid progenitor sejtek lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kis erek környékére lokalizálódnak funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló vazoaktív aminok az erek permeabilitását szabályozzák fontosak a gyulladás kialakításában allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen)

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT további differenciálódás: B limfocita T limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus) érés: csontvelőben kezdődik csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően: plazmasejt effektor T-sejt: - citotoxikus T-sejt - segítő T-sejt

B-LIMFOCITÁK PLAZMASEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) aktiválás: antigén, makrofággal vagy T-limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak PLAZMASEJTEK funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz

T-LIMFOCITÁK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t hordozó T limfocitaként jutnak csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket ismerik fel fő típusai: - T segítő (CD4+) - T citotoxikus (CD8+) - T regulátor (szuppresszor)

NK SEJTEK (natural killer) eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor keringésben 5-10% limfocitáknál nagyobbak citoplazmájukban számos granulum van nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”) természetes immunitás fontos elemei

A LIMFOCITA POPULÁCIÓK MEGOSZLÁSA AZ EMBERI VÉRBEN

Veleszületett immunitás (gyors válasz) Adaptív immunitás (lassú válasz)

Hivatásos fagocita sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B-limfociták dendrtitikus sejtek MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!) a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN eozinofil granulocita neutrofil granulocita MONOCITA neutrofil granulocita LIMFOCITA bazofil granulocita

VÉRKÉP Sejttípus Százalékos arány (%) Neutrofil Limfocita Eozinofil Bazofil Monocita 40-75 20-50 1-6 <1 2-10

Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív Immunrendszer Veleszületett/ Természetes Szerzett / Adaptív kommunikáció közvetlen kapcsolat adhéziós molekulák révén közvetett kapcsolat citokinek révén vagy

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK Sejtfelszíni molekulák: receptorok (pl. PRR-ek, BCR, TCR, citokin-rec.) kostimuláló molekulák (pl. B7, CD40) adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) Oldott molekulák: ellenanyagok Citokinek (interleukinok, interferonok, kemokinek) komplement komponensek metabolitok

Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T-sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák

A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI Az indirekt sejt-sejt közötti kommunikáció legfontosabb közvetítői a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. A citokinek kis koncentrációban képesek hatni. Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. citokinek kemokinek interleukinek monokinek limfokinek

Az interleukin-1 pleiotróp hatása PRR ligand aktiváció elősegítése aktiváció elősegítése lázkeltés

CITOKINEK INTERLEUKINEK (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, TNFα) fehérvérsejtek funkcióit befolyásolják fehérvérsejtek közötti kommunikáció KEMOKINEK (IL-8, CCL21) kemotaxis kiváltása adhézió fokozása leukociták aktiválása makrofágok, endotél sejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták termelik I TÍPUSÚ INTERFERONOK (IFNα, IFNβ) természetes immunitás elemei vírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek fertőzött sejtek, plazmacitoid dendritikus sejtek II TÍPUSÚ INTERFERON (IFNγ) Th1, CD8+ és NK sejtek termelik fő hatásuk a makrofágok aktiválása IL-8 (CXCL8) – neutrofil migráció a gyulladt szövetekbe CCL21 – B-sejt migráció a nyirokcsomóba