A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B sejt – oldott fehérjék, toxinok Makrofág – extracelluláris patogének, (baktérium, élesztő) – apoptótikus sejtek Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejtek

PROFESSIONAL ANTIGEN PRESENTING CELLS 3 – 6% ~1% ~25% A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Ko-stimuláló molekulákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén” antigének felvételére B-sejtek – oldott fehérjék, toxinok ADAPTÍV – Ag specific Makrofágok – extracelluláris patogének baktérium, élesztő Dendritikus sejt – vírusok, apoptótikus sejt TERMÉSZETES IMMUNITÁS

A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK SAJÁTSÁGAI Makrofág Dendritikus sejtB - limfocita Ag felvétel fagocitózis +++ fagocitózis +++ Ag-specifikus Ig vírus fertőzés MHC expresszió kiváltható +/+++ állandó ++++ állandó +++ baktérium, citokin éretlen/érett +++/++++ aktiváció ++++ Bemutatott Ag részecske Ag fehérje oldott fehérje intra/extracelluláris virus fehérje, allergén toxin patogének apoptótikus sejt Kostimuláció kiváltható +/++ állandó ++++ kiváltható +/+++ éretlen/érett +++/++++ Lokalizáció limfoid szövet limfoid szövet limfoid szövet kötőszövet kötőszövet perifériás vér testüregek epitélium Nyirokcsomó egyenletes éretlen – szövet tűsző érett – T-sejtes terület

CD34+ CLA+ CD11c+ CD1a+ Langerhans/LC CD34+ CLA- CD11c+ CD1a- Intersticiális VÉR SZÖVET CMP MYELOID LYMPHOID ? CLP DC2/plasmocitoid Pre-pDC CD4+ IFNα CSONTVELŐ CD34+ ŐSSEJT A DENDRITIKUS SEJTEK EREDETE, FEJLŐDÉSE DC1Makrofág CD14+ Monocita

A plasmacytoid dendritikus sejtek morfológiai sajátságai Pre-pDC/IPC monocitapDC Scanning EMTransmission EM

A plasmacytoid dendritikus sejtek sokféle immunsejt működésére hatnak Szerepük van az immunválasz szabályozásában, az autoimmun betegségek pathomechanizmusában, és a tumor ellenes immunitásban A HIV fertőzi a pDC-ket is Az IFNα az SLE patho- Mechanizmusában elsődleges szerepet játszik

A konvencionális és plazmacitoid dendritikus sejtek eltérő migrációs tulajdonságokkal rendelkeznek és másként jutnak el a nyirokcsomókba IPC: HEV mDC: afferens nyirokér Mindkét sejttípus a T-sejtes területekre vándorol

TRIF TANK IKKεTBK1 IRF-3 TRIF TRAM TLR3 TLR4 MyD88 IRF-5 TLR7 TLR8 TLR9 IFN-β IFN-α1 RIG-1 B-sejtek Ig-termelése aktiválódik I típusú interferon receptor IRF-7 NK-sejtek citotoxikus aktivitása fokozódik  and γδ T-sejtek aktiválódnak Konvencionális dendritikus sejtek kereszt prezentáló képessége fokozódik IRAK-1 TRAF-6 IRF-7 A PLAZMACYTOID DENDRITIKUS SEJTEK HIVATÁSOS I TÍPUSÚ INTERFERON SZEKRETÁLÓ SEJTKÉNT MŰKÖDNEK Vírus ferőzés

Makrofág Dendritikus sejt Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (LPS, TLR) VESZÉLY JEL Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI NYIROKSZÖVETVÉRSZÖVET

A DENDRITIKUS SEJTEK FUNKCIÓI IDC SZÖVET Antigén felvétel AKTIVÁCIÓ Antigén feldolgozás és bemutatás MDC NYIROKSZERVEK MHC expresszió Kostimulációs molekulák

Szöveti DS Aktivált DS DS ÉS T SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek Végrehajtó és emlékező T sejtek SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET NYIROKKERINGÉS Gyulladás Kórokozó A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA ANTIGÉN

Huang et al Immunity 2004 Bone-marrow derived DCs (yellow) were pulsed with 1 µM Ova 4 peptide and 10 µM Ova for 1 hour at 37 o C, then injected into the footpad of a C57BL/6 recipient. This was followed 6 hours later by i.v. co-injection of OT-I CD8+ T cells (5 µM CFSE, green) and OT- II CD4+ T cells (5 µM SNARF, red). Rapid DC Migration in the Subcapsular Space Capture of an Ag-Specific T Cell by an Ag-Bearing DC Bone-marrow derived DCs (either 5 µM CFSE, green) or (50 µM Cell Tracker Blue, blue) were injected into the footpad of a C57BL/6 mouse, followed 18 hours later by intravenous injection of freshly isolated polyclonal CD4+ T cells (5 µM SNARF, red) and CD8+ T cells (5 µM CFSE and 5 µM SNARF, yellow). The draining LN was removed 6 hours after injection

Az aktivált dendritikus sejtek a nyirokszövetekben antigént bemutató sejtként működnek Szoros kapcsolatot teremtenek a specifikus T-limfocitákkal A DENDRITIKUS SEJTEK ÉS A T - LIMFOCITÁK KAPCSOLATA A NYIROKSZERVEKBEN

INTERDIGITÁLÓ RETIKULÁRIS (ÉRETT DENDRITITKUS) SEJT A NYIROKCSOMÓ T SEJTES TERÜLETÉN SEJTMAG szervezett CITOPLAZMA T SEJT

Az EGY, KETTŐ és a DANGER szignál hipotézis 1959 saját-nem saját Modell, SNS Idegen strukturák=antigének 1969 a B-sejtek T- helper aktiváció hiányában elpusztulnak 1975 T-helper sejtek Ag. stimulus hatására elpusz- tulnak ha nincs kostimulá- ciós szignál (APC) Matzinger, P. Science, (2002) 1989 APC csak akkor stimulál ha előzőleg a PRR- által aktiválódik 1994 Danger model Az APC-t belső veszély szignálok aktiválják, melyek a szöveti nekróziskor szabadulnak fel

A „DANGER” VESZÉLY ELMÉLET Fuchs & Matzinger 1995 A teljes T sejt aktiváció lehetősége és a sajáttal szembeni tolerancia attól függ, hogy a kostimuláló molekulák hol és mikor fejeződnek ki Apoptótikus sejtpusztulás Természetes, sokszor hasznos APS Nincs veszély Saját fehérjéket kifejező sejt Az immunrendszer számára ártatlan változások nem aktiválják a hivatásos antigén prezentáló sejteket és így az immunrendszert sem

A „DANGER” VESZÉLY ELMÉLET ÉS A KOSTIMULÁCIÓ APC Nekrotikus sejthalál Szövet károsodás Vírus fertőzés stb. Patogén mintázatok Felismerése (abnormalis kémiai struktúrák, abnormális lokalizáció) DANGER A „VESZÉLY” jeleket érzékelő antigén prezentáló sejtek kostimuláló molekulákat fejeznek ki és ezáltal képessé válnak a naív T sejtek aktiválására

Nem zárja ki a „saját” és „nem saját” megkülönböztetést 3. JEL 2. JEL kiváltása MIT ISMER FEL AZ IMMUNRENDSZER ? Idegen vagy veszélyes anyagokat? Danger of Stranger? Idegen és veszélyes anyagokat Pathogén ellenes válasz Saját de káros anyagokat Módosult fehérjék, nekrotikus sejtek veszély jeleket jelentenek

Az újszülöttek nem érzékenyebbek a toleranciára A neonatális T sejteknek nem belső sajátsága a tolerancia iránti fogékonyság, hanem a neonatális környezet kedvez a tolerancia kialakulásának Az antigének attól függően váltanak ki toleranciát, hogy az immunrendszer mennyire képes őket „veszély” jelként érzékelni, és nem attól hogy mennyire viselkednek „sajátként” vagy „nem sajátként” Az ártalmatlan sejthalál, az apoptózis megakadályozza az autoimmun folyamatokat, mert az elöregedő és felesleges sejteket eltávolítja A tolerancia az immunrendszer egyik lehetséges válasza az antigénnel való találkozást követően Magyarázza, miért kell az immunizáláshoz a veszély jeleket pótló adjuvánst alkalmazni A VESZÉLY ELMÉLET ALAPJAI Nem zárja ki a „saját” és „nem saját” megkülönböztetést 3. JEL

LOKALIZÁCIÓANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejtnyirokszövet, perifériás vér BCR- közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) kis antigén dózis kostimuláció toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofágnyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis Fc  R, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) nagy antigén dózis kostimuláció intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis intracelluláris MCII kismértékűvírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DCafferens nyiroknem jelentősintracelluláris CIIV kismértékű Érett DCNyirokcsomó T-sejtes terület nincssejtfelszínnagyon hatékony kostimuláció A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK