AZ IMMUNRENDSZER KÉT ÁGA TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS

ÉLETÜNK MIKROBIÁLIS KÖRNYEZETBEN ZAJLIK BIOMASSZA KÖRNYEZET EMBERISÉG P A T O G É N E Y Ü L Ő EMBEREK v JÁRVÁNY Földrajzi határok Populáció sűrűség Biodiverzitás Életforma 7 MILLIÁRD EGYED MIKRÓBÁK 90% GENETIKAI POLIMORFIZMUS MHC GÉNEK Sokféleség felismerése SOKFÉLESÉG GYORS SZAPORODÁS VÁLTOZÉKONYSÁG

KÖRNYEZET Vírus 3 óra Mikrobiális és egyéb hatások Állatok össz tömege < 5x – 25x Mikróbák Baktériumok Vírusok Többsejtű élősködők (férgek) Egysejtű élősködők Vírus 3 óra 18 - 30 év VÁLTOZÉKONYSÁG Gyors fejlődés Adaptáció Szelekció

AZ EMBERI TESTBEN ÉLŐ MIKROBIÁLIS KÖRNYEZET Sejtek 90%-a mikróba 10% humán sejt 1012 (1.5kg) baktérium a bélben Speciális mikrobiális környezet a nyálkahártya felületeken Az anyagcsere és immunitás inegrált fejlődése az evolúció során a túlélést biztosító szükséges folyamatként jött létre szükséges A szerv rendszerek és jelátviteli folyamatok párhuzamos fejlődése Drosophila zsírtest – máj, zsírszövet, nyirokcsomók Tápanyag érzékelés Energia felhasználás hatékonysága Energia tárolás Energia felesleg Metabolikus szindróma Patogén érzékelés Éhezés, alultápláltság Patogének elleni védekezés Magas energia fogyasztás Csökkent immunválasz Krónikus gyulladás

A LEGTÖBB ENERGIÁT IGÉNYLŐ RENDSZEREK IMMUNVÁLASZ Szaporodás Hőszabályozás Szoptatás Étvágy vesztés – leptin szintézis indukciója Lokális energia és tárolt tápanyag források felhasználása A krónikus táplálékhiány vagy a túltápláltság patológiás állapotokhoz vezet Pre-adipociták – Makrofágok – Adipociták – Dendritikus sejtek KÖZÖS GÉNEK FIZIOLÓGIÁS ÉS METABOLIKUS KÓRKÉPEKBEN

GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok Szájüreg Nyelőcső Gyomor Bélrendszer GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER SZEM Arcüregek Légcső Tüdők LÉGZŐRENDSZER WALDEYER GYŰRŰ Garatmandula Szájpadmandulák Fülkürt mandulák Nyelvgyöki mandula BŐR Vese Hólyag Vagina UROGENITÁLIS RENDSZER Sérülés Fertőzés Nyálka glikoproteinek, proteoglikánok, enzimek

VÉDELMI RENDSZEREK TERMÉSZETES IMMUNITÁS Sejtek ÉRZÉKELÉS Receptorok FELISMERÉS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ

AZ IMMUNSEJTEK SZERVEZŐDÉSE Epitél sejtek Stróma sejtek Granulocita Makrofág NK sejt NKT sejt DC SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK

AZ EPITÉLIUM FONTOS ELSŐDLEGES VÉDELMI VONAL EPITÉL SEJTEK A fertőzéssel szembeni védelmi mechanizmusok Az epitél sejtek szoros kapcsolata A levegő és folyadék hosszanti áramlása A nyálka mozgása a csillók által MECHANIKAI Zsírsavak Enzimek: lizozim (nyál, izzadság, könny), pepszin (bél) Alacsony pH (gyomor) Antibakteriális peptidek: defenzinek (bőr, bél) kriptidinek (vékonybél KÉMIAI A normál mikrobiális flóra verseng a tápanyagokért (laktoferrin) és a kötőhelyekért, de anti-bakteriális anyagokat is termelnek MIKROBIOLÓGIAI

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS VÉDELMI VONALAI ANATÓMIAI HATÁR Bőr Gátolja a patogén bejutását, pH 3 – 5 gátolja a szaporodást Nyálkahártya Normal flóra verseng a kötőhelyekért és tápanyagokért A nyálka elirányítja, a csillók eltávolítják a mikroorganizmusokat FIZIOLÓGIAI HATÁR Hőmérséklet A fiziológiás hőmérséklet és a láz gátolja egyes patogének növekedését Alacsony pH A gyomorban a legtöbb mikroorganizmus elpusztul Kémiai A lizozim enzim bontja a bakteriális sejtfalat Az I. típusú interferonok antivirális állapotot váltanak ki A komplement feloldja a mikroorganizmusokat és elősegíti a fagocitózist FAGOCITÓZIS/ENDOCITÓZIS Számos sejt receptorok segítségével felveszi és lebontja a mikroorganizmusokat A speciális hivatásos fagociták (monocita, neutrofil, makrofág) fagocitálják, elpusztítják és lebontják a mikroorganizmusokat GYULLADÁS A szöveti sérülés és fertőzés hatására az erekből anti-bakteriális fehérjéket és peptideket tartalmazó folyadék jut a szövetbe A véráramból fagocita sejtek lépnek át az érintett szöveti területre

MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT FAGOCITA RENDSZER GRANULOCITÁK MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT Fertőző betegségek elleni védelem Tumorok eliminálása Szervátültetés Házörző „gatekeeper” funkció Ártalmatlan és kórokozó mikróbák „érzékelése” A természetes immunitás gyors aktiválása Az adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

TERMÉSZETES IMMUNITÁS Richard Pfeiffer, Robert Koch tanítványa - ENDOTOXIN Feltételezett endotoxin receptor Lipopolysaccharid (LPS) receptort sokáig nem tudták azonosítani A dorsoventrális reguláló gén kazetta Spätzle/Toll/Cactus elemei felnőtt Drosophilában a hatékony gomba ellenes immunválaszt szabályozzák Bruno Lemaitre, A Hoffmann et al, Cell, 1996 Spätzle: Toll ligand Toll: Receptor Cactus: I-kB Dorsal: NF-kB Drosomycin is not synthesized

TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal Soksejtűek (Metazoa) kialakulása óta létezik VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOK Enzimrendszerek FELISMERŐ RECEPTOROK Tengeri sün 600 millió év Toll-receptorok 700 millió év C. elegans Legyek komplement NÖVÉNYEK

OPSZONIZÁLÓ RECEPTOROK A SZÖVETI MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK OLDATOK ÉS RÉSZECSKÉK FELVÉTELÉRE KÉPESEK ION CSATORNÁK ABC TRANSPORTEREK C-TÍPUSÚ LEKTINEK MMR/CD206 DC-SIGN/209 Langerin/CD207 SZÉNHIDRÁTOK OPSZONIZÁLÓ RECEPTOROK FcR, CR FEHÉRJÉK FERTŐZÖTT ELHALT SEJTEK SCAVENGER RECEPTOROK CD36, SR-A LIPID RECEPTOROK LDL-R, CD91 LIPIDEK FELVÉTEL Makcropinocitózis Receptor-közvetítette endocitózis Fagocitózis KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE, KONCENTRÁLÁSA

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Complement receptor CR3 Toll receptor A FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FEISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

A TOLL RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS SZERKEZETEKET ISMERNEK FEL Baktérium CpG DNA Vírus TLR3 dsRNS TLR9 TLR7 TLR8 ssRNS TLR2 Peptidoglycan Gram+ TLR5 Flagellin TLR4 LPS TLR6 Gram- IPC=pDC Interferon Producing Cell IFN Makrofág/Dendritikus sejt A FELISMERT STRUKTÚRÁK ELENGEDHETETLENEK A PATOGÉN SZÁMÁRA

A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK 4 6 6 2 1 1 10 3 7 5 9 7 8 NLR RLH RLH LR NLR=NOD/NALP (IL-1β) RLH=RIG-1/MDA5 (IFN) pDS IFNαβ NK/DC IL-1β IL-12/23 IL-10 Th1/Th17/Th2 cDS TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLH dsRNA Benkő et al 2008

VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK TLR MEMBRÁN TLR3 Fibroblaszt Epitél sejt DC SEJT MEMBRÁN TLR baktérium INTRACELLULÁRIS VEZIKULÁRIS MEMBRÁNOK vírus

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK Gomba Toll Kaktus Tube Spätzel Peptid Enzim Pelle Relish Baktérium LPS LPB CD14 TLR4 TRIF IRF3 STAT1 IFN TLR3 TLR4 CD14 MyD88 NFkB IRAK Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel IL-6 Drosophila Makrofág

IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT C-reactív protein (pentamer) KOMPLEMENT Máj Fibrinogén Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS JELÁTVITELI UTAKON ÁT SOKFÉLE VÁLASZ KIALAKULÁSÁHOZ VEZET Mikrobiális molekulák összessége > 1000 TLR ligand >20 TLR 10 Adaptorok 4 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK Primer kinázok 2 Sejten belüli érzékelő receptorok Szekunder kinázok >10 NFB és STAT1 válaszoló gének >500 Másodlagos/harmadlagos események >1000

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR 9-13 különböző Toll-receptor Veleszületett immunitás Ősrégi