Immunológiai tolerancia

Immun tolerancia Definícíó: Egy adott antigénnel szembeni válaszképtelenség amelyet az adott antigénvált ki azt követően hogy a Limfocitákkal találkozott; Antigén specifikus!!! Miért érdekes? (Szignifikancia): - Az immunrendszer toleráns a gazdaszervezet (saját) antigénjeivel szemben (self tolerance). Amennyiben a tolerancia mechanizmusok hibásak autoimmun betegség(ek) alakulnak ki. -Terápiás felhasználás lehetősége? A tolerancia mechanizmusok indukciójával gátolhatjuk a szöveti kilökődési reakciót szervátültetéskor, javíthatjuk az autoimmun betegségek és az allergia kezelését is.

Centrális / perifériás tolerancia Saját antigénekkel reagáló klónok eliminációja Szökevény vagy megváltozott klónok eliminációja

A CENTRÁLIS T-sejt tolerancia kialakulása

The structure of the thymus

Only a small fraction of T cells mature into functional T cells Positive selection: Occurs in the cortex, requires thymic epithelial cells (MHCI/MHCII positive) -Az αβ double-positive Thymocytes must recognize self- MHC. - First step, (Ca 2% of thymocytes survive!!) - Selection occurs in 3-4 days!!

A T sejtek pozitív szelekciója a tímuszban A pozitív szelekció eredménye az MHC-korlátozás A túlélő T-sejtek csak a saját MHC-val komplexnem képesek az adott peptidet felismerni

A dupla-pozitív T sejtek kölcsönhatása egy saját peptid-saját MHC komplex-szel a pozitív szelekció során eldönti, hogy a T sejt CD4+ vagy CD8+ T sejtté fog fejlődni

Negatív szelekció: A potenciálisan autoreaktív klónok eliminációja Több sejttípus vesz részt benne Pl: DC MF

A T sejtek negatív szelekciója a tímuszban

Autoimmun regulátor (AIRE) AIRE felelős a szöveti antigének tímuszban történő expressziójáért AIRE mutációk autoimmune polyendocrine syndrome kialakulását okozzák Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED)

Perifériás T-sejt tolerancia

Anergia: hosszútávú funkcionális válaszképtelenség ami akkor alakul ki ha a sejt megfelelő kostimuláció hiányában találkozik az antigénnel. Kostimuláció hiányában vagy annak alacsony szintje mellett a gátló szignálok dominálhatnak T-sejt Anergia

A regulátor T-sejtek fejlődése és funkciója FoxP3+ CD25+ CTLA4+ GITR+ PD1 TGFβ IL10 FOXP3- mutációk IPEX: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, Xlinked Inhibitor receptorok, cytokinek IL2 felhasználása Terápiás lehetőségek: Autoimmun betegségek GVH Rák Fertőző betegségek?

Centrális B-sejt tolerancia

Azok az éretlen B sejtek, amelyek multivalens saját antigéneket ismernek fel, nem hagyhatják el a csontvelőt

Számos autoreaktív B sejt a „receptor editing” mechanizmussal megváltoztatja az antigén specificitását Az érett B-sejtek 25-50%-a ment át Receptor editing-en (becsült érték)

Azok az éretlen B sejtek, amelyek monovalens saját antigéneket ismernek fel, anergiás állapotba kerülnek

A B sejtek circulációja a másodlagos nyirokszerveken keresztül

Az éretlen B sejtnek át kell haladnia egy primer follikuluson egy másodlagos nyirokszervben, hogy érett B sejtté váljon

A dupla-pozitív α:β T sejtek kialakulása a tímuszban