TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes emberekben túlérzékenységi reakciókat válthat ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezet Az immunrendszer az idegen anyagra nem megfelelően reagál Többnyire ártalmatlan anyagok hatására alakul ki, másodszori (esetleg többszöri) találkozás eredményeként

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE I. típusú „azonnali” II. típusú III. típusú IV. típusú „késői” Ellenanyag mediált T sejt mediált

AZ ELLENANYAG MEDIÁLT TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÍPUSAI II. típus III. típus I. típus Ellenanyag izotípus Sejtfelszíni vagy mátrix-kötött antigén Szolubilis antigén Sejtfelszíni receptor Szolubilis antigén Antigén Komplement, FcR+ sejtek (fagociták, NK-sejtek) Az ellenanyag megváltoztatja a jelátvitelt Effektor mechanizmus Hízósejt aktiváció Komplement, fagociták Urtikária (urticaria) = csalánkiütés FcRIα=a receptor alpha alegysége Egyes gyógyszer-allergiák (pl. penicillin) Példa Allergiás rhinitis, asthma bronchiale, anaphylaxia Krónikus urtikária (ellenanyag az FcRIα ellen) Szérumbetegség, Arthus-reakció

I. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ ALLERGIA

A szenzitizáció folyamata Antigén-specifikus T-sejtek aktivációja IgE termelés és azok kötődése a hízósejtek felszínéhez Első találkozás a pollennel Az antigén bejutása, felvétele

AZ ALLERGÉN HATÁSÁRA A HÍZÓSEJTBEN KIVÁLTOTT REAKCIÓK KÉSŐI MEDIÁTOROK KORAI MEDIÁTOROK Biogén aminok – hisztamin Enzimek – triptáz, kináz, karboxipeptidáz KÉSŐI MEDIÁTOROK

enzim toxikus mediátor citokin kemokin lipid-mediátor Termék típusa Biológiai hatások enzim kötőszöveti ‘remodelling’ toxikus mediátor toxikus a parazitákra növeli az erek permeabilitását simaizom összehúzódáshoz vezet gyulladáskeltő, különböző sejttípusok citokintermelését serkenti, aktiválja az endotéliumot TNFα (egy része granulumokban raktározva) citokin serkentik és erősítik a Th2-választ granulocita termelés és aktiválás kemokin monocita, makrofág és granulocita toborzás simaizom összehúzódáshoz vezet növeli az erek permeabilitását serkenti a nyáktermelést lipid-mediátor leukociták toborzása, lipidmediátorok felszabadulásának serkentése, neutrofilok, eozinofilok és trombociták aktiválása

A hízósejt degranuláció hatása függ a szöveti környezettől Hízósejt aktiváció és degranuláció Emésztőrendszer Légutak Vérerek Megnövekedett emésztőnedv szekréció és perisztaltika Csökkent átmérő és megnövekedett nyáktermelés Megnövekedett vérátáramlás és permeabilitás Köhögés, mellkasi szorítóérzés, sípoló légzés Hányás, hasmenés, hasi görcsök Ödéma, gyulladás és megnövekedett antigénszállítás a nyirokcsomókba

A vérbe jutó allergének hatására anafilaxia alakul ki Az antigének a véráramból a szövetekbe lépnek és test szerte aktiválják a szöveti hízósejteket IgE-fedett hízósejtek vér kapilláris Hízósejt degranuláció és gyulladásos mediátorok felszabadulása Szív és érrendszer Légzőrendszer Emésztőrendszer Anafilaxiás sokk: kapiláris permeabilitás megnő  ödéma  a szövetek megduzzadnak (nyelv) vérnyomáscsökkenés  szövetek csökkent oxigenizációja ESZMÉLETVESZTÉS Simaizom kontrakció Broncho-konstrikció, nehézlégzés, sípolás Simaizom kontrakció Hányás Folyadék- kiáramlás a bél lumenbe  hasmenés

AZ IgE ÁLTAL KÖZVETÍTETT IMMUNVÁLASZ TÍPUSAI SZINDRÓMA GYAKORI ALLERGÉNEK A BELÉPÉS HELYE VÁLASZ szisztémás anafilaxis gyógyszerek állati mérgek földi mogyoró intravénás (közvetlen vagy szájon át történő felszívódás ödéma ér áteresztő képesség növekedése tracheális okkluzió keringés összomlása halál akut urtikária rovar csípés allergia teszt szubkután a véráram lokális fokozódása éráteresztő képesség növekedése Allergiás rinitisz szénanátha pollen házi atka ürülék belégzés orr nyálkahártya ödéma orr nyálkahártya irritáció asztma állatszőr légutak szűkülete fokozott nyálka képződés légutak gyulladása étel allergia csonthéjasok földimogyoró halak, kagyló tej, tojás szájon át hányás hasmenés pruritusz (viszketés) urtikária (csalánkiütés) anafilaxis (ritka)

Parlagfű (Ambrosia artemisiifolia)

levélfonák fehéresen molyhos Parlagfű (Ambrosia artemisiifolia) Fekete üröm (Artemisia vulgaris) levélfonák zöld levélfonák fehéresen molyhos

Fekete üröm (Artemisia vulgaris) – ? Fehér üröm (Artemisia absinthium) – Abszint (tujon: max 35 mg/l) Fekete üröm kivonat van az unikumban Az Abszint eredeti fogyasztásmódja: kockacukron keresztül csepegtetett víz opálossá teszi az eredetileg áttetsző zöld folyadékot. A tujon tartalma a fogyasztók lassú elbutulásához vezetett – lásd az arckifejezést az „Abszintivók” képen (Edgar Degas) [dögá] Most 35mg/l-ben maximalizálták.

Hízósejt degranuláció, allergiás reakció szenzibilizált személy bőrében Prick-teszt

Prick teszt

specifikus IgE molekulák kimutatása vérből ImmunoCAP specifikus IgE molekulák kimutatása vérből 1. szérum előkészítése 2. inkubáció 3. jelölés/kimutatás

A Prick-teszt és a specifikus IgE teszt összehasonlítása Prick-teszt Specifikus IgE teszt vizsgálható számos szinte az összes allergének gyorsaság 20 perc 1-2 nap (eredmény) gyógyszerek nem szabad nincs akadály antihisztamint szedni betegség súlyos ekcéma nincs akadály esetén kontraindikált költésgek 20 € (összesen) 20 € / specifikus IgE érzékenység magas kissé alacsonyabb

II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Sejtfelszíni vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellanyagok az antigént kifejező sejtek érzékennyé válnak a komplement függő lízissel és/vagy az opszonizált fagocitózissal szemben frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki)  szövetkárosodás az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját nincs direkt szövet károsodás (pl. receptor blokkoló autoantitestek M. gravisban)

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI FcγRIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Komplement kötődése, opszonizáció A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje antigénekre specifikus B-sejteket Bakteriális transz- peptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Ellenanyag termelés az aktivált B-sejtekből képződő plazmasejtek által

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján

FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Enzim felszabadulás Kötődés Opszonizáció Internalizáció A nem fagocitálható szövet károsodik Abszorbeált (gyógyszer) antigén Opszonizált felület Kötődés Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Hiperakut allograft kilökődés Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok Anti-aritmiás quinidin Goodpasture szindróma (vese, bazális membrán, IV kollagén) Pemphigus vulgaris (nyálkahártya hólyagok)  dezmoszómális antigének ellen, epidermális és mukozális kapcsolatok roncsolása, akantolízis (sejtekre esés) Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátlóantitest) Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest) M. Gravis – izomsejteken levő acetilkolin receptorokhoz kötődő IgG ellenanyagok blokkolják a jelátvitelt az idegvégződésekről az izomra

III. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ Az oldott antigénekhez kapcsolódó ellenanyagok kis méretű cirkuláló majd lerakódó immunkomplexek (antigéntúlsúly) Függ: az immunkomplex méretétől, az antigén-ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától

Az immunkomplexek mérete A korai immunválasz során az antigén feleslegben van Később az anzigén és ellenanyag mennyisége hasonló A késői immunválsz során ellenanyag felesleg van Kisméretű komplexek, nincs komplement aktiváció, a komplexek hosszabb ideig jelen vannak a keringésben Nagyméretű komplexek, komplement aktiváció, a komplexek eltávolítása hatékony. Közepes méretü komplexek, komplement aktiváció, a komplexek eltávolítása hatékony.

Arthus-reakció Lokalizált III-as típusú túlérzékenységi reakció Lokális vaszkulitisz alakul ki a lerakódó immunkomplexek miatt Légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék) is hasonló folyamatot váltanak ki a tüdőben Pl. farmertüdő és galambtenyésztő tüdő IgG izotípusú az ellenanyag The Arthus reaction involves the in situ formation of antigen/antibody complexes after the intradermal injection of an antigen. If the animal/patient was previously sensitized (has circulating antibody), an Arthus reaction occurs. This manifests as local vasculitis due to deposition of immune complexes in dermal blood vessels. Activation of complement and recruitment of PMNs ensue resulting in an inflammatory response.

Az Arthus reakció kialakulása

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ TÜNETEI AZ IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSÁNAK HELYÉTŐL FÜGGENEK Kialakulókórkép Immunkomplex lerakódás helye Bejutás vaszkulitisz Érfal Intravénás (magas dózis) nefritisz Glomerulusok artritisz Ízületek Arthus-reakció Perivaszkuláris területek szubkután Farmer-tüdő Alveolokapilláris határfelület belégzés A, hemorrhage in the skin B, Urticarial rash

AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS FOLYAMATA Érfal permeabilitás Frusztrált fagocitózis Az immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG lupuszos BETEGBEN Pillangó eritéma ("butterfly rash„) egy discoid lupus erythematosus (DLE)-s beteg arcán. A DLE csak a bőrt érinti és kevésbé rossz indulatú, mint a szisztémás lupus erythematosus (SLE). Mindkét esetben a napfény hatására az eritéma erősödik. A DLE betegek 5-10%-ában, akik ANA pozitívak, SLE fejlődik ki. Súlyos gyulladás SLE beteg felső dermiszében. A bazális réteg vacuolizálódik és szétesik, a pírt okozó purpura vörösvérsejteket tartalmaz. Pillangó eritéma SLE-ben és DLE-ben is megjelenhet, SLE-ben azonban más tünetek is társulnak a bőrjelenséghez. SLE-s betegek 40-60%-ában alakul ki.                                  

IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSA SLE BETEG BŐRÉBEN Immunofluorescencia festés komplement ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le. Immunofluorescencia festés IgG ellenes ellenanyaggal. Az immunkomplexek a dermális – epidermális határnál rakódnak le. DLE esetében az immunkomplexek jelenléte csak a bőr pirult részein, SLE esetében mindenütt kimutathatók.

VESE KÁROSODÁS IMMUNKOMPLEX BETEGSÉGEKBEN Glomerulus lupus nephritisben. A kapilláris hurkok rózsaszínűek és megvastagodottak, így a kapilláris lumenek alig láthatók. Megvastagodott rózsaszín kapilláris hurkok („huzal hurkok”) lupus nephritis-ben.

AZ AUTOIMMUN KÓRKÉPEK OSZTÁLYOZÁSA, DIAGNOSZTIZÁLÁSA ÖSSZETETT FELADAT ANA „Nucleoláris mintázatú" festődés Hep2 sejteken, ami progresszív szisztémás szklerózisban a legkifejezettebb. „Speckled” (pettyes) mintázat extrahálható nukleáris antigének (ribonukleoproteinek) ellen irányuló autoantitestek esetében. Leggyakrabban kevert kötőszöveti betegség (MCTD) esetén tapasztalható, ami az SLE, scleroderma és polymyositis keverékének tekinthető betegség, de komoly vese- vagy tüdőbetegség nem kíséri. Jellegzetes „rim” (karima) mintázat SLE-ben. AZ AUTOIMMUN KÓRKÉPEK OSZTÁLYOZÁSA, DIAGNOSZTIZÁLÁSA ÖSSZETETT FELADAT

IV. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ T-SEJT KÖZVETÍTETT FOLYAMAT MAKROFÁGOK RÉSZVÉTELE

IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus Th1 sejt Th2 sejt CTL Immunsejt Szolubilis antigén Szolubilis antigén Sejt asszociált antigén Antigén Effektor mechanizmusok Makrofág aktiváció Eozinofil aktiváció Cytotoxicitás citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok Példa a hiperszenzitivitási reakcióra Krónikus asthma, Krónikus allergiás rhinitis Kontakt dermatitisz, Tuberkulin próba Kontakt dermatitisz

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység 1. Antigén felismerés a limfoid szövetekben A válasz kiváltása T-sejt expanzió és differenciáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T-sejtek (CTL) Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe 2. Effektor T-sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Effektor T-sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel 3. Effektor sejtek aktivációja Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás”

Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba Az antigént szubkután juttatják be, ahol a helyi APC–k révén kerül bemutatásra A Th1 effektor sejtek felismerik az antigént és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik 24 – 72 óra korábbi immunizációból vissza-maradt memória TH1 sejtek

Pozitív reakció (induráció átmérője) Tuberkulin próba Ag = antigén Pl. Mycobacterium fehérje (PPD) Tű beszúrása Ag bevitel Induratio = keményedés Negatív reakció Pozitív reakció (induráció átmérője)

A késői típusú hiperszenzitivitás (DTH) kémiai mediátorai Antigén bemutatása szöveti makrofágok által, Th1 aktiváció A pozitív tuberkulin próba DTH reakció eredménye Kemokinek Makrofágok toborzása az antigén bejutásának helyére IL-3/GMCSF Monocyta képződés a csontvelőben TNFα és TNFβ Lokális szövetkárosodás, adhéziós molekulák expressziójának növekedése IFNγ Vaszkuláris adhéziós molekulák expressziójának növekedése, makrofágok aktivációja, inflammatorikus mediátorok kibocsátása

Kontakt szenzitizáló anyag* hatására létrejött DTH Kontakt dermatitis A keratinocyták és Th1 sejtek által termelt faktorok aktiválják a makrofágokat, melyek gyulladásos mediátorokat termelnek A saját fehérjéhez kötött szenzitizáló ágenst a Langerhans sejtek bemutatják a Th1 sejteknek, amelyek IFNγ-t és más citokineket termelnek A kontakt szenzitizáló anyag áthatol a bőrön és saját fehérjéhez kötődik, amelyet a Langerhans sejtek felvesznek Az aktivált keratinocyták citokineket (IL-1, TNFα) és kemokineket (IL-8, IP-9 és MIG) szekretálnak IP – interferon inducible protein MIG – monokin induced by IFNg *általában a bőrön áthatoló kis molekula, amely saját fehérjékhez kötődik, így ezek módosulnak és az immunrendszer számára „idegenné” válnak

Kontakt szenzitizáló anyagot tartalmazó növény Poison ivy – Mérgező borostyán v. Mérges szömörce Anacardiaceae (család), Toxicodendron (genus) Toxicodendron radicans or Rhus toxicodendron

Kontakt szenzitizálás hatására Catechol gyűrűs lipidek (Urushiolok): Catechol (reaktív haptén) Bőr fehérjéi R = (CH2)14CH3vagy R = (CH2)7CH=CH(CH2)5CH3 vagy R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)2CH3 v. R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH=CHCH3 v. R = (CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH2 stb. Valószínűleg a katekol gyűrű kerül rá a bőr fehérjéire (valamelyik aminosav oldalláncra?), módosítva azokat, és a belőlük származó peptidfragmentumokat az APC MHC II-n, vagy a bőrsejt MHC I-en keresztül (a katekol átmehet a citoplazma membránon és intracelluláris fehérjékhez is kötődhet!) képes lehet prezentálni a T-sejteknek  „idegen” fehérje Catechol bőrfehérjékhez kötve 7-10 nap 1-2 nap Primer szenzitizáció Második találkozás Szenzitizált T sejtek keletkezése és memóriasejtek kialakulása T memóriasejtek gyors aktivációja Gyulladásos reakció és dermatitis

A hólyagos elváltozás azért alakul ki, mert számos bőrsejt és az extracelluláris matrix is károsodik.

IV TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (poison ivy) DNFB (dinitrofluorobenzene) Kis fém ionok Nikkel, króm Lokális bőr reakció Hólyagok Intra-epidermális gócok Glutén szenzitív enteropátia Gliadin (gabonafehérje) Endomízium (izomrostokat körülvevő kötőszövet) Transzglutamináz A vékonybél csillók atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik Eritéma = bőrpír – savókiválás mellett hólyagok is Glutén szenzitív enteropátia = cöliákia = lisztérzékenység = ‘sprue’

Cöliákia - lisztérzékenység A glutén ellenálló fragmentumokra bomlik a bélben A szövetekbe jutott fragmentumokat a transzglutamináz deaminálja Naiv T-sejtek reagálnak a HLA-DQ által bemutatott deaminált peptidekkel Az effektor T-sejtek által indukált gyulladás a bolyhok atrófiájához vezet emésztő-enzimek szöveti transz-glutamináz

Késői típusú túlérzékenység Intracelluláris baktériumok Kontakt antigének Mycobacterium tuberculosis Picrylchloride Mycobacterium leprae Nikkel tartalmú vegyületek Listeria monocytogenes Oxazolon Brucella abortus Dinitro-klorobenzol v. DNFB Intracelluláris gombák Pneumocystis carinii Candida albicans Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Intracelluláris egysejtű paraziták Leishmania sp. Vírusok Herpes simplex Variola (fekete himlő, smallpox) Morbillivirus (kanyaró, measles)