ANTIGÉN-SPECIFIKUS T – SEJT AKTIVÁCIÓ RÉSZTVEVŐK Antigénből származó peptideket bemutató sejt A T limfocita készletből szelektált peptid-specifikus T sejt KÖLCSÖNHATÁS MHC – peptid komplex (ligand) T sejt receptor
T Szöveti sejt A MEGFELELŐ MHC – PEPTID KOMPLEXEK FELISMERÉSE T-SEJTEK ÁLTAL APC ÉS T SEJT KÖLCSÖNHATÁS HOL ÉS MIKOR? HOGYAN?
CDR1 CDR2 CDR3 -chain -chain CDR1 CDR2 CDR3 VCVC -lánc Diszulfid hidak A CDR1 és CDR2 nem hipervariábilis NINCS SZOMATIKUS HIPERMUTÁCIÓ A CDR3 variabilitás a kapcsolási sokféleség következménye A T SEJT RECEPTOR CDR RÉGIÓK VARIABILITÁSA ÉS ORIENTÁCIÓJA
A T SEJT ANTIGÉN RECEPTOR ÉS AZ MHC – PEPTID KOMPLEX KÖLCSÖNHATÁSA 1.A TCR monovalens, csak egy MHC – peptid komplexet köt 2.Milyen a TCR – peptid – MHC kölcsönhatás erőssége? M 3.Egy adott MHC – peptid komplex a sejtfelszínen sok más MHC - peptid komplex-szel együtt jelenik meg 4.Mennyi MHC – peptid komplex kell a T-sejt aktiváláshoz? TCR - MHC 1 TCR - MHC 1 CDR3 - peptide N C
AZ IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS
T SEJT ANTIGÉNT BEMUTATÓ SEJT CD58 CD2 ICAM-1 LFA-1 B7 CD28 CD4 JELÁTVIVŐ KOMPLEX adaptor ACTIVÁLT T SEJT ICAM – Intercellular Adhesion Molecule
T CELL APC
kapcsolatfelismerés stabilizáció elválás Negulescu P.A. et. al. Immunity 4: , 1996 Az T-sejt és az antigén prezentáló sejt kapcsolata
AZ ANTIGÉNT BEMUTATÓ ÉS T SEJTEK EGYÜTTMŰKÖDÉSÉT ADHÉZIÓS ÉS KOSTIMULÁLÓ MOLEKULÁK SEGÍTIK * * * * * * B SEJT T SEJT MHCI – CD8 MHCII – CD4 CD40 – CD40L B7 – CD28
A LIMFOCITA AKTIVÁLÁS KINETIKÁJA, KÖVETKEZMÉNYEI ANTIGÉN 1. JEL Ko-receptor Adhéziós molekula Citokinek 2. JEL Nyugvó limfocita G 0 PTK aktiváció RNS szintézis Szabad Ca++ Fehérje szintézis Fehérje foszforiláció DNS szintézis Limfoblaszt 0 10sec 1min 5min 1óra 6 óra 12 óra 24 óra Nyugvó limfocita G 0 sejtosztódás DNS szintézis Effektor sejt Memória sejt Transzport folyamatok Membrán változás RNS és fehérje szintézis
A T-SEJT AKTIVÁLÁS JELÁTVITELI FOLYAMATAI TCR ÉS KOSTIMULÁCIÓ CD4/8 koreceptorok CD28 kostimuláció EGYMÁST ERŐSÍTŐ JELPÁLYÁK
A T sejtek kostimulációja APC Th Signal 1 antigén & antigén receptor Signal 2 B7 CSALÁD (CD80 & CD86)CD28 AKTIVÁCIÓ A hivatásos antigén prezentáló sejtek (dendritikus sejt, makrofág, B-sejt) aktiváció hatására kostimuláló molekulákat fejeznek ki. A szöveti sejtek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat
APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ
Affinitás alacsony közepes magas közepes nincs jel nincs jel jelátvitel jelátvitel ααβαβγ βγ αβ γ αβ γγγγ AZ IL-2 RECEPTOR CSALÁD IL-2R IL-15RI IL-7R IL-9R IL-4RI Kis affinitásúNagy affinitású
IL-2 IL-2R Nincs IL-2 termelés Kis affinitású βγ IL-2 receptor- A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN 1. JEL NFAT kötődése az IL-2R -lánc promoter régióhoz Nagy affinitású IL-2R megjelenése IL-2 IL-2R 1 Antigen Nyugvó T sejt IL-2R IL-2R
IL-2 IL-2R 1 Antigén 2 Kostimuláció 2. JEL Az AP-1 és az NF B aktivációja háromszorosára emeli az IL-2 gén átírást Az IL-2 mRNS stabilizálódik és a citokin életideje szorosára nő Az IL-2 termelés összességében 100- szorosára nő Az immunszuppresszív szerek hatékonysága igazolja az IL-2 kiemelt szerepét az immunválaszban A Cyclosporin & FK506 gátolja az IL-2 szintézist (NF-AT) és ezáltal a TCR általi jelátvitelt A rapamycin gátolja az IL-2R általi jelátvitelt A KOSTIMULÁCIÓ MECHANIZMUSA T SEJTEKBEN
A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani
LOKALIZÁCIÓANTIGÉN FELVÉTEL MÓDJA MHC LOKALIZÁCIÓ ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ ANTIGÉN/ KÓROKOZÓ B-sejtnyirokszövet, perifériás vér BCR- közvetített endocitózis, pinocitózis MCII/CIIV Sejtfelszín (aktiváció) kis antigén dózis kostimuláció toxinok, vírusok, baktériumok, bármely fehérje Makrofágnyirokszövet, kötőszövet, testüregek fagocitózis Fc R, CR MCII Sejtfelszín (aktiváció) nagy antigén dózis kostimuláció intracelluláris baktériumok, egyéb patogének részecskék Éretlen DC epitélium, bőr, szövetek fagocitózis, Makro- pinocitózis, pinocitózis intracelluláris MCII kismértékűvírusok, allergének, baktériumok, lipidek, bármely fehérje Érő DCafferens nyiroknem jelentősintracelluláris CIIV kismértékű Érett DCNyirokcsomó T-sejtes terület nincssejtfelszínnagyon hatékony kostimuláció A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
Az újszülöttek nem érzékenyebbek a toleranciára A neonatális T sejteknek nem belső sajátsága a tolerancia iránti fogékonyság, hanem a neonatális környezet kedvez a tolerancia kialakulásának Az antigének attól függően váltanak ki toleranciát, hogy az immunrendszer mennyire képes őket „veszély” jelként érzékelni, és nem attól hogy mennyire viselkednek „sajátként” vagy „nem sajátként” Az ártalmatlan sejthalál, az apoptózis megakadályozza az autoimmun folyamatokat, mert az elöregedő és felesleges sejteket eltávolítja A tolerancia az immunrendszer egyik lehetséges válasza az antigénnel való találkozást követően Magyarázza, miért kell az immunizáláshoz a veszély jeleket pótló adjuvánst alkalmazni A VESZÉLY ELMÉLET ALAPJAI Nem zárja ki a „saját” és „nem saját” megkülönböztetést 3. JEL