Az Immunválasz negatív szabályozása
AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos effektorok Memória DIFFERENCIÁCIÓ AICD EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok
Az effektor T-sejtek eliminációja az immunválasz végén Antigén-indukálta sejthalál (AICD,antigen-induced cell death) Folyamatos T-sejt aktiváció pro-apoptotikus szignálokat indukál (Fas, FasLBad, Bax expresszió indukálódik, Bcl-2 expresszió csokken)
Az AICD kiváltásáért felelős jelátviteli utak
A CD4+ T SEJTEK SZEREPE AZ APOPTÓZIS KIVÁLTÁSÁBAN T SEJT HOMEOSTASISAZ IMMUNVÁLASZ LEÁLLÍTÁSA
A T-sejt válasz szabályozása gátló hatású ko-receptorok által.
CD28 Aktivált T sejt CD28 - B7 kapcsolat A kostimuláló molekulák gátló receptorokhoz is kapcsolódhatnak A CTLA-4 nagyobb affinitással kötődik a B7 molekulához, mint a CD28 /CTLA-4 B7 CD28 T sejt B7 22 Signal 1 + A kostimuláció kiváltja a CTLA-4 kifejeződését A 2. signál hiánya és az ITIM-közvetített jel gátolja a T-sejt választ A CTLA-4 - B7 kapcsolat gátolja a T sejt aktivációt -----
A T SEJT AKTIVÁCIÓ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA A B7-HEZ KÖTŐDŐ CTLA-4 ÁLTAL B71/2 KÉSŐI KIFEJEZŐDÉS A MEMBRÁNBAN NAGYOBB AFFINITÁS A B7 MOLEKULÁHOZ MINT A CD28 T APC CD28 aktiváció CTLA-4 ITIM
Regulátor T-sejtek
Treg CD25 IL-2Rα CTLA4 B7 ligand GITR A TÍMUSZ EREDETŰ TERMÉSZETES Treg SEJTEK MARKEREI CD127 IL-7Rα ↓ Treg differenciálódás, fenntartás, funkció Transzkripciós faktor – sok célgén Önmagában nem elegendő a szupressziv funkcióhoz A TGFβ nem indukál reguláló képességet FoxP3 CD4 + CD25 + FOXP3 + REGULÁLÓ T-SEJTEK
A REGULÁLÓ T SEJTEK FUNKCIÓI Perifériás tolerancia fenntartása Autoimmunitás megelőzése Gyulladási folyamatok korlátozása (asthma, gyulladásos bélbetegségek) A fertőző betegségek elleni védelem gátlása A tumor ellenes immunitás korlátozása HATÁSMECHANIZMUS Belső és külső szabályozás Különböző gátló mechanizmusok Sejt kontaktus – Citokinek Kölcsönhatás a célpont effector T sejtekkel
Dendritikus sejt funkciók gátlásaT reg sejtek által Sakaguchi, Nat Immunol, 2010 T reg sejtek hiányában az effektor T-sejtek adjuvánsként működnek fokozzak a DC-k aktivacióját, növelik az MHC és a ko-stimuláló receptorok expressziójat, valamint fokozzak a gyulladási citokinek termelését.
A CTLA-4 T reg sejteken direkt és indirekt módon gátolja a CD80 és CD86 által is szignálokat és gátló szignálokat indukál, amelyek gátolják a gyulladási citokinek termelését valamint aktiválják az indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO), termelést ami immunoszupresszív hatású CTLA-4 lehet a legfontosabb gátló receptor amelyen keresztül a T reg sejtek szabályozzak az APC-ketcontrol APC function. A CTLA-4 blokkolása szerv specifikus autoimmun betegségeket és bélgyulladást IBD indukál egerekben.
A REGULÁLÓ T LYMPHOCITÁK SZABÁLYOZÓ FUNKCIÓI IL-35 Gátló citokinek TGFβIL-10 Citolízis Anyagcsere zavarDendritikus sejt érés gátlása Csökkent citokin termelés (IL-2) Sejtkörüli adenozin cAMP transzfer Indolamin2,3-dioxigenáz LAG-3 – CD4 homológ Treg : effektor T cell = 1 : 8 Treg : DC = 1 : 0,8
Az immunválasz vagy immuntolerancia kiváltását a regulátor T-sejtek és az effektor sejtek aktivitásának aránya határozza meg. A Treg/Teff arány változtatásával az autoimmun folyamatok, szövetkilökődés befolyásolható
A tumorok környezetében a myeloid sejtek előalakjaiból Myeloid suppressor sejtek fejlődnek