Koncz Gábor-- konczgb@gmail.com Előadás anyag, szemináriumok letölthetők: Web: www.immunology.unideb.hu Login: student Password: download Tankönyv: Nánási Irén: Humánökológia Immunológia tankönyv

! ! ! Kötelező tudni Lényeges tudni Egyáltalán nem kell tudni

Vírus 3 óra Emberi szervezet 1014 sejt--- ebből 1013emberi Azaz az emberi test sejtjei: 90% mikroorganizmus, 10% human Bélben 500-1500(1-1,5kg), baktérium faj tenyéren ~100 faj HIV aktív szakaszában 10milliárd vírus képződik/nap Vírus 3 óra Baktéruim 20 percenként képes lehet osztódni Soksejtű, összetett paraziták Nagyszámú, változatos és változó korokozó

Hogyan lehetséges, hogy élünk?? Nagyszámú, változatos és változó korokozó Hogyan lehetséges, hogy élünk?? Szimbiózis/ kommenzalizmus, versengés a mikróbák között (~50 faj adja a bél baktériumok tömeg 99%-át) Immunrendszer

Mikroorganizmusok száma Az immunválasz hiánya, jelentős gyengülése a korokozók elszaporodását, halált okoz. Adaptív immunitás hiánya Veleszületett immunitás hiánya Mikroorganizmusok száma Fertőzés időtartama

! AZ IMMUNOLÓGIAI VÉDELEM KÉT TÍPUSA Gyors válasz VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Olyan komponensek alkotják, melyek a fertőzések elleni védelmet előzetes aktiváció és sejtosztódás nélkül biztosítják SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS A kórokozók elleni védelem kialakulásához sejt aktivációt és klonális osztódást igényel Első védelmi vonal Öröklött, mindig jelen van Gyors válasz Rövid idejű védelem Antigén-specifikus aktiváció váltja ki A válaszadási képesség genetikailag szabályozott Környezeti hatásoktól függ

! ! AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Adaptív immunitás Természetes immunitás Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS ! ! Adaptív immunitás több nap alatt alakul ki antigén-specifikus van memória Természetes immunitás azonnali reakció nem antigén-specifikus nincs memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI

A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN Eozinofil Granulocita Neutrofil Granulocita MONOCITA Neutrofil Granulocita LIMFOCITA Basophil Granulocita

A VÉRSEJT ÉS LIMFOCITA ALTÍPUSOK MEGOSZLÁSA Százalék Sejtszám/mm3 FEHÉR VÉRSEJTEK leukociták 5 – 10 x 103 neutrofil granulociták 50 – 70 2.2 – 8.6 x 103 eozinofil 2– 4 0.04 – 0.5 x 103 bazofil 0.5 – 1 0.01 – 0.12 x 103 limfociták 20 – 40 0.8 – 3.5 x 103 monociták 3 –8 0.2 – 0.8 x 103 VÖRÖS VÉRTESTEK eritrociták 4.0 – 5.2 x 106 VÉRLEMEZKÉK trombociták 1.5 – 3 x 105

HSC – hematopoetikus őssejt ! AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) CSONTVELŐ HSC – hematopoetikus őssejt HSC MIELOID ELŐALAK TÍMUSZ LIMFOID ELŐALAK VÉR VÉR B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt granulocita DC

HSC – hematopoetikus őssejt ! Az immunrendszer sejtjeinek mindegyike a csontvelőben alakul ki hematopetikus őssejtekből. A T sejtek differenciációja és érése a tímuszban folytatódik HSC – hematopoetikus őssejt önmegújító képesség Pluripotens-sok féle sejttípus képződhet belőle Szimmetrikus-aszimmetrikus osztódás

HSC – hematopoetikus őssejt ! AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) CSONTVELŐ HSC – hematopoetikus őssejt HSC MIELOID ELŐALAK TÍMUSZ LIMFOID ELŐALAK VÉR VÉR B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt granulocita DC TESTI SZÖVETEK DC makrofág hízósejt

! A MONOCITÁK A MAKROFÁGOK eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor (előalak) méret: 10-15um sejtmag: bab alakú lokalizáció: keringésben keringésből kilépve: makrofág A MAKROFÁGOK fagocitáló sejtek hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): mikroglia (agy) Kuppfer-sejtek (máj) hisztiociták (kötőszövet) oszteoklasztok (csont) alveoláris makrofágok (tüdő) funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt Fertőzés esetén az első sejt típusok egyike, amely felismeri a korokozót

! DENDRITIKUS SEJTEK eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően (fagocitózisra képes) érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol. Fő feladata, hogy a nyirokcsomókba szállítsa a korokozókat a behatolás helyéről hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

NEUTROFIL GRANULOCITA EOZINOFIL GRANULOCITA ! vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek -egészséges szövetben nem jellemző, csak a vérkeringésben szöveti sérülés esetén behatol a szövetekbe, ahol a kórokozók elpusztításában vesz részt (fagocitózis, lebontó enzimek, reaktív oxigén intermedier) gyulladásos folyamatok fő sejt résztvevője BAZOFIL GRANULOCITA a keringő leukociták 1%-át teszik ki citoplazmában nagy granulumok 2 lebenyű sejtmag szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók nagy affinitású IgE receptorok paraziták elleni védekezés EOZINOFIL GRANULOCITA paraziták elleni védekezés leukociták 2-3%-a allergiás reakciók

! A HÍZÓSEJTEK Eredet: mieloid progenitor sejtek lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kiserek környékére lokalizálódnak funkció: - aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek áteresztőképességét szabályozzák - természetes és adaptív immunválaszban egyaránt - allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen)

HSC – hematopoetikus őssejt ! AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) CSONTVELŐ HSC – hematopoetikus őssejt HSC HSC – önmegújító képesség LIMFOID ELŐALAK TÍMUSZ MIELOID ELŐALAK VÉR VÉR B-sejt NK-sejt T-sejt monocita hízósejt granulocita DC NYIROK, NYIROK SZERVEK B-sejt NK-sejt T-sejt

! B-LIMFOCITA Antigén felismerés-sejtfelszíni ellenanyag-BCR eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B- limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak Antigén felismerés-sejtfelszíni ellenanyag-BCR hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) aktiválás: antigén, makrofággal vagy T-limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak PLAZMASEJTEK funkció: - ellenanyag-termelés - humorális immunválasz

! T- LIMFOCITA - eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor - fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t expresszáló T-limfocitaként jutnak - csak az APC-k által, az MHC-n keresztül bemutatott antigéneket ismerik fel fő típusai: - T-helper (CD4+) - T-citotoxikus (CD8+)

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT további differenciálódás: B-limfocita T-limfocita (Bursa Fabricii) (thymus) érés: csontvelőben kezdődik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően plazmasejt effektor T-sejt: citotoxikus T-sejt segítő T-sejt antigén felismerés* csak MHC-n keresztül

! NK SEJTEK (natural killer) - eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor keringésben 5-10% limfocitáknál nagyobbak citoplazmájukban számos granulum nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk természetes immunitásban

Érés/fejlődés alosztályok/típusok Előfordulás Szám Életidő Monocita/makrofág DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis merés kommunikáció Effektor funkció Érés/fejlődés alosztályok/típusok Előfordulás Szám Életidő

! ! Fagocitózisra képes sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek Makrofágok Neutrofil granulociták Dendrtitikus sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek Makrofágok B-limfociták Dendrtitikus sejtek

! ! Madulák Tímusz Nyirokcsomó Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó Lép Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó ! ! Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek: Az elsődleges nyirokszervek az immunrendszer sejtei képződésének/érésének helyei, a másodlagos nyirokszervek az immunválasz központi területei

Az immunsejtek elhelyezkedése csontvelő vér szövetek Őssejtek Korai progenitor sejtek Hízósejt NK sejtek

! ! A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Monociták/makrofágok, granulociták, dendritikus sejtek, NK sejtek, komplement rendszer B illetve T limfociták Természetes immunitás mechanizmusai Szerzett immunitás mechanizmusai Lassú válasz (napok, hetek) Gyors válasz (órák) Sokféle receptor Ugyanazok a receptorok Korlátozott számú specificitás Számos, szelektív specificitás Az immunválasz során nem változik Javul az immunválasz során KÖZÖS MECHANIZMUSOK A KÓROKOZÓK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

kommunikáció DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp Monocita/makrofág DC Hízó Sejt Granu Locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis merés kommunikáció Effektor funkció

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ IMMUNOLÓGIAI REAKCIÓK SORÁN Közvetlen sejtkapcsolat Közvetett kapcsolat Sejtfelszíni molekulák: receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, etc.) kostimulációs molekulák (az elsődleges receptor-ligand pár kialakulása után fokozzák a jelátvitel intenzitását) adhéziós molekulák (integrinek,szelektinek,mucinok,etc.) (Sejt-sejt kapcsolat fenntartásáért felelősek.)

plazmában & egyéb testfolyadékban OLDOTT MOLEKULÁK plazmában & egyéb testfolyadékban plazma: 90% H2O 10% száraz anyag: 90% szerves anyag 10% ásványi anyag szerves anyag: - szénhidrát (glükóz) - lipid (koleszterol, triglicerid, foszfolipid, lecitin, zsír) - fehérje (globulin, albumin, fibrinogén) - glikoprotein - hormon (gonadotropin, erytropoetin, trombopoietin) - aminosavak - vitaminok ásványi anyag: ion formájában oldott állapotban

Szolibilis faktorok (Oldatban levő) citokinek ellenanyagok komplement molekulák metabolitok

! A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI Az indirekt sejt-kommunikáció legfontosabb közvetítői az immunrendszerben a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. A citokinek kis koncentrációban képesek hatni, egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. A citokinek az őket termelő sejtre autokrin módon, a közeli sejtekre parakrin módon, a távol eső sejtekre endokrin módon hatnak és ezáltal sokféle sejt működését befolyásolhatják (pleiotróp hatás). A különböző citokinek együttműködhetnek erősítve egymás hatását (szinergista) vagy egymás működését gátolhatják (antagonista módon is hathatnak) . Egy adott sejtre többféle citokin is kifejtheti ugyanazt a hatást (redundáns hatás). A citokinek eredetük és funkcionális sajátságaik alapján további alcsoportokba oszthatók. - A citokinek receptorai molekulacsaládokba sorolhatók.

A CITOKINEK HATÁSAI

CITOKINEK indirekt sejt-kommunikációt biztosítanak immunrendszer „hormonjai” kis cc-ban távol eső sejtekre hat sejtek válaszadó képessége spec. rec.-ok megjelenésétől függ hatásaik (sejtekre) autokrin parakrin pleiotróp hatás endokrin hatásaik (egymásra) szinergista antagonista redundáns hatás

A hormonok vázlatos kategorizálása citokinek interleukinek kemokinek interferonok

CITOKINEK csoportosítása eredetük alapján: limfokin (limfociták termelik) monokin (monociták)termelik interleukin (leukociták termelik) funkciójuk alapján: akut fázis reakcióban & gyulladási folyamatokban szerepet játszók immunkompetens sejtek érésére & fejlődésére hatók limfociták aktivációját & differenciációját szabályozók

Szolibilis faktorok (Oldatban levő) KOMPLEMENT RENDSZER ELLENANYAGOK szérumban inaktív állapotban lévő enzim kaszkád rendszer ELLENANYAGOK aktivált B-limfocitákból differenciálódó plazmasejtek által termelt protein METABOLITOK immunrendszer sejtjeinek működését befolyásolják