! ! B-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több ellenanyag) Nagyobb affinitású ellenanyagok Más izotípusú ellenanyagok Csak T-sejt függő B-sejt válasz esetén!

! ! T-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több válaszoló sejt)

! ! Passzív immunizálás I. Aktív Passzív a gazdaszervezet maga termeli kész ellenanyagokat ellenanyagokat, immunsejteket kap a gazdaszervezet

A patogének elleni immunválasz A veleszületett immunitás mindenütt ható mechanizmusai (0-4 h) Már meglévő, nem specifikus effektor sejtek általi felismerés A patogén eltávolítása Fertőzés A veleszületett immunitás indukált mechanizmusai (4-96 h) Felismerés, effektor sejtek aktiválódása A patogén eltávolítása Fertőzés Effektor sejtek vándorlása a fertőzés helyére A szerzett immunitás mechanizmusai (>96 h) Az antigén egy közeli másodlagos nyirokszervbe szállítódik Felismerés naív B és T sejtek által Klonális expanzió és effektor sejtekké történő differenciálódás A patogén eltávolítása Fertőzés Protektív immunitás Már meglévő, specifikus ellenanyagok és effektor T sejtek általi felismerés A patogén eltávolítása Újrafertőződés Immunológiai memória Memória B és T sejtek általi felismerés Gyors osztódás és differenciálódás effektor sejtekké A patogén eltávolítása Újrafertőződés

! OPSZONIZÁLÁS ! Megkönnyíti a patogén felismerését a természetes immunrendszer sejteinek Befolyásolja a válaszreakciót. OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ IDŐ fagocitózis fagocitózis Fc vagy komplement receptor

immunkomplex v v Komple ment Komple ment Opszonizáció által felismert struktúrák az immunkomplexben: Ellenanyag konstans régiója, komplement komponensek

Opszonin: felismerő receptor: Ellenanyag Fc receptorok Komplement fehérjék komplement receptorok Akut fázis fehérjék

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Ártalmatlan anyagok bejutása egyes egyedekben túlérzékenységi reakciókat válthatnak ki Nemkívánatos gyulladáshoz, sejtek és szövetek károsodásához vezetnek Az immunrendszer az idegen vagy saját anyagra nem megfelelően reagál Többnyire ártalmatlan anyagok hatására alakul ki, másodszori (esetleg többszöri) találkozás eredményeként

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE I. típusú „azonnali” II. típusú III. típusú IV. típusú „késői” Ellenanyag mediált T sejt mediált - az elején szenzitizációval indulnak - gyakran autoimmun megbetegedésekkel kapcsolatban - a típusok effektor mechanizmusai átfedhetnek – tünetek egy része hasonló lehet - sok olyan eset lehetséges amikor nem tisztán az egyik vagy a másik típus jelenik meg (pl. I – IV)

! TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK ÁTTEKINTÉSE I. típusú II. típusú „azonnali” II. típusú III. típusú IV. típusú „késői” Ellenanyag mediált T sejt mediált specifikus IgE sejtfelszíni antigénnel specifikusan reagáló ellenanyag, IgG aspecifikusan lerakódó, szolubilis immunkomplex MHC függő T sejt aktiváció hízósejtekből felszabaduló mediátor anyagok FcR mediált, gyuladás, sejtfunkció gátlás FcR mediált, komplement aktiváció, gyulladás citokinek, citotoxicitás „Klasszikus allergia” újszülöttkori hemolitikus anémia, (penicillin?) érzékenység, M. gravis szérumbetegség, SLE kontakt drematitisz M. Gravis – izomsejteken levő acethilcolin receptorokhoz kötődő IgG ellenanyagok blokkolják a jelátvitelt az idegvégződésekről az izomra Igen gyakran autoimmun betegségek együttjárói

I TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ ALLERGIÁS FOLYAMATOK

! A z IgE közvetített válasz főként a paraziták elleni védelemben fontos, Hízosejteket eozinofil granulocitákat aktiválva

! ! Az allergia kialakulásához vezető folyamatok Első antigén inger TH2-es sejtek aktivációja, a Bsejtek IgE izotipus váltása IgE termelés ‘üres’ IgE kötődése a hízósejtekhez FcЕ receptoron keresztül Ismételt antigén inger Hízósejt aktiváció Mediátork termelése ! ! Azonnali hiperszenitivitás, percekkel az antigén inger után Késői reakció 2-4 órával az antigén inger után

AZ IZOTÍPUS VÁLTÁS SZABÁLYOZÁSA AKTIVÁLT B LIMFOCITÁKBAN IL-2 IL-4 IL-5 IgM Segítő T sejt IL-2 IL-4 IL-5 IL-2 IL-4 IL-6 IFNγ IgG B sejt IL-5 TGFβ IgA IL-4 IgE B sejt osztódás és differenciáció – izotípus váltás

A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK ! ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differnciációt gátolják IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Th2 IL-2, GM-CSF, TNF- Th0 Th1 ! IFNγ IL-4 IFNγ, IL-2, TNF-β/LT ! Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

AZ ALLERGIA KIALAKULÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

A Th2 SEJTEK ÁLTAL KÖZVETÍTETT IMMUNVÁLASZ BEINDÍTÁSA IL-4 CD4+T IL-4 IL-10

! ! ! AZ ALLERGÉN HATÁSÁRA A HÍZÓSEJTBEN KIVÁLTOTT REAKCIÓK Az egyes citokineket, mediátorokat nem kell tudni. Kivéve hisztamin! Illetve a 3 különböző fázis. Korai, Késői, citokinek. Az allergiás tüneteket kezelő szerek”több támadáspontúak” már. Korai és késői mediátorokat is antagonizálni próbálják. ! KORAI MEDIÁTOROK Biogén aminok – hisztamin Enzimek – triptáz,kináz, karboxipeptidáz,aril-szulfát ! ! KÉSŐI MEDIÁTOROK

A vérbe jutó allergének hatására anafilaxia alakul ki Az antigének a véráramból a szövetekbe lépnek és test szerte aktiválják a szöveti hízósejteket ! IgE-fedett hízósejtek vér kapilláris Hízósejt degranuláció és gyulladásos mediátorok felszabadulása Simaizom kontrakció, hányás, folyadék kiáramlás a bélbe, hasmenés Szív és érrendszer Légzőrendszer Emésztőrendszer A kapiláris permeabilitás megnő, ödéma alakul ki, a szövetek (pl. a nyelv) megduzzadnak, vérnyomás csökkenés, szövetek csökkent oxigenizációja, anafilaxiás sokk, eszméletvesztés Simaizom kontrakció bronchokonstrikció, nehézlégzés sípolás Simaizom kontrakció Hányás Folyadék kiáramlás a bél lumenbe hasmenés

Hízósejt degranuláció, allergiás reakció szenzibilizált személy bőrében Ragweed (parlagfű) PBS Hisztamin (Hízósejt, IgE – paraziták elleni immunválasz)

Prick teszt

specifikus IgE molekulák kimutatása vérből ImmunoCAP specifikus IgE molekulák kimutatása vérből 1. szérum előkészítése 2. inkubáció 3. jelölés/kimutatás

II TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG Sejtfelszíni vagy szöveti antigénhez specifikusan kötődő IgG ellenanyagok az antigént kifejező sejtek érzékennyé válnak a komplement függő lízissel és/vagy az opszonizált fagocitózissal szemben frusztrált fagocitózis (lítikus enzimek szabadulnak ki)  szövetkárosodás az ellenanyag gátolja vagy stimulálja a sejt funkcióját nincs direkt szövet károsodás (pl. receptor blokkoló autoantitestek M. gravisban)

! Kiváltó ok, az ellenanyag felismeri és kötődik a saját molekulák/sejtek/szövetek felszínéhez. Itt opszoninként jelenik meg, ami a ‘jelölt’ struktúra elleni immunválaszt generál, vagy megváltoztatja annak működését. (pl hormon receptorok)

A II TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI ! FcγRIII FcγR mediált fagocitózis

FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Kötődés Opszonizáció Internalizáció Enzim felszabadulás A nem fagocitálható szövet károsodik Belső vagy abszorbeált (gyógyszer antigén) Opszonizált felület Kötődés Frusztrált Enzim felszabadulás fagocitózis felszabadulás

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Hiperakut allograft kilöködés Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok Anti-aritmiás quinidin Goodpasture szindróma (vese, bazális membrán, IV kollagén) Myasthaenia gravis (acetil-kolin receptor elleni gátlóantitest) Basedow-kór (TSH-receptor elleni serkentő antitest) Pemphigus vulgaris (nyálkahártya hólyagok)  dezmoszómális antigének ellen, epidermális és mukozális kapcsolatok roncsolása, akantolízis (sejtekre esés)

! III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉG Oldott antigénekhez kötődő kis méretű cirkuláló majd lerakódó immunkomplexek okozzák Függ: Az immunkomplex méretétől, az antigén-ellenanyag aránytól, az ellenanyag affinitásától, az ellenanyag izotípusától

! Kiváltó ok, az immunkomplex nem távolítodik el. Passzívan, aspecifikusan különböző szövetek felszínére kötődik. (ez a kötődés nem függ az ellenanyag specificitásától/variábilis doménjétől) Ellenanyag függő effektor funkciókat aktivál az adott szövet ellen v

AZ IMMUNKOMPLEXEK ÁLTAL OKOZOTT SZÖVETKÁROSODÁS FOLYAMATA Érfal permeabilitás Frusztrált fagocitózis Az immunkomplexek aktiválják a komplement rendszert, a neutrofil és bazofil granulocitákat és a trombocitákat

III TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ TÜNETEI AZ IMMUNKOMPLEXEK LERAKÓDÁSÁNAK HELYÉTŐL FÜGGENEK Antigén bejutás helye Kórkép Lerakódás helye keringésbe Érfal Vese glomerulusok Izületek Bőr kapillásirok Tüdő kapillárisok Bőrön keresztül belégzéssel

! AZ ELLENANYAG MEDIÁLT TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TÍPUSAI Szénanátha The Arthus reaction involves the in situ formation of antigen/antibody complexes after the intradermal injection of an antigen. If the animal/patient was previously sensitized (has circulating antibody), an Arthus reaction occurs. This manifests as local vasculitis due to deposition of immune complexes in dermal blood vessels. Activation of complement and recruitment of PMNs ensue resulting in an inflammatory response. Szénanátha Asztma Szisztémás anafilaxis Bizonyos gyógyszer allergiák (penicillin) Szérum betegség Arthus reakció

! IV TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ T SEJT KÖZVETÍTETT FOLYAMAT MAKROFÁGOK RÉSZVÉTELE

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység szenzitizáció 1. Antigén felismerés a limfoid szövetekben A válasz kiváltása T-sejt expanzió és differenciáció CD4+ effektor Th1 sejtek CD8+ T-sejtek (CTL) Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe

Késői típusú (IV-es) túlérzékenység effektor fázis Differenciált effektor T-sejtek belépnek a keringésbe 2. Effektor T-sejtek vándorlása az antigén lokalizáció helyére Effektor T-sejtek a perifériás szövetekben találkoznak az antigénnel 3. Effektor sejtek aktivációja Makrofág aktiváció Fagocitált mikróbák pusztítása Fokozott leukocita toborzás „immun gyulladás”

! CD4 T-sejtek aktivációja Citokin termelés Közvetítő sejtek általi szövet destrukció (kontakt szenzitivitás) CD8 T-sejtek aktivációja Közvetlen sejtpusztítás (pl. Egyes típusú diabetes)

IV-es típusú túlérzékenységi reakció IV Típus Th1 sejt Th2 sejt CTL Immun sejt Szolubilis antigén Szolubilis antigén Sejt asszociált antigén Antigén Effektor mechanizmusok Makrofág aktiváció Eozinofil aktiváció Cytotoxicitás citotoxikus anyagok gyulladásos mediátorok Kemokinek, citokinek citotoxikus anyagok Példa a hiperszenzitivitási reakcióra Krónikus asthma, Krónikus allergiás rhinitis Kontakt dermatitis Kután bazofil túlérzékenység-CBH Kontakt dermatitis, Tuberkulin próba

Pl. Mycobacterium fehérje (PPD) Tuberkulin próba Ag = antigén Pl. Mycobacterium fehérje (PPD) Tű beszúrása Ag bevitel Negatív reakció Pozitív reakció (induratio átmérője)

Késői típusú túlérzékenység (DTH) pl. tuberkulin próba ! Az antigént subcutan juttatják be, ahol a helyi APC – k révén kerül bemutatásra A TH1 effektor sejtek felismerik az antigént és citokineket termelnek, melyek az endotél sejtekre hatnak Az antigén bejutási helyén látható duzzanat a fagocita sejtek és a plazma kiáramlása miatt képződik 24 – 72 óra korábbi immunizációból vissza-maradt memória TH1 sejtek

IV TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK SZINDRÓMA ANTIGÉN KÖVETKEZMÉNY Késői típusú túlérzékenység Fehérjék Rovar fehérje Mikobakteriális fehérje (tuberkulin, lepromin) Lokális bőr duzzanat: Eritéma Induráció (megkeményedés) Sejtes beszűrődés Dermatitisz Kontakt túlérzékenység Haptének Pentadeka-katekol (poison ivy) Kis fém ionok Nikkel, króm Lokális bőr reakció Hólyagok Intra-epidermális gócok Glutén szenzitív enteropátia Cöliákia - lisztérzékenység Gliadin (gabonafehérje) A vékonybél csillók atrófiája Alultápláltság Hasnyálmirigy exokrin szekréciója károsodik Eritéma –bőrkivörösödés – savókiválás mellett hólyagok is Szöveti transzglutamináz, anti-gliadin ellenes antitestek