Koncz Gábor konczgb@gmail.com

IMMUNOLÓGIA I. Biológiai értelemben: a szervezet integritásának megőrzésének folyamataival, az „idegen” és a „saját” anyagok felismerésének és a válaszreakciók élettani mechanizmusával foglalkozik. II. Orvosi értelemben: az immunválasszal kapcsolatos számos emberi és állati betegség eredetével és gyógyításával foglalkozó tudomány. Immunterápia: orvosi kifejezés, a betegségek kezelésére az immunválaszok fokozásán vagy gátlásán keresztül.

III. Laboratóriumi megközelítés: Immundiagnosztika: gyűjtőfogalom, a diagnosztikus módszerek sokfélesége, melyek elsősorban az antigén-ellenanyag kapcsolódáson alapulnak. A megfelelő antigénre specifikus ellenanyagok jelölhetők izotóppal, fluoreszcens festékkel vagy színképző enzimekkel a hatékony detektálás érdekében. Példák: Terhességi teszt Immunoblott ELISA Immunhisztokémia (mikroszkóp) Betegségek, mikroorganizmusok, illegális drogok, doppingszerek kimutatása, vércsoport meghatározás, stb.

TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA MIVEL FOGLALKOZIK AZ IMMUNOLÓGIA? IMMUNOLÓGIA MIKROBIOLÓGIA EPIDEMIOLÓGIA SEJTBIOLÓGIA GENETIKA BIOKÉMIA BIOFIZIKA MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA ALAP IMMUNDEFICIENCIÁK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK FERTŐZŐ BETEGSÉGEK AUTOIMMUNITÁS TUMORIMMUNOLÓGIA TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA KLINIKAI

Az „immunitás” szót legrégebben Thuküdidész történetíró említette a Kr Az „immunitás” szót legrégebben Thuküdidész történetíró említette a Kr. e. 430 körüli athéni pestisjárvány idején, aki megfigyelte, hogy azok, akik a járvány korábbi változatából kigyógyultak, nem betegedtek meg ismételten amikor a betegekkel azok gyógyítása céljából kapcsolatba kerültek. Számos egyéb ősi társadalom is ismerte ezt a jelenséget, de csak a 19. század és a 20. század során alakult a fogalom tudományos elméletté.

AZ ELSŐ VAKCINÁCIÓ Edward Jenner 1790 A fejőnők védettek a himlővel szemben Az immunitás (védettség) átvihető (tehénhimlő emberbe)

A védőoltások hatékonysága a patogének ellen és a járványok megelőzésére 1979-re teljesen kiírtották a himlőt (a WHO adatai szerint) Upper panel: smallpox vaccination was started in 1796. In 1979, after 3 years in which no case of smallpox was recorded, the World Health Organization announced that the virus had been eradicated. Since then the proportion of the human population that has been vaccinated against smallpox, or has acquired immunity from an infection, has steadily decreased. The result is that the human population has become increasingly vulnerable should the virus emerge again, either naturally or as a deliberate act of human malevolence. Lower panel: photograph of a child with smallpox and his immune mother. The distinctive rash of smallpox appears about 2 weeks after exposure to the virus. Photograph courtesy of the World Health Organization. 7

Louis Pasteur 1885 veszettség elleni oltás Szemcsekór, Lépfene kórokozója Gyengített (attenuált) vakcinák (baromfikolera, veszettség)

1890 Antitoxinok, szeroterápia Emil Adolf von Behring 1890 Antitoxinok, szeroterápia Sok betegség csak egyszer kapható el (védettség) Egyes fertőző betegségek vakcinációval megelőzhetők A vér anti-bakteriális aktivitással rendelkezik (anti-toxinok, szérum terápia)

Ilja Mecsnyikov 1883 fagocitózis Bélbaktériumok, joghúrt

Paul Ehrlich 1900 oldallánc elmélet A szervezetbe kerülő kórokozók anyagai a sejtek megfelelő struktúráihoz (receptoraihoz) kötõdnek és ennek hatására a sejtek újabb és újabb receptorokat termelnek.

Immunológiai kutatásokért adott Nobel-díjak 1901 - Emil Adolf von Behring  Szérumterápia. 1908 - Paul Ehrlich és Ilja Iljics Mecsnyikov  Az immunitás megismerésére végzett munkásságuk elismeréseként. 1913 - Charles Robert Richet  Anafilaxis. 1920 - (az 1919. évi díj) Jules Bordet Komplement, ellenanyagok a baktériumoldódásban.  1930 - Karl Landsteiner A, B, 0 vércsoport. 1960 - Frank Macfarlane Burnet  Szerzett immuntolerancia.  és Peter Brian Medawar 1972 - Gerald Meurice Edelman   Ellenanyagok szerkezete. és Rodney Robert Porter 1980 - Baruj Benacerraf, Jean Dausset MHC és George Snell 1984 - Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler Immunrendszer specificitását  és Cesar Milstein magyarázó elmélet. Monoklonális ellenanyagok előállítása. 1987 - Susumu Tonegawa Ig-gén-átrendeződés. 1996 - Peter C. Doherty MHC-korlátozás. és Rolf M. Zinkernagel 2004 - Avram Hershko Antigénfeldolgozás biokémiai alapjai

Mi Mekkora?

Emberi hajszál

Poratkák, gombostűfejen

Poratkák, emberi hajszál

növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt

növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK Az emberi szervezetben cc 1.000.000.000.000 (1012) fehérvérsejt van Pollen vörösvérsejt fehérvérsejtek

növényi pollen fehérvérsejt vörösvérsejt sütő élesztő

Staphylococcus E. coli

Ebola vírus

Ebola vírus Rhynovirus (nátha okozója)

Rhynovirus

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE

IMMUNRENDSZER FELADATA A külső környezettel való egyensúly biztosítása Felismerés Mit ismer fel az immunrendszer Saját vs. Idegen Veszélyes vs. ártalmatlan Megfelelő válasz Hogyan válaszol az immunrendszer Immunválasz Sokféle mechanizmus Eltérő végrehajtó funkciók

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS TULAJDONSÁGAI extracelluláris matrix SZERKEZET – különböző sejtek, diffúz Sejtek együttműködése Résztvevő Módja – közvetlen – oldott faktorok révén Th makrofág extracelluláris matrix Adhézió Letelepedés Migráció B makrofág Sejt – sejt kommunikáció 2. MŰKÖDÉSE – dinamikus Homeosztázis – környezeti tényezők Utánpótlás - sejtpusztulás Aktiváció - differenciáció 4. EGYEDI SAJÁTSÁGOK Felismerés – saját - antigén - veszély Jeltovábbítás és jelátvitel Jel megőrzése – tanulás, memória 3. FUNKCIÓ Patogének elleni védekezés Felismerés, távoltartás, osztódás és terjedés megakadályozása, eltávolítás a szervezetből A saját szervezet védelme

! ! Madulák Tímusz Nyirokcsomó Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó Lép Féregnyúlvány Csontvelő Nyirokcsomó ! ! Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek: Az elsődleges nyirokszervek az immunrendszer sejtei képződésének/érésének helyei, a másodlagos nyirokszervek az immunválasz központi területei

A NYIROKSZERVEK ! Központi nyirokszervek: Az immunrendszer sejtjei itt termelődnek és érnek - csontvelő: a vér összes alakos elemeinek termelődése őssejtekből - timusz: a csontvelői eredetű előalakokból kifejlődő T-limfociták érésének helye

A csontvelő erek által intenzíven behálozott szerv Biztosítja a tápanyag ellátást és az újonnan képződő sejtek keringésbe kerülését

A CSONTVELŐ Többféle sejttípus biztosítja a képződő hematopoetikus sejtek környezetét, tápanyag ellátását. Az újonnan képződő sejtek a vénás keringésbe kerülnek The Bone Marrow (A) Cross-section of central cavity of a long bone. (B) Developing hematopoietic cells of the red marrow. A variety of cell types provide the proper microenvironment to nurture developing hematopoietic cells. Hematopoietic cells (icons as in Fig. 3-1) leave the central cavity through pores in the endothelial cell wall of venous sinuses and then drain into the central vein. Megakaryocyte processes puncture the endothelial cell walls of venous sinuses into which they shed platelets. Erythropoiesis seems to take place within clusters called erythroid islands surrounding macrophages. Adapted from Sandorama (1987). Vér illetve nyirokereket borító sejt réteg

Tímuszba vándorló T sejt előalakok A CSONTVELŐ Dendritikus sejt B-sejt előalak Őssejt Sztróma sejtek (vérképzésben közvetlenül nem érintett sejtek) Tímuszba vándorló T sejt előalakok 2x107 B-sejt 1-3x106/NAP Érett naív B-limfociták

A csontvelőt alkotó sejtféleségek Mezenhimális őssejtek (pl csont, idegrendszer őssejtjei), hematopoetikus őssejtek, különböző sejtek előalakjai, kötőszöveti és csont sejtek, érfal alkotó sejtek, zsírsejtek, extra celluláris mátrix

A tímusz A T-sejt előalakok a csontvelőből a tímuszba vándorolnak Az érett T-sejtek elhagyják a timuszt és a keringésbe , illetve a másodlagos nyirokszervekbe jutnak

Érett naív T- limfociták A TÍMUSZ FELÉPÍTÉSE Tok Vérkeringés Epitél sejtek Timocita---T -sejt előalakok Dendritikus sejtek Makrofágok Érett naív T- limfociták

! Immunválasz helyszíne: 1.Patogén (megjelenésének) helye 2.Másodlagos nyirokszervek

PERIÉRIÁS NYIROKSZERVEK ! A LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ ÉS DIFFERENCIÁCIÓ HELYE Lép Nyirokcsomók Epitél sejtekhez kapcsolt limfoid szövetek Bőr asszociált limfoid szövetek Skin-associated lymphoid tissue (SALT) Mukóza (nyálkahártya)asszociált limfoid szövetek Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) Bél-asszociált limfoid szövetek Gut-associated lymphoid tissue (GALT) Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek Bronchial tract-associated lymphoid tissue(BALT) SALT,MALT,GALT,BALT külső környezettel közvetlen kapcsolatba kerülő felszínek.

A SZÖVETI FOLYADÉKOT A VENULÁK ÉS A NYIROK KAPILLÁRISOK GYŰJTIK ÖSSZE ! 38

a vérkeringésbe ‘ürül’ A nyirokkeringés a vérkeringésbe ‘ürül’ Major Vessels and Nodes of the Lymphatic System Lymphatic vessels and lymph nodes are named according to their location in the body. Lymph collected by smaller lymphatic vessels throughout the body eventually drains into larger lymphatic vessels called the thoracic duct (left lymphatic duct) and right lymphatic duct. The cisterna chyli is the base of the thoracic duct and drains the lumbar and intestinal lymphatic regions. Lymph flows from the thoracic duct and right lymphatic duct into the left and right subclavian veins, respectively, of the heart to re-enter the blood circulation. (Not all lymphatic vessels or lymph nodes are shown.)

A NYIROKCSOMÓ FELÉPÍTÉSE Vérkeringés afferens (bevezető) nyirokér KÉREG (B sejt régió) másodlagos tüsző a csíraközpontokkal KÉREG ALATTI (T sejt régió) elsődleges tüsző The Lymph Node The lymph node is composed of an outer capsule, subcapsular region, and specific microenvironments called the cortex, paracortex, and medulla. Lymphocytes enter a node through the afferent lymphatic vessels or by squeezing through specialized postcapillary venules. Once lymphocytes are in the node, they can either leave directly via the efferent lymphatic vessels or penetrate deeper into the node and interact with the different cell types that predominate in each region: B cells, macrophages, and follicular dendritic cells in the cortex; T cells and interdigitating dendritic cells in the paracortex; and plasma cells, T cells, and B cells in the medulla. Primary follicles composed of B cells, macrophages, and follicular dendritic cells are found in the cortex in the absence of antigen whereas secondary follicles with germinal centers develop only after lymphocyte activation by antigen. tok VELŐ (plazmasejt régió) tok alatti szinusz efferens (kivezető) nyirokér

Lép Véna Artéria Fehér pulpa Vörös pulpa tok

NINCS LIMFOID KERINGÉS Feladata a vérbe kerülő antigének kiszűrése A LÉP NINCS LIMFOID KERINGÉS Feladata a vérbe kerülő antigének kiszűrése (következő ábra)

Az immunválasz helyszíne A lép fehér pulpa Az immunválasz helyszíne Keresztmetszet Marginális sinus B sejt korona Vörös pulpa Csíraközpont- Marginális zóna Periarterioláris limfocita lemezek (PALS) – T sejtes terület Központi arteriola

Mukóza- és bőr asszociált nyirokszövetek Mucosa- and Skin-Associated Lymphoid Tissues The diffuse system of lymphoid tissues that protect mucosal surfaces lining the digestive, respiratory, and urogenital systems is collectively known as MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). Tissue within the MALT that guards a particular region of the body may be further categorized. For example, BALT (bronchi-associated lymphoid tissue) and NALT (nasopharynx-associated lymphoid tissue) together defend the air passages from foreign attack. GALT (gut-associated lymphoid tissue) protects the gastrointestinal tract. SALT is the diffuse collection of immune cells that protect the skin. MALT: Mukóza asszociált limfoid szövetek SALT: Bőr asszociált limfoid szövete GALT: Bél-asszociált limfoid szövetek BALT: Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek

MALT ! A legtöbb patogén a mukózális felszínen keresztül jut a szervezetbe Nyálka védi, ami glikoproteineket, proteoglikánokat, enzimeket tartalmaz Az anti-mikrobiális peptidek védenek a fizikai károsodások és fertőzések ellen Vékony, nagy felületű, dinamikus réteget alkot Erős immunológiai védelmi mechanizmusok támogatják A mukózális felszín közelében található limfociták mennyisége lényegesen nagyobb, mint a test egyéb szöveteiben

(epitél alatti kötőszövet) A BÉLFALHOZ KAPCSOLÓDÓ SZERVEZETT LIMFOID SZÖVET ÉS IZOLÁLT LIMFOID FOLLICULUS Bél lumen Nyirok nyirokcsomó felé Peyer plakk M sejt Kripta Villus Epithelium Lamina propria (epitél alatti kötőszövet)

Az M sejtek endocitózis és fagocitózis révén antigént vesznek fel Az antigén az M sejtek vezikulumain át a bazális felszín felé jut Az antigén a dendritikus sejtekhez jutva feldolgozásra kerül és aktiválja a T sejteket Limfocitákkal (piros) kapcsolatba került M sejtek (kék) AZ M SEJTEK PEPTIDEK ÉS KIS MOLEKULATÖMEGŰ ANTIGÉNEK BEJUTTATÁSÁBAN VESZNEK RÉSZT

Peyer féle plakkok

Dome terület Bolyhok GC

AZ EPITHELIUM ALATT ELHELYEZKEDŐ DENDRITIKUS SEJTEK NYÚLVÁNYAIKKAL A BÉL LUMENBŐL IS KÉPESEK ANTIGÉNET FELVENNI

Intraepiteliális limfociták