Az autoimmun betegségek kialakulásának mechanizmusai

A KÖZPONTI TOLERANCIA A CSONTVELŐBEN ÉS A TÍMUSZBAN ALAKUL KI A saját szöveteket károsító B és T sejt klónok deléciója A HOZZÁFÉRHETŐ PERIFÉRIÁS T SEJT KÉSZLET TARTALMAZ A „SAJÁTOT” FELISMERŐ B ÉS T SEJTEKET PERIFÉRIÁS TOLERANCIA A tímuszban és csontvelőben nem prezentált saját szövet-specifikus fehérjék elleni tolerancia aktív fenntartása AUTOIMMUN KÓRKÉPEK A tolerancia zavara Rossz irányú adaptív immunválasz saját, egészséges szövetek ellen

A centrális T-sejt tolerancia zavara: Autoimmune PolyEndocrinopathy- Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED), AIRE deficiencia. AIRE: Sok szövet-specifikus fehérje kifejeződését indukálja a timusz epitélium sejtjeiben. Ritka betegség, de gyakori a finnekben, Iránban élő izraelitákban, Szardínia szigetén.

Az APECED tünetei

A regulátor T-sejtek gátolják az autoreaktív T-sejtek aktivációját IPEX: Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked syndrome FoxP3 hiány

PERIFÉRIÁS TOLERANCIA Az immunválasz nem indul el a perifériás szövetekben A normal szövetek nem fejeznek ki típusú MHC II molekulákat NINCS 1. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A normál szövetek nem fejeznek ki kostimuláló molekulákat és nem termelnek a T sejt differenciációt biztosító citokineket NINCS 2. JEL a CD4+ segítő T sejtek számára A naiv T limfociták hozzáférése a normál szövetekhez korlátozott Az antigén prezentáló sejtek nem aktiválódnak a normál szövetekben NINCS 3. JEL A PERIFÉRIÁS SZÖVETEK TOLERALIZÁLJÁK MAGUKAT

A saját antigénrkkrl szembeni tolerancia áttörését segítő egyéb tényezők

Az MHC-II kifejeződése szöveti sejteken (nem APC) elősegíti az autoimmun folyamatokat IFNγ MHCII expressziót vált ki pajzsmirigy sejteken, pankreász β sejteken és mikroglia sejteken. Nem elégséges naive T-sejtek számára, de effektor T-sejteket amelyek saját antigén specifikusak aktiválhat

A molekuláris mimikri autoimmun reakciót eredményezhet (B-sejt epitópok) Reumás láz: 2-3 héttel a Sreptococcus fertőzés után jelentkezik. A szív, az ízületek és a vese gyulladása. Antitest termelés komplement aktiváció, gyulladás Skarlát utáni szívbetegség. Immunkomplexek is kialakulnak

Akut reumás láz Steptococcus pyogenes group A spec. Antitestek keresztreakciója Skarlát M-protein hasonló szekvenciákat hordoz a miozinnal és tropomiozinnal Makrofág, limfocita és B-sejt infiltráció Szívizom sorvadás (elhalás)

A molekuláris mimikri autoimmun reakciót eredményezhet (T-sejt epitópok)

Gyakorlatilag minden autoimmun betegség abnormális T-sejt funkció eredménye Autoreaktív T-sejt hiányában az autoreaktív B sejtek elpusztulnak

AUTOIMMUN BETEGSÉGEK Krónikus gyulladásos állapot A szövet helyreállító mechanizmusok nem tudják kivédeni az immunfolyamatok által kiváltott szöveti károsodást Eltérő tünetek és célszövetek A felismerés és az effektor folyamatok mechanizmusai megegyeznek a patogének és környezeti antigénekkel szembeni folyamatokéval

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI FcγRIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt

Néhány példa II-es típusú túlérzékenységi reakcióra Újszülöttek hemolitikus anémiája Transzfúziós reakció Gyógyszer által kiváltott Hemolitikus anémia Trombocitopénia Agranulocitózis Penicillin alapú antibiotikumok

Autoimmun hemolítikus anemia

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Komplement kötődése, opszonizáció A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA I. Módosult fehérjékből származó peptidek prezentálása Th2 sejtek aktiválják a módosult fehérje antigénekre specifikus B-sejteket Bakteriális transz- peptidáz inaktiválása Saját sejtfelszíni fehérjék módosítása Ellenanyag termelés az aktivált B-sejtekből képződő plazmasejtek által

A GYÓGYSZER ÉRZÉKENYSÉG KIALAKULÁSÁNAK MECHANIZMUSA II. A penicillin-specifikus ellenanyagok kötődnek a módosított fehérjékhez A sejtek pusztulása opszonizációt követő fagocitózis útján A sejtek pusztulása komplement-mediált lízis útján

Goodpasture szindróma IgG lerakódás kimutatása immunfluoreszcenciával

Pemphigus vulgaris Fájdalmas hólyagok jelennek meg a bőr és a nyálkahártyák felszínén. Az autoreaktív ellenanyagok a keratinociták közötti dezmoszómákat károsítják. Antigén desmoglein 3 (a cadherin családba tartozó adhéziós molekula) (egyes brazil falvakban 1:30 a gyakorisaga)

Epitope spreading: a desmoglein különböző részeire specifikus antitestek patogenitása különböző ( pemphigus foliaceus). This skin-blistering disease is caused by antibodies that bind to desmoglein--an adhesion molecule in the cell junctions that hold keratinocytes together. When the autoimmune B-cell response begins, harmless antibodies are made against the extracellular domain of the desmoglein molecule nearest the keratinocyte surface (the EC5 domain). In time, the response spreads and antibodies are made against the extracellular domains EC1 and EC2. These antibodies cause disease and are of the IgG4 isotype.

FRUSZTRÁLT FAGOCITÓZIS SZÖVETI ANTIGÉNEKET FELISMERŐ IgG ELLENANYAGOK KÖZVETÍTÉSÉVEL Enzim felszabadulás Kötődés Opszonizáció Internalizáció A nem fagocitálható szövet károsodik Abszorbeált (gyógyszer) antigén Opszonizált felület Kötődés Frusztrált fagocitózis Enzim felszabadulás

A II. TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ MECHANIZMUSAI FcγRIII a célsejtek elpusztítása az effektor NK-sejt vagy makrofág által a célsejtek elpusztítása komplement-mediált lízis által a receptor ellenes autoantitest megváltoztatja a jelátvitelt

Graves (Basedow) kór - hipertireózis

Graves (Basedow) oftalmopátia

Hashimoto kór – hipotireózis (antibodies and effector T cells) Limfocita infiltráció, extranodális limfoid szövetek. Dontően Th1, sejthalál, hypotireózis

A BLOKKOLÓ AUTO - ANTITESTEK GÁTOLJÁK A KÉT SEJT EGYÜTMŰKÖDÉSÉT NEURO-MUSZKULÁRIS KAPCSOLAT MYASTHENIA GRAVIS Ideg ingerület Ideg ingerület Izom Acetilkolin receptor Internalizáció Nincs izom összehúzódás

Lupus erythematosus

SLE-ben egyre többféle autoreaktív ellenanyag keletkezik (intermolekuláris epitope spreading)

Reumatoid artritis A szinoviális membrán ellen irányuló sejtes immunválasz CD4+ és CD8+ T sejtek, B sejtek, plazma sejtek, neutrofilek, makrofágok Reumatoid faktorok – IgG-Fc régió ellen irányuló ellenanyagok

RA kezelése TNF-specifikus antitesttel

With age there is an inverse correlation between the decreasing capacity of the thymus to make new T cells and the increasing incidence of rheumatoid arthritis.

Inzulin β-sejt δ-sejt α-sejt 108 sejt Hasnyálmirigy sziget AZ AUTOREAKTIVITÁS MECHANIZMUSA INZULIN FÜGGŐ CUKORBETEGSÉGBEN IV típusú hiperszenzitivitás AZ AUTOREAKTÍV CITOTOXIKUS T SEJTEK ELPUSZTÍTJÁK AZ INZULIN TERMELŐ β-SEJTEKET Inzulin β-sejt δ-sejt α-sejt 108 sejt Szomatosztatin glukagon Hasnyálmirigy sziget

1-es típusú diabetes

AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ FAKTOROK

Számos autoimmun betegség gyakorisága nőkben magasabb

Family studies reveal that HLA type correlates with susceptibility to type 1 diabetes. The top panel shows the frequency with which two siblings share HLA haplotypes in the population as a whole. The percentages are those expected from a simple mendelian segregation of the two maternal and two paternal HLA haplotypes. In the bottom panel the analysis has been confined to pairs of siblings who both have type 1 diabetes. In these sibling pairs, the frequency distribution of HLA haplotypes differs greatly from that expected from simple mendelian segregation. Pairs of siblings with the disease are much more likely to have the same HLA type than are pairs of siblings who are healthy.

A HLA ALLOTÍPUS ÖSSZEFÜGGÉSE AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL Relatív risk Sex arány Nő/férfi Spondyloarthritis B27 87.4 0.3 Akut elülső uveitis 10.04 <0.5 Goodpasture szindróma DR2 15.9 ~1 Sclerosis multiplex 4.8 10 Graves betegség DR3 3.7 4 - 5 Myastenia gravis 2.5 Szisztémás lupus erythematosus 5.8 10 - 20 Inzulin függő diabetes mellitus DR3 and DR4 3.2 Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3 Pemphigus vulgaris 14.4 Hashimoto thyreoiditis DR5 Az érzékeny emberek maximum 20% lesz beteg  Környezeti hatások

A FETŐZÉSEK KAPCSOLATA AZ AUTOIMMUN BETEGSÉGEKKEL Fertőzés HLA asszociáció Következmény Group A Streptococcus ? Reumás láz carditis, polyarthritis Chlymydia thrachomatis HLA-B27 Reiters szindróma arthritis Shigella flexneri Salmonella typhimurium Salmonella enteritidis Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni Reaktív arthritis Borellia burgdorfei HLA-DR2, DR4 Krónikus arthritis Lyme kór