A szívelégtelenség elméleti és gyakorlati vonatkozásai Dr. Szabó Zoltán DE OEC I. Belklinika

Szívelégtelenség-definíció AHA / ACC HF guidelines 2001 Bármely funkcionális és/vagy strukturális szívbetegségből fakadó klinikai tünetegyüttes, melynek hátterében a szív kamráinak csökkent telődési kapacitása (diastolés funkciózavar), és/vagy csökkent összehúzódási képessége (systoles funkciózavar) áll. Heart Failure results from heart disease treatment failure (there is no heart failure without heart disease). Nevertheless, the diagnosis is elusive, not only because of definition difficulties but because it is also a continuous process that starts with the presence of heart disease and heart failure risk factors. Klinikai tünet / kóros kamraműködés ESC HF guidelines 2001

Szívelégtelenség gyakorisága (USA) • 5,000,000 beteg • 6,500,000 ápolási nap / év • 300,000 haláleset / év • 6% - 10% > 65 év • eü. Költségvetés 5.4%-a • 2x incidencia növekedés/10 év Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628 Haldeman GA et al. Am Heart J 1999;137:352 Kannel WB et al. Am Heart J 1991;121:951 O’Connell JB et al. J Heart Lung Transplant 1993;13:S107

The Cardiovascular Health Study • n = 5888 • kor > 65 év • követési idő 5.5 év • USA 4 centruma • INCIDENCIA: 19.3 / 1000 beteg/év Gottdiener J et al. JACC 2000;35:1628

PREVALENCE Milyen gyakori a szívelégtelenség? Tüneteket okozó szívelégtelenség Az incidencia és prevalencia nő a korral és gyakoribb ffiakban Tünetmentes systolés bal kamra elégtelenség Az átlagpopuláció 3%-a A mortalitás alacsonyabb az asymptomaticus betegekben Diastolés balkamra elégtelenség Prevalenciája pontosan nem ismert clinical evidence

Klinikai tünetek Nyugalomban vagy terhelésre jelentkező légszomj/fáradtságérzés Csökkent terhelési kapacitás Folyadékretenció Kisvérköri Nagyvérköri oedemaképződés

Kóroktan Hypertensiv cardiomyopathia ischaemiás szívbetegség (2/3) szívelégtelenség Myocarditisek Idiopathiás DCM Infiltrativ betegségek Toxicus ártalom Collagenosisok Tachycardiomyopathia Endokrin (hypo-, hyperthyreosis) Peripartum cardiomyopathia

NYHA tünetek alapján történő osztályozás Class I A fizikai aktivitás nem korlátozott; átlagos fizikai aktivitás nem okoz fáradtságot, légszomjat Class II a fizikai terhelhetőség kis fokú csökkenése; átlagos fizikai aktivitás gyengeséget, légszomjat okoz Class III a fizikai teljesítőképesség csökkent; nyugalomban panaszmentes, az átlagosnál kisebb fizikai terhelés fáradtságot, légszomjat okoz Class IV bármely fizikai aktivitás panaszt okoz; nyugalmi panaszok; kis fizikai terhelésre a panaszok fokozódnak clinical evidence heart failure

A B C D Szívelégtelenség-klinikai jellegzetességek A keletkezés és progresszió folyamata HAJLAM Hypertensio Diabetes, Hyperchol. Családi halmozódás Kardiotoxinok A B Asymptomaticus BK dysfunctio Systoles / Diastoles C Dyspnoe, Fáradékonyság Csökkent terhelési kapacitás D Nyugalmi tünetek AHA / ACC HF guidelines 2001 4

Prognózis Balkamra elégtelenség és túlélés Mortalitás % LVEF 50 202 Balkamra elégtelenség és túlélés Prognózis 50 <30 Post MI n=196 40 Mortalitás % 30 31-35 20 Prognosis. Hemodynamic factors The ejection fraction of the left ventricle (LVEF) is one of the few objective and easily reproducible parameters which are closely related to prognosis. Even in patients with subclinical ventricular dysfunction, the decrease in LVEF implies a poor prognosis. In this slide, the relationship between LVEF and cardiac mortality in a group of patients post-myocardial infarction is shown. Note the exponential increase in mortality when the LVEF is less than 40%. An interesting finding is that pharmacologic interventions which improve prognosis in the subgroup of patients with severe depression of ventricular function do not serve the patients with asymptomatic ventricular dysfunction as well. This points up the important clinical role of defining the LVEF. Brodie B et al. Am J Cardiol 1992;69:1113 36-45 10 46-53 54-60 >60 80 70 60 50 40 30 20 Brodie B. et al Am J Cardiol 1992;69:1113 LVEF

Kivizsgálás Anamnézis (családi!) Fizikális vizsgálat Sápadtság, cyanosis, ícterus, jugularis vénák, abnormis szívcsúcslökés, pulzusqualitások, hepatomegalia, oedema, ascites, pleuralis folyadék, galoppritmus, pulmonalis pangás 12-elvezetéses EKG Mellkas RTG Echocardiographia Labor (ionok, vesefunkció, máj, szív) Holter EKG Terheléses EKG Coronariabetegség diagnózisa (szcintigraphia, stressz echo, coronarographia) Endomyocardialis biopsia-rutinszerűen nem jav.

12-elvezetéses EKG

Holter EKG Reveal® ILR recordings from patients with syncopal symptoms. The upper left recording was obtained in an 83 year old woman and suggests bradycardic episodes as a cause of syncope. The lower right recording was obtained in a younger patient with idiopathic ventricular tachycardia Reveal ® ILR recordings; Medtronic data on file.

A HRV ÉS A SZÍVELÉGTELENSÉG KAPCSOLATA

Beültethető EKG regisztráló The Reveal® Plus Insertable Loop Recorder system offers long-term, continuous, subcutaneous ECG monitoring and event-specific recording. This implantable device is designed to improve patient compliance with long-term AECG monitoring. The system includes an implanted loop recorder, a hand-held patient Activator, and a programmer with telemetry head that communicates noninvasively with the implanted device. When a patient experiences an episode, the device stores an ECG using the Activator or through the use of a auto-activating feature. The Reveal® Plus ILR can monitor continuously for up to 14 months. The probability of capturing an event is high—approximately 65-88%.1,2 The ECG captured during the episode may “reveal” the ECG during the patient’s episode or may allow the clinician to rule in or rule out arrhythmic causes. The stored ECG data is retrieved, viewed, and printed or saved to a disk, using a Medtronic 9790 programmer with a 9766 A or AL programmer head. The Reveal ILR can then be re-started for continued monitoring. 1. Krahn A, et al. Final results from a pilot study with an insertable loop recorder to determine the etiology of syncope in patients with negative noninvasive and invasive testing. Am J Cardiol, 1998;82:117-119. 2. Krahn A, Klein GJ, Yee R, Skanes AC. Randomized assessment of syncope trial. Conventional diagnostic testing versus a prolonged monitoring strategy. Circulation 2001;104:46-51 Patient Activator Reveal® Plus ILR 9790 Programmer

Diastoles (relaxációs) funkciózavar E/A<1, DT>240 ms Echocardiographia Diastoles (relaxációs) funkciózavar E/A<1, DT>240 ms Systoles funkciózavar (Quinones: Dd2-Ds2/Dd2)

Myocardium szcintigraphia

Coronarographia

Neurohormonalis változások a szívelégtelenség progressioja tünetek Kezelés célja Túlélés Mortalitás terhelési kapacitás Életminőség Neurohormonalis változások a szívelégtelenség progressioja tünetek Treatment of Heart Failure. Objectives The objectives of treatment of the patient with heart failure are many, but they may be summarized in two principles: decrease symptoms and prolong life. In daily practice, the first priority is symptom control and the best plan is to adjust to the individual patient’s particular circumstances over the course of therapy. Nevertheless, the rest of the listed objectives should not be forgotten, as medical therapy now has the potential for decreasing morbidity (hospital admissions, embolism, etc.), increasing exercise capacity (all of the usually prescribed drugs), improve the quality of life, control neurohormonal changes (ACE-I, beta blockers), retard progression (ACEI) and prolong life.

A B C D A szívelégtelenség kezelésének protokollja ACE-i  blokkoló Rizikófaktorok felmérése Toxicus hatások kerülése ACEI egyes betegekben A B ACE-i  blokkoló C ACE-i  blokkoló Diureticum / Digitalisz D Mech. eszközös Transzplantáció AHA / ACC HF guidelines 2001 4

ACEI- hatásmechanizmus VASOCONSTRICTIO VASODILATATIO ALDOSTERONE PROSTAGLANDIN VASOPRESSIN Kininogen tPA SYMPATH. tónus Kallikrein Angiotensinogen RENIN BRADYKININ Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI) :Mechanisms of action ACE-inhibitors competitively block the converting enzyme that transforms angiotensin I into angiotensin II. The reduction in angiotensin II levels explains its arteriovenous vasodilatory actions, as angiotensin II is a potent vasoconstrictor that augments sympathetic tone in the arteriovenous system. Additionally, angiotensin causes vasopressin release and produces sodium and water retention, both through a direct renal effect and through the liberation of aldosterone. Since converting enzyme has a similar structure to kinase II that degrades bradykinin, ACE-inhibitors increase kinin levels that are potent vasodilators (E2 and F2) and increase release of fibrinolytic substances such as tPA. Angiotensin I A.C.E. Inhibitor Kininase II ANGIOTENSIN II Inactive Fragments

ACEI-indikáció Symptomás szívelégtelenség Asymptomaticus balkamra-elégtelenség - LVEF < 35 - 40 % magas kockázatú betegek Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibits (ACEI) Indications. ACE-inhibitors probably constitute the cornerstone of drug therapy for heart failure, in that administration over time leads to amelioration of symptoms, beneficial hemodynamic changes, increased functional capacity, regression of structural changes, and, unequivocally, prolongation of survival. Thus, ACE-inhibitors are first-line therapy, not only in symptomatic heart failure patients, but also in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. The exact degree of ventricular dysfunction below which it is advisable to begin therapy with an ACE-inhibitor has not been defined; however, in general terms they can be helpful in patients with ejection fractions less than 35%. AHA / ACC HF guidelines 2001 ESC HF guidelines 2001

Mortalitás csökkentés ACE inhibitorral Tanulmány ACE-i Klinikai státusz CONSENSUS Enalapril CHF SOLVD treatment Enalapril CHF AIRE Ramipril CHF Vheft-II Enalapril CHF TRACE Trandolapril CHF / LVD SAVE Captopril LVD SMILE Zofenopril High risk HOPE Ramipril High risk

ACE-i AIRE Mortalitás % Placebo Ramipril p = 0.002 n = 2006 30 20 Mortalitás % Ramipril 10 p = 0.002 n = 2006 MI utáni szívelégtelenség 6 12 18 24 30 hónapok Lancet 1993;342:821

ACEI SAVE Mortalitás % évek 30 Placebo 20 Captopril 10 1 2 3 4 Asymptomaticus kamrai dysfunctio post MI Placebo n=1116 20 Mortalitás % Captopril n=1115 Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI): Survival SAVE (Survival and Ventricular Enlargement). Mortality curves in the SAVE study in patients with varying degrees of post-infarct ventricular dysfunction. In this study, 2231 patients with EF < 40% were randomized to receive captopril or placebo between 3 to 16 days after experiencing a transmural infarct. After 42 months, the captopril group had a significant reduction in overall mortality (-19%), number of reinfarctions (-25%), hospitalizations (-22%), and in the number of patients who developed clinical congestive heart failure. The mortality reduction appeared after 1 year of treatment. Pfeffer MA et al. Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. NEngl J Med 1992;327:669. 10 n = 2231 3 - 16 nap post AMI EF < 40 12.5 --- 150 mg / day ² -19% p=0.019 N Engl J Med 1992;327:669 1 2 3 4 évek

ACEI SOLVD (Treatment) % Mortalitás Placebo Enalapril hónapok 50 40 30 20 10 p = 0.0036 Placebo n=1284 % Mortalitás Enalapril n=1285 Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI) : Survival SOLVD study-symptomatic heart failure. Mortality curves in patients with clinical heart failure in the SOLVD treatment study. In this study, 2589 symptomatic heart failure patients with EFs<35% (90% in functional class II – III) were randomized to receive enalapril or placebo. Mortality over a 41 month follow-up period was 39.7% in the enalapril arm and 35.2% in the placebo arm (p<0.004). The mortality reduction was chiefly mediated through less progression of heart failure; deaths due to arrhythmia were not reduced. Additionally, the enalapril group required fewer hospitalizations for heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293 n = 2589 CHF - NYHA II-III - EF < 35 6 12 18 24 30 36 42 48 N Engl J M 1991;325:293 hónapok

ACE-I-mellékhatás Hypotensio Romló vesefunkció Hyperkalemia köhögés Angioedema neutropenia Treatment of Heart Failure. Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI) : Undesirable Effects These can be classified into two groups. One group includes those effects that are inherent to its mechanism of action, and therefore are common to all ACE-inhibitors. The other includes those effects that are related to the specific chemical structure of the drug. In this case, substitution of one ACE-inhibitor for another could possibly reduce the intensity of the adverse reaction (e.g. choosing an ACE-inhibitor without a sulfhydryl moiety).

ACE-I-KONTRAINDIKÁCIÓ Intolerancia (angioedema) Bilateralis veseartéria stenosis terhesség veseelégtelenség (kreatinin > 3 mg/dl) Hyperkalemia (> 5,5 mmol/l) súlyos hypotensio Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibitors (ACEI) Contraindications. There are few absolute contraindications for the use of ACE-inhibitors. The most important one is the presence of renal artery stenosis. The most frequent contraindication is intolerance of the drug. Hypotension, the presence of renal insufficiency, or hyperkalemia limits their use, or the ability to administer adequate doses, in up to 20% of patients.

ARB ACE gátló intolerancia esetén ACEI, digitálisz, diureticum és aldoszteron antagonista mellett is fennálló szívelégtelenség (NYHA II-IV) ha nincs vesefunkció csökkenés és/vagy hypotensio

Szívelégtelenség és gyógyszeres kezelés ARB (IDNT) 30 Irbesartan Amlodipin Kontroll RR 37% P<0,001 RRR 23% P=0,15 20 Személyek (%) 10 Az irbesartan csoportban a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség relatív rizikója 23%-kal volt alacsonyabb, mint a kontroll csoporté, p=0,15, és szignifikánsan, 37%-kal volt kevesebb, mint az amlodipin csoport betegei esetében, p<0,001.1,2 Kevesebb szívelégtelenség fordult elő az Aprovel csoportban, amely jól korrelál az Aprovel ismert kardioprotektív hatásával. 1 Lewis EJ et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860. 2 Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo. 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Utánkövetés (hónap) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.

Irbesartan és lisinopril szívelégtelenségben az ETT Irbesartan és lisinopril szívelégtelenségben az ETT* átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten 100 77,5 80 68,0 60 ETT (mp) 40 20 lisinopril n=57 irbesartan n=58 *terhelési tolerancia teszt (exercise tolerance test) Vijay N, Alhaddad IA, Denny DM et al. J Am Coll Cardiol 1998;31:68A

Béta-blokkoló hatásmechanizmus ß1 receptorok sűrűsége A katekolaminok cardiotoxicus hatása csökken neurohormonalis aktiváció szívfrekvencia Antiischaemiás hatás Vérnyomáscsökkentő hatás Antiarrhythmiás hatás Antioxidáns, antiploriferatív Treatment of congestive heart failure. Possible benefits of beta adrenergic blockers The use of ß-blockers in patients with heart failure is controversial. Nevertheless, this slide lists some of the potentially beneficial effects of these drugs for patients in heart failure.

Béta-blokkoló indikáció symptomás szívelégtelenség asymptomaticus balkamra elégtelenség - LVEF < 35 - 40 % St. p. AMI Treatment of Heart Failure Angiotensin Converting-Enzyme Inhibits (ACEI) Indications. ACE-inhibitors probably constitute the cornerstone of drug therapy for heart failure, in that administration over time leads to amelioration of symptoms, beneficial hemodynamic changes, increased functional capacity, regression of structural changes, and, unequivocally, prolongation of survival. Thus, ACE-inhibitors are first-line therapy, not only in symptomatic heart failure patients, but also in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. The exact degree of ventricular dysfunction below which it is advisable to begin therapy with an ACE-inhibitor has not been defined; however, in general terms they can be helpful in patients with ejection fractions less than 35%. AHA / ACC HF guidelines 2001 ESC HF guidelines 2001

Béta-blokkoló COPERNICUS vizsgálat Túlélés % Carvedilol Placebo 100 90 80 Túlélés % Carvedilol 70 p=0.00014 35% RR 60 Placebo N = 2289 III-IV NYHA 50 4 8 12 16 20 24 28 NEJM 2001;344:1651 hónapok

Béta-blokkolók MERIT-HF Mortalitás % Placebo Metoprolol NYHA II-IV 15 p=0.0062 Mortalitás % Metoprolol 10 5 34% rizikócsökkenés NYHA II-IV N=3991 3 6 9 12 15 18 21 Lancet 1999; 353: 2001 hónapok

Béta-blokkoló US-CARVEDILOL túlélés % NYHA I-II Napok Carvedilol 1.0 1.0 Carvedilol (n=696) 0.9 0.9 túlélés % p<0.001 Placebo (n=398) 0.8 0.8 0.7 0.7 rizikócsökkenés 65% NYHA I-II 0.6 50 100 150 200 250 300 350 400 Napok NEJM 1996; 334: 1349-55

Béta-blokkoló mellékhatás Hypotensio Folyadékretentio / romló szívelégtelenség fáradtság Bradycardia / blokk dóziscsökkentés pacemaker Csak súlyos esetben kell befejezni a kezelést

Béta-blokkoló kontraindikáció Asthma bronchiale AV block Symptomás hypotensio / Bradycardia Diabetes NEM kontraindikáció

Diureticumok-hatásmechanizmus Na visszaszívás gátlás Thiazid Cl-Na csere gátlás Kéreg Kalium-spóroló Na visszaszívás gátlás Treatment of heart failure. Diuretics: Classification and mechanisms of action Diuretics are drugs which eliminate Na and water by acting directly on the kidney. This category does not include other drugs with principle actions different from the diuretics, but which increase diuresis by improving heart failure or by mechanisms on the kidney which are incompletely understood. The diuretics are the primary line of therapy for the majority of patients with heart failure and pulmonary congestion. Diuretics (loop, thiazides and potassium-sparing) produce a net loss of Na and water acting directly on the kidney, decrease acute symptoms which result from fluid retention (dyspnea, edema). Diuretic drugs are classically divided into three groups: 1) thiazides, 2) loop diuretics and 3) potassium-sparing. Thiazide diuretics inhibit the active transport of Cl-Na in the cortical diluting segment of the ascending limb of the Loop of Henle. Loop diuretics inhibit the transport of Cl-Na-K in the thick portion of the ascending limb of the Loop of Henle. Potassium-sparing diuretics inhibit the reabsorption of Na in the distal convoluted and collecting tubules. Kacs diureticumok Cl-Na-K csere gátlás Medulla Henle kacs gyűjtőcsatornák

Vízhajtó-indikáció 1. Symptomás szívelégtelenség, folyadékretentio Oedema Dyspnoe Jugularis nyomásnövekedés Májmegnagyobbodás Tüdőoedema (RTG) AHA / ACC HF guidelines 2001 ESC HF guidelines 2001 11

Átlagos követési idő: 2 év RALES vizsgálat Spironolacton 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Mortalitás Aldactone 18%; Placebo 23% túlélés Aldactone N = 1663 NYHA III-IV Átlagos követési idő: 2 év Mortality curves in the RALES study. (probably already shown by previous speaker). I will coment on the progressive increase in benefit and will made a comparation with the CIBIS-II results. p < 0.0001 NEJM 1999;341:709 hónapok Placebo 6 12 18 24 30 36

Spironolacton indikáció ACE-i, diureticum, digitálisz, BB ellenére fennálló tünetek AHA / ACC HF guidelines 2001 Javasolt előrehaladott szívelégtelenségben (NYHA III-IV), ACE-i és vízhajtó mellett Hypokalemia ESC HF guidelines 2001

- digitálisz Na-K ATPase Na-Ca csere Na+ K+ Na+ Ca++ Ca++ K+ Na+ Hatásmechanizmus digitálisz - Na-K ATPase Na-Ca csere Na+ K+ Na+ Ca++ Treatment of heart failure. Digoxin: Mechanism of action Digoxin attaches to specific receptors which form a part of the enzyme, Na+/K+-dependent ATP-ase (sodium pump), inhibiting it. This blockade produces a progressive increase in the intracellular concentration of Na, which in turn activates the exchange of Na+-Ca++ and increases the influx of Ca++ and its intracellular concentration, [Ca++]i. This increase in the [Ca++]i at the level of the contractile proteins explains the resultant increase in cardiac contractility. Myofilamentumok Ca++ K+ Na+ kontraktilitás

Digitálisz- indikáció • nem megfelelő válasz ACE-i + diureticum + BB kezelés esetén AHA / ACC Guidelines 2001 • ACE-i + diureticummal kombinálva perzisztáló tünetek esetén ESC Guidelines 2001 • pitvarfibrillatio esetén -frekvenciakontroll Dózis: 0.125 - 0.250 mg / nap

DIG vizsgálat Digitálisz 50 40 30 20 10 Placebo Digoxin 12 24 36 48 Mortalitás % Placebo n=3403 p = 0.8 N=6800 NYHA II-III Treatment of heart failure. Digoxin: Effect on survival The results obtained from 3 controlled studies which included patients at low risk (The German and Austrian Xamoterol Study Group, 1988; The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group, 1988; DiBianco et al., 1989) indicate that the mortality was similar in the group of patients with placebo. The results of the Digitalis Investigator Group-DIG study, which included 7788 patients with heart failure in sinus rhythm, functional class II-III and LVEF < 45%. The patients were treated with digoxin or placebo, in addition to conventional therapy over a mean of 37 months (28 - 58 months). No differences in mortality were observed between the two treatment groups. Am Coll Cardiol 1996 Digoxin n=3397 12 24 36 48 N Engl J Med 1997;336:525 hónapok

Alfa-blokkolók ACE-I, ARB Vasodilatatorok Vénás dilatatio Vénás Nitrát Molsidomine Kevert hatás Calcium antagonisták Alfa-blokkolók ACE-I, ARB Artériás Minoxidil Hydralazine Artériás vasodilatatio

Reszinkronizációs kezelés CRT-biventricularis pacemaker Intra-, és interventricularis asynchronia Symptomás NYHA III-IV DCM, ischaemiás cardiomyopathia QRS>130 msec LVEF<30% BK végdiastoles átmérő>55 mm Postinfarctusos betegben ICD-vel kombinálva (EF<30% esetén)

Szívtranszplantáció indikációja Refrakter cardiogen shock Intravénás inotrop dependencia Súlyos ischaemiás tünetek –revascularisatio nem lehetséges Visszatérő symptomás kamrai ritmuszavarok, melyek az alkalmazott kezelésre nem reagálnak Kontraindikáció: kor, súlyos társbetegség

Komplikációk prevenciója Thromboembolia Paroxysmalis, permanens pitvarfibrillatio Nagyfokban dilatált bal kamra Bal kamrai thrombus Jelentősen csökkent LVEF Anticoagulans kezelés

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !