DEGENERATÍV IZÜLETI BETEGSÉGEK, OSTEOPOROSIS Dr. Gaál János Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály DEBRECEN, 2007 május 18.

OSTEOARTHRITIS (ARTHROSIS) Definíció: az izületi struktúrák valamennyi elemének fokozatos, progresszív károsodása, következményes fájdalommal és functionális károsodással Fontos: heterogén kórfolyamat Prevalencia: a felnőtt lakosság kb. 30%-a érintett (60 év felett radiológiailag 90%!) Incidencia 100 000 lakosra: 88 (csípő)- 240 (térd)- 300 (kéz) beteg/év Jelentőség: a leggyakoribb megbetegedés, munkaképtelenség leggyakoribb oka, NSAID felírások gyakorisága!

Több mint 30 millió ember szed a világon naponta NSAID-ot

Egy kis epidemiológia… Több mint 30 millió ember szed a világon naponta NSAID-ot Dánia: a lakosság 2.2. %-a állandóan NSAID-ot szed UK: 20 millió felírás évente USA: 70 millió felírás évente Magyarország: ? Az arány legalább ekkora!!!

ARTHROSIS OKOZTA ÉLETMINŐSÉG ROMLÁS DALY (disability adjusted life years) az ipari országokban ISZB 9,4 millió cerebrovascularis betegség 5,2 millió OA 3,0 millió COPD 2,5 millió májcirrhosis 1,7 millió

AZ ARTHROSIS OKAI Az alapvető ok: valószinüleg multifaktorialis az emberré válás (felegyenesedett járás + munkavégzés) (térdizület, I CMC) hosszú élettartam Genetikai háttér (2q, VDR, ER, IGF1, IL1β, COL2A1) A károsodást felgyorsító tényezők: mechanikai: obesitas, veleszületett rendellenesség, makro- és mikrotrauma, túlhasználat, megelőző ízületi gyulladás, csontnecrosis metabolikus: kollagén szintézis zavarai, haemochromatosis, acromegalia, ochronosis stb. immunológiai: autoimmun gyulladás

Változások az arthrosisos porcban Anyagcsere változások Il1-TNF indukálta, MMP aktivitás, ADAMTS, serin proteázok, thiol proteázok Csökkent TIMP, PAI aktivitás Chondrocyta proliferáció, hyperploiditas, hyperplasia, hypermetabolizmus, fokozott apoptózis Biokémiai változások Csökkent PG koncentráció Rendezetlen collagén hálózat Éretlen alapállomány I, III, VI, IX, X, XI kollagén frakciók szintézise Porcsejtek körül zsírlerakódás Biomechanikai változások Csökkent kompressziós ellenállás Érdesebb felület, súrlódás Pathológiai változások Fibrillációk, fissurák, eburneáció Calcium tartalmu kristályok lerakódása Osteo-chondralis határ kiszélesedése

Változások az arthrosisos izületben Subchondralis microfracturák-reparatív sclerosis Cysta képződés, reaktív csontképződés Periartikuláris ill. intraartikuláris calcium larakódás (CPPD, BCP) Periartikuláris izomatrophia Periartikuláris struktúrák kisérő gyulladása

Pathogenezis OSTEOARTHRITIS Genetikai predispozíció Túlsúly Idős kor Lokális biokémiai faktorok Foglalkozási v. sport stress Autoimmun gyulladás Subchondralis csont elváltozásai (atheroscl?) Fokozott csont turnover Subchondralis sclerosis Osteophyta képződés Fokozott matrix degradatio, Metalloproteáz , ADAMTS stb. TIMP, IL1, NFB aktiváció, NO,PG, TNF  Csökkent matrix Szintézis βFGF,IGF-1,TGF-  OSTEOARTHRITIS

AZ ARTHROSIS RIZIKÓFAKTORAI Trauma Ismétlődő stresszhatások, túlterhelés, egyes sportok Elhízás Életkor Genetikai faktorok (pl. kollagén II gén mutációk, COL2A1) Női nem Kongenitális fejlődési rendellenességek Megelőző gyulladásos kórképek Metabolikus ill. endokrin betegségek

KÓRFORMÁK Primer Secunder Lokalizált Generalizált Erozív (PIP,DIP, 15%-ban RA kritériumait teljesíti) Secunder Posttraumás Öröklődő kötőszöveti rendellenesség talaján (kollagén gén mutációk, Marfan, Ehlers-Danlos) Hiány betegség talaján (Se-IKashin-Beck) Congenitális fejlődési rendellenesség talaján (dysplasia coxae, epiphysealis dysplasia) Metabolikus kórképek talaján (ochronosis, hemochromatosis, Wilson kór, Gaucher) Kristály arthropathia talaján (urát, CPPD, hydroxyapatit) Endocrin kórképek talaján (diabetes, hyperthyreosis, hypothyreosis hyperparathyresis, acomegalia) Neurogén arthropathiák talaján Egyéb mozgásszervi betegség okozta (RA, Paget, aseptikus necrosis) okozta

KLINIKAI TÜNETEK Izületi fájdalom (eredete komplex) Reggeli Izületi Merevség Funkció károsodás Instabilitás Mozgásbeszükülés Izomerő csökkenés Crepitatio, recsegés Duzzanat, deformitás Tengelyállás megváltozása

DIAGNÓZIS Mechanikus izületi fájdalom (RIM, indítási fájdalom) + Funkcióromlás (instabilitás, mozgásbeszűkülés, izomerő csökkenés, deformitások)

Képalkotó módszerek Csak kiegészítik a klinikai dg-t Konvencionális Rtg (résszűkület, sclerosis, osteophyták, cystaképződés) jelenléte vagy hiánya CT (differenciáldiagnosztika) MR (gerinc kisizületei) Szcintigráfia (Paget, tumor, met, fejnecrosis) UH (synovitis, Baker cysta, szalagsérülés) Arthroscopia (közvetlen vizualizáció, mintavétel, th)

LABORATÓRIUMI ELJÁRÁSOK AZ OA DIAGNÓZISÁBAN Gyulladásos aktivitás (We, CRP) Synoviális folyadék vizsgálata Biokémiai markerek Porc: vizelet pirridinolin keresztötések, hydroxyprolin ürítés Csont: AP, osteocalcin, vizelet deoxypirrdinolin keresztkötések

Terápia

Az arthrosis terápiás piramisa Sebészet Fiziotherápia Intraartikuláris steroid, chondroprotekció NSAID th. NSAID minor dózisban NSAID kenőcsök, bedörzsölők Analgetikumok Psycho-szociális kezelés

Terápia: nem gyógyszeres Pszicho-szociális kezelés felvilágosítás, ismertetők, oktatás életmód- és étrendi változtatás, psychés segítség betegklubok Súlycsökkentés

Terápia: nem gyógyszeres Betegkontaktus Segédeszközök (térdtok, térdszorító, sarokemelők, korrekciós betétek) Egyéb kezelési formák Fizioterápia Műtéti kezelések

Fiziotherápia Legfontosabb: a gyógytorna! Hatásai: Aerob kapacitást növeli Fájdalomcsökkentő hatású Izomerőt növeli Koordinációt javítja Járás dinamikáját javítja Életminőséget javító hatású

Fiziotherápia A gyógytorna formái: Izometriás és izotoniás torna Járás ergonómiáját növelő gyakorlatok Koordinációt javító gyakorlatok Víz alatti gyógytorna

Fiziotherápia II. Thermotherápia Kryotherápia Mechanotherápia Kisfrekvenciás elektroterápia Interferencia Pulzáló mágneses tér kezelés Lézer? Manuáltherápia? Akupunktúra?

Terápia: gyógyszeres Tüneti terápia: 1. Paracetamol 2. Lokális capsaicin vagy NSAID tartalmú kenőcs, pakolások 3. Analgetikus dózisú (max 1200 mg) ibuprofen 4. NSAID-ok teljes dózisban 5. Minor opiátok 6. Opioidok 7. Intraarticularis steroid? Viscosupplementáció: hyaluronsav (i.a.)

Terápia: gyógyszeres Chondroprotektív szerek: Parenteralis: Rumalon (GAG-peptid complex), Arteparon (glucosamin-polysulphate) Orális: DONA (glucosamin sulphate), Chondrosulf (chondroitin sulphate) Feltételezett hatásmechanizmus: Proteoglikán szintézis fokozása (chondrocyta) Leukocyta elasztáz (porc degradáció) gátlása Superoxid gyök képződés gátlása iNOS gátlása Chondrocyta messenger RNS szintézis fokozása (reparáció?) Ann Intern Med 2000; 133:726-737 (NIH Conference) Osteoarthritis Cartilage 1998; 6:427-434

OPERATÍV BEAVATKOZÁSOK Indikációk Folymatos, konzervatív th-ra nem szünő fájdalom Éjszakai fájdalom Kifejezett, a napi tevékenységet korlátozó funkciózavar Radiológiai kép (túlértékelés veszélye!) Szociális (pl. lakás) helyzet mérlegelése Elvárások, kor, psychés helyzet értékelése! Kontraindikációk Cardiopulmonalis, renalis, hepatikus insuff. Jelentős obesitas Infektív gócok jelenléte (bőr, urogenitalis, fül-orr-gégészati) Psychés insuff (postop. rehabilitációban való részvétel)

OPERATÍV BEAVATKOZÁSOK arthroscopos lavage debridement felfúrások tengely- és helyzetkorrekciós műtétek resectiós arthroplastikák arthrodesis TEP porc transplantáció Osteochondralis autograft Osteochondalis allograft Autológ chondrocyta Nem differenciált mesenchimális sejtek

Kísérleti stádiumban lévő gyógyszerek S-adenozil metionin Rekombináns humán szuperoxid dizmutáz TGF- liposzómákkal illetve génterápiás úton való bejuttatása Tetracyclin származékok (collagenase ) Diacarein (IL-1 szintézist gátol)

Egyéb potenciális „bázisterápiás” lehetőségek Biszfoszfonátok (alendronát, risedronát) MMP inhibitorok (MMP13, cathepsin K, ADAMTS gátlás) IL-1 antagonisták (IL-1 Ra-Anakinra, anti-IL-1-AMG 108, ICE-gátló-Pralnacasan) NFB útvonal gátlók (pioglitazon-PPAR agonista) iNOS inhibitorok (L-NIL) IGF-1 (rekombináns) BMP (rekombináns) TNF gátlók?

OSTEOPOROSIS (csontritkulás)

A probléma jelentősége Healthy spine Kyphotic spine 200 millió nőt érint világszerte (1/3 60-70 év közötti; 2/3 70 év feletti) 50 év feletti nők 20-25%-ának legalább 1 csigolya törése van

Osteoporosis:definíció A disease characterized by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue leading to enhanced bone fragility and a consequent increase in fracture risk. World Health Organization (WHO) , 1994 Normal bone Osteoporosis

Az oszteoporózis új meghatározása: Az oszteoporózis a csont szilárdságának csökkenése következtében a csonttörés fokozott veszélyével járó betegség. A csont szilárdságát két tényező határozza meg: a csonttömeg és a csontminőség. Gyógyszeres kezelés NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001; 285: 785-795

Csont mennyiség és szerkezet (minőség) This figure illustrates the loss of bone strength due to trabecular thinning (loss of quantity) and perforation of trabeculae (loss of architecture). The strength of a trabecular strut is proportional to the square of its radius. Preservation of architecture is essential for bone strength. Normal Loss of Loss of Quantity Quantity and Quantity and Architecture Architecture

Annual incidence per 1000 women A csigolya, a csukló és a csípőtáji törések előfordulása 50 évesnél idősebb nőkben 50 60 70 80 Vertebrae Wrist 40 30 20 10 Age (Years) Annual incidence per 1000 women Hip The incidence of all osteoporotic fractures increases with age. Shortly after the menopause, the incidence of Colles' (wrist) fracture starts to increase and continues to do so until the age of 65, at which point it begins to plateau . The incidence of hip fracture, however, increases more slowly with age until later life, when it undergoes a steep exponential rise. The incidence of vertebral fracture is difficult to assess, but, in women, it clearly begins to rise shortly after the menopause and continues to do so, without reaching a plateau . At all ages, the incidence of fracture is higher in women than in men, the result of accelerated bone loss following the menopause . Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

A csigolya ill. csípőtáji törés hatása az 5 éves túlélésre 100 80 60 40 20 1 2 3 4 5 Vertebralis Csípőtáji Feltételezett Megfigyelt Túlélés (%) Effect of Vertebral or Hip Fracture on Survival In 1993, Cooper and colleagues studied 335 patients who had a diagnosis of fracture were studied for 5 years, and the observed survival rate in these patients was compared with the expected survival rate based upon the population of white residents in the same geographic region. The 5-year survival rate was significantly reduced by 16% in the patients with clinically diagnosed vertebral fracture. This reduction in survival rate after a vertebral fracture was similar to the 18% decrease in survival observed with hip fractures. However, the excess mortality associated with hip fractures was concentrated in the first 6 months, while the excess mortality after clinical vertebral fracture increased progressively over time. Cooper C, et al. Am J Epidemiol 137 (1993):1001 Évek a törés után Cooper C, et al. 1993;Am J Epidemiol 137(3):1001

Hip Fracture Stroke Sweden 177 154 Denmark 154 180 Germany 131 190 A csípőtáji törés és a stroke mortalitásának lényegében megegyezik: mortalitási ráta (100,000 65 év feletti betegre) Hip Fracture Stroke Sweden 177 154 Denmark 154 180 Germany 131 190 Hip fracture data: age 80; Kanis JA, J Bone Miner Res 2002, 17:1237 Stroke data: ages 65-74; Sans et al., Eur Heart J 1997, 18:1231

Age-Adjusted Relative Risk (95% CI) Relative Risk of Death Following Clinical Fractures Fracture Intervention Trial (FIT)* *6459 postmenopausal women ages 55-81 years followed for an average of 3.8 years Any Symptomatic Non-spine 6.7 Hip 8.6 Spine Forearm Other 1 2 5 10 16 Age-Adjusted Relative Risk (95% CI) Cauley JA et al., Osteoporos Int 2000, 11:556

A törések klinikai következményei Kyphosis Testmagasság csökkenése Előredomborodó has Akut és krónikus fájdalom Légzési nehezítettség, reflux, GI tünetek Depression Csökkent életminőség!

A már meglévő vertebralis törések emelik az újabb törések kialakulásának rizikóját A megelőző csigolyatörés 5x-re emeli az újabb csigolyatörés és 2x-re a csípőtáji törés esélyét Black et al., J Bone Miner Res 1999 Melton et al, Osteoporos Int 1999 1/5 újabb csigolyatörést szenved 1 éven belül Lindsay et al., JAMA, 2001

Az osteoporosissal kapcsolatos direkt és indirekt költségek Csigolyatöröttek 8%-a kerül kórházba és 2 % szorul hosszútávú ápolásra Ross et al., Am Journal of Medicine 1997, 103(2A):30S – 42S Akut kórházi felvételek költsége Svájcban 1992: 600 millió frank (US$350 millió) Lippuner et al., Osteoporosis Int 1997, 7:414-25 – Kórházi napok száma (ffiak & nők) 891,000 COPD 701,000 osteoporosis 533,000 stroke 328,000 myocardialis infarctus 201,000 mellrák 31 billió € total direkt kórházi költség Europában

A kezelés célja: törésmegelőzés!

Kit kezeljünk? T < -2,5 de: csípőtáji törést szenvedettek felének T score-ja > –2,5 optimális: törési rizikó becslés !

Az osteoporotikus törések kockázati tényezői alacsony csont ásványi anyag sűrűség fokozott szérum (vizelet) keresztkötés koncentráció alacsony Ca fogyasztás alkoholizmus, dohányzás csökkent fizikai aktivitás (rendszeres torn hiánya) secundaer OP-t okozó betegségek vagy gyógyszerek (steroid!) látászavar neuromuscularis rendellenességek és a járáskoordinációt rontó gyógyszerek életkor csípőtáji törés családi előfordulása kis testtömeg korábbi csonttörés

Kezelés Gyógyszeres terápia

Calcium pótlás ! Mo.-n: 600-800 mg az átlagos ellátottság

D vitamin D vitamin D vitamin hiány D vitamin hiány 65 év felett 20-70% 65 év felett 20-70% Mo-n 30-35% Mo-n 30-35% sec. HPT 2x gyakoribb a házhoz kötött betegekben sec. HPT 2x gyakoribb a házhoz kötött betegekben ¯ idős betegek 60%-ában BMD idős betegek 60%-ában BMD ¯ , PTH ­ , PTH ­ idős betegek op. töréssel: BMD ¯ ¯ , PTH ­ ­ , Ca absz. ¯ idős betegek op. töréssel: D , PTH , Ca absz. ¯ sec. HPT: 75% sec. HPT: 75%

Gyakorlat heti 3000E D3 vitamin, napi 0.5-1ug 1-alpha-calcidol, vagy napi 0.25ug 1,25-dihidroxi-D3 • a nativ D3 mellé 500-1000mg calcium kell • ellenôrzés: serum Ca, P, vizelet Ca/creatinin 3 havonta

Aktív D vitamin analóg Olyan 65 év feletti involúciós osteoporosisban szenvedő beteg esetén: akinek beszűkült a vesefunkciója (se-creat - ffi: 200 umol/l; nő: 150 umol/l) akinél hagyományos D vitamin terápia 6. héten sem észlelhető klinikailag jelentős emelkedés a vizelet kalcium űrítésben és/vagy csökkenés a szérum PTH szintjében akinél a hagyományos D vitamin kezelés során intoxikáció észlelhető

EGYÉB LEHETŐSÉGEK

Kontraindikáció hiányában mindig adni kell! A kalcium és D vitamin bázisterápiája az osteoporotikus betegek kezelésének. Kontraindikáció hiányában mindig adni kell! MEGFELELŐ KALCIUM ÉS D VITAMIN ELLÁTOTTSÁG NÉLKÜL NINCS HATÉKONY OSTEOPOROSIS KEZELÉS!

Antiresorptív szerek hatásmechaniczusa Bone Osteoclasts Lining Cells Resorption Cavities Osteoblasts Osteoid Lining Cells Mineralized Bone The bone remodeling process begins when the cells lining the bone surface are activated to form osteoclasts. Osteoclasts secrete acid, which dissolves the bone mineral, to form resorption cavities (pits). Osteoblasts are recruited to the resorbed bone and secrete osteoid matrix, which is comprised mainly of collagen. Over time, the osteoid matrix becomes mineralized to form bone.

Női hormon készítmények hatásmechanizmus: resorptio gátlás antiporotikus hatékonyság: csípőtáji törés RR: 0,66 hátrányok: emlő karcinoma, cardiovascularis események, thromboembolia kockázata nő (HERS, WHI study) osteoporosis kezelésében elővigyázatossaág ajánlott a hormonpótlást korlátozott ideig (<5 év), elsősorban a menopauza szindróma tüneteinek csökkentésére, esetleg rövidtávú osteoporosis kezelésre megfontolandó transdermalis, esetleg helyi adagolás

Tibolon prodrog, 3 aktív metabolittá alakul ösztrogénszerű, progesztogénszerű, valamint androgénszerű hatások szövetspecifikus, az endometriumban nem okoz proliferációt emlőben sem írtak le stimuláló hatást menopauza szindróma egyes tüneteit csökkenti pozitivan hat a libidóra.

Szelektív oestrogen receptor modulátorok (SERM) hatékonyság: 50% csigolya törés gyakoriság csökkenés, csípőtáji törést megelőző hatás kevésbé bizonyított egyéb kedvező hatás: 50% (hormonreceptor pozitív esetekben 84%) emlőrák kockázat csökkenés, AMI és stroke gyakoriság csökken mellékhatások: vasomotor tünetek romlása, thromboembolia kockázat mérsékelt növekedése

Biszfoszfonátok

Biszfoszfonátok: összefoglalás hatékonyság: 50% vertebralis és 40% combnyak törés gyakoriság csökkenés egyéb kedvező hatás: - alendronát > risedronát compliance szempontjából kedvező heti 1x adagolás (jövőben havonta-évente 1x?) mellékhatás: 30% GI, súlyos (nyelőcső fekély) igen ritka kontraindikáció: nyelészavar elsőnek választandó gyógyszerek !!!

Calcitonin hatásmechanizmus: resorptio gátlás hatékonyság: 40% vertebralias törés kockázat csökkenés egyéb kedvező hatás: analgesia adagolás: 200 E/nap intranasalis spray, vagy másnapi injekció (50-100 E) mellékhatás: lokális irritáció nem elsőnek választandó gyógyszer Javallatok: akut kompressziós csigolya törések SERM, biszfoszfonát intolerantia Sudeck, Paget

Fluorid Korábban nátriumfluorid- fokozott törékenység, BMD emelkedés mellett Újabban nátrium monofluorofoszfát-igéretesebb Kis esetszámú vizsgálatban: 3 éves monofluorofoszfát kezelés alatt 13%-os BMD növekedés 75%-os vertebralis törésrizikó csökkenés Non-vertebrális törés csökkentő hatás nem volt Alacsony dózisú (10-15 mg) intermittáló monofluorofoszfát kezelés (3 hónapos kezelés, 1 hónap szünet) hatékony lehet, de továbbra sem elsővonalbeli

Anabolikus steroidok norandrostenolon dekanoát havi egyszeri 50 mg im. férfiak esetében mai napig is nők esetében elsősorban kalcitonin terápia kiegészítéseként atrophiás izomzatú betegeken az izomtömeg növekszik, esés veszélye csökken mellékhatás: lipidprofil romlik, májfunctio zavar, prostata hyperplasia (tumor?)

Egyéb lehetőségek Tiazidok (hypercalciuria, hypertonia esetén) Statinok (nincs RCT) Parathormon fragmentek (1-34-teriparatid) IGF-I, TGF-beta, PDGF Bone morphogenic protein Calcium sensorok (PTH szint csökkentése) Stroncium ralenát (BMP, osteoclast inaktiválás)

Strontium ranelát hatásmechanizmusa Anabolikus hatású Antiresorptív hatású Növeli az osteoblast kollagén and non-kollagén protein szintézisét Növeli a pre-osteoblast differenciálódását Gátolja az osteoclast differenciálódását Csökkenti az osteoclast funkciót Az osteoblastra gyakorolt hatása a kation szenzor receptorrra gyakorolt hatásán alapul (in vitro adatok szerint)

Férfiak osteoporosisának kezelése Feleannyi osteoporisos ffi mint nő Oka szintén oestrogén hiány (androgénhiány alapján) A csontvesztés üteme egyenletes Resorptio mellett fontos a csontképzés elégtelensége Kortikális csontképzés többé-kevésbé megtartott Gyakoribbak a másodlagos formák (tumor, hormonhiány, alkoholizmus) Kezelés: Leghatékonyabbak a biszfoszfonátok Hormonhiány esetén tesztoszteron vagy anabolikus steroid

A kezelés eredményességének ellenőrzése BMD mérés: óvatos értékelés 1-2 évente a törési kockázat változatlan BMD mellett is csökken a RCT-k szerint biszfoszfonát „refractaer” beteg nincsen-legalábbis ritka resorptiós marker 3 hónap után

A megelőzés lehetőségei Primer prevencio: a megfelelő csúcs-csonttömeg kialakitása megfelelő calcium és D-vitamin bevitel az élet során Megfelelő fizikai aktivitás Egészséges életmód Secunder prevencio: az OP felismerése és kezelése korai szűrés rizikó tényezők kiiktatása korai kezelés (BMD emelés) secunder mozgás prevenció Tercier prevencio: a szövődmények megelőzése Fűzők Csípővédő nadrág Mozgást segítő eszközök Életkörülmények megfelelő átalakítása Aerob kapacitás megtartása (kontrollált torna) Elesések megelőzése (sedativumok ex, látás, egyensúlyzavarok javítása)

Köszönöm a figyelmet!