A gyógyszerválasztás szempontjai a várandósságban Németh Attila dr egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika

Pszichofarmakonok és várandósság Az SSRI szedése növekedett a terhes nők körében – Hollandiában Bakker et al, Br J Clin Pharmacol 2008:65:600-6.

Pszichofarmakonok és terhesség Kockázatok Teratogenitás (kongenitális malformációk): 2 % Perinatális szindrómák (neonatális toxicitás) Postnatális pszichomotoros fejlődési zavar

FONTOS! Az uteroplacentáris keringés nem azonnal alakul ki (a fogamzás és az első kimaradt menses között még nem alakult ki) Maximális teratogén kockázat: 17.-60. nap között

Pszichofarmakonok és terhesség A terhesség során általában változik a farmakokinetika hepatikus metabolizmus fehérjekötődés Általában magasabb dózisra lenne szükség!

A gyógyszerleállítás kockázatai megvonásos tünetek relapszus, exacerbáció

A = Kontrollált, humán study-k neg. eredmény FDA A = Kontrollált, humán study-k neg. eredmény B = Állatkísérletek: neg., humán: nincs C = Egyetlen állatkísérlet: poz. vagy nincs kontrollált vizsg. (human teratogenitást nem igazoltak) D = Definitív bizonyíték van a foetális károsodásra, (a kockázat kimutatott) X = Állaton és emberen foetális károsodások - kontraindikált N = nincs adat

Az orvos dilemmája Kezeletlen Prenatális pszichiátriai gyógyszer- betegség expozició

Sch. és veleszületett rendellenességek Kongenitális malformáció: 2x gyakoribb (Sobel, 1960) Perinatális halálozás > koraszülés > alacsony születési súly > dystrophia > 20 éves retrospektív study (Dánia) (1999)

Sch. és veleszületett rendellenességek Okok: Sch.? Nem specifikus tényezők? Dohányzás > Alkohol / drogabúzus > Alacsony szociális státusz > Antipszichotikum?

Antipszichotikumok Típusos antpszich. – Első generációs AP (EGA) Atípusos antipsych. – Második generációs AP (MGA)

Típusos antipszichotikumok (EGA) Fenotiazinok: fokozott kockázat (4.-10. hét)? (Altshuler 1996, Cohen 1998, Walker 1999) N = 315 terhes - az I. trimesterben (chlopromazin (Hibernal), promazin) malformáció: 3.5 % vs. kontroll 1.6 % (Adv Drug React Bull, 1983)

Típusos antipszichotikumok Prenatális expozició - 7 éves követés szignifikánsan magasabbak az exponált gyermekek - 4 hónaposan, de 7 évesen már nincs különbség. (Platt et al, 1988) Haloperidol (FDA = C) hiperemesis gravidarumban - neg. eredmény (Hanson, 1975, Van Weas, 1969)

Típusos antipszichotikumok Thioxantenek Flupenthixol (Fluanxol) relatíve biztonságos Zuclopenthixol (Cisordinol) nem növeli a kockázatot (2 %)

Típusos antipszichotikumok Sulpirid (Depral) Hányingercsökkentőként alkalmazzák az USA-ban nincs adat a teratogenitásra

Clozapin (Leponex) Nincs bizonyíték a teratogén hatásra „B” kategóriás - egyedül csak min. hatás a PRL-ra Agranulocytosis az újszülöttben - nem igazolódott Rohamot provokál az újszülöttben? Gastro-oesophagealis reflux?

Clozapin (Leponex) Prospektív vizgálat: N = 51 41 normál születés 8 esetben eltérés (alacsony glükóz szinttől a malformációig) Konklúzió: nincs nagy teratogén kockázat (Psychotropic drug directory, 2002) Adatbázis: közel 200 eset - nincs spec. kockázat (Nguyen, Lalonde, Encephale, 2003:29:119.)

Olanzapin (Zyprexa) - FDA = C N = 23, prospektív study olanzapin dózisa: 5-25 mg/nap spontán abortus halvaszületés koraszülés Nincs különbség 3 anyánál alakult ki terhességi diabetes

Olanzapine Prospektív study: N = 96 72 % normál születés 12 % spontán abortus (kontroll: 10-20 %) 2 % koraszülés 3 % halvaszületés 1 % major malformáció 7 % perinatális komplikáció a normál tartományba esik Eli Lilly, 2001

Risperidon (Risperdal) FDA = C állatkísérletekben nincs teratogén hatás humán tapasztalatok nincsenek Esetismertetések Psychosis - PRL szint emelkedés - antipsychotikum választás (RIS vs. OLZ) (Ali, Desai, Int. J. Neuropsychopharmacol. 2003)

Quetiapin (Seroquel) FDA = C állatkísérletekben nincs teratogén hatás humán tapasztalatok nincsenek

Antipszichotikumok – átjutás a placentán % N=54 haloperidol quetiapin Newport et al, Am J Psych 2007:164:1214-20 Mj: A clozapin 100 %-ban átjut a placentán (Barnas, 1994)

EGA vs. MGA – születési súly MGA-ok esetén: nagyobb születési súly EGA-ok esetén: kisebb születési súly Newham et al, Br J Psych, 2008:192:333-7.

Antipszichotikumok összefoglalása Első generációs szerek teratogén hatásra nem utalnak az adatok III. trimesterben fokozott kockázat az újszülöttnél extrapiramidális tünetekre szoptatásnál min. exkréció az anyatejbe - monoterápiában nincs neg. hatás Második generációs szerek még nincs elegendő tapasztalat Nordeng, Spigset 2003

Antidepresszívumok

Szelektív szerotonerg antidepresszívumok (SSRI-ok) Nincs fokozott rizikó igazolva: Spontán abortusra, koraszülésre, magzati halálozásra Craniosynostosisra, omphalocelere, szívhibára (Luik et al, N Engl J Med 2007:356:2675-83.) Fokozott kockázat: Újszülötteknél perzisztens pulmonáris hipertenzióra (RDS) Paroxetinnél kongenitális kardiális malformációra (első trimester) (OR: 1.72) D Way CM, Pharmacotherapy 2007:27:546-52. Bar-Oz et al, Clin Ther 2007:29:918-26.

Depressziós terhes anya + SSRI th. SSRI th.: n=1.451 Paroxetin: 44.7 % Fluoxetin: 27.2 % Sertralin: 25.6 % Fluvoxamin: 4.6 % Citalopram: 3.3 % Depressziós, de AD mentes: n=14.234 Kontroll: n=92.192 Depr. terhesek: 14 % + SSRI th.: 2.3-5 % Oberlander et al, ArchGenPsych, 2006:63:898-906.

Depressziós terhes anya és SSRI th. – születési anomáliák D+SSRI th. DEP -- Kontroll Születési súly (g) 3397* 3429 3453 RDS 13.9 %* 7.8 % 7.4 % Etetési probléma 3.9 %* 2.4 % 2.1 % Sárgaság 9.4 %* 7.5 % 7.9 % * = p < o.o5 Oberlander et al, ArchGenPsych, 2006:63:898-906.

SSRI és terhességi hipertónia Hipertónia + proteinuria N=5.731 terhes (ebből 199 szedett SSRI-t) Terhességi hipertónia: 9 % vs. 19 % (SSRI+) Első trimesterben SSRI: 13 % Folyamatosan SSRI: 26 %

SSRI és terhességi hipertónia % (n= 5.532) (n=107) SSRI (n=199) Foly. SSRI (n=92) Toh et al, Am J Psych, 166:320-8, 2009

SSRI és preeclampsia % I. trimesterben Toh et al, Am J Psych, 166:320-8, 2009

Bupropion Összehasonlító vizsgálat Bupropion az I. trimesterben: n=1049 Bupropion az I. trimesteren kívül: n=1049 Egyéb antidepr. az I. trimesterben: n=4743 Eredmény: Bupropion nem fokozza a teratogén kockázatot Cole et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007:16:474-84.

Venlafaxin – multicentrikus prospektív vizsgálat N=150 terhes – VFX Élve születés: 125 Spontán abortus: 18 Művi abortus (terápiás): 7 Major malformáció: 2 Konklúzió: nincs különbség a kontrollhoz képest Einarson et al Am J Psych, 158:1728-30, 2001

Antidepresszivumok hatása az utódokra – prospektív, kontrollált vizsgálat TCA (n=46) vs. fluoxetin (n=40) terhességben Felmérés: 15 hónapos és 71 hónapos korban IQ, beszédfejlődés, magatartás, temperamentum Eredmény: AD-oknak nincs negatív hatása Anyai depresszió időtartama és az IQ Anyai depr. epizódok száma és a beszéd negatív korreláció Kezeljük vagy ne kezeljük az anya pszichiátriai betegségét? Nulman et al, Am J Psych 2002:159:1889-95.

Hangulatstabilizátorok Antiepileptikumok Carbamazepin Valproát Lamotrigin Litium Atípusos antipszichotikumok

Lithium és terhesség Kongenitális vaszkuláris anomália Litium-baby regiszter: 5x-ös kockázat Revízió: nincs fokozott kockázat Ebstein anomália (pitvari septum-defektus + tricuspidalis insuff.+ JK hipoplázia) Litium-baby regiszter: 400x-os Revízió: 10-20x (1:1000) kockázat Cohen et al, JAMA, 1994

Lithium terhességben Intrauterin növekedés (+ 92 gramm Li mellett) Neonatális toxicitás Floppy infant sy. (cyanosis + hypotonias izomzat) Neonatális hypothyreosis - ritka Neonatális nephrogen diabetes insipidus - ritka Kimberly et al, Am J Psych, 2004

Litium koncentráció A placentán teljes mértékben átjut – újszülött!! Newport et al, Am J Psych 2005:162:2162-70

Antiepileptikumok és teratogenitás CNS: spina bifida, anencephalia Craniofacialis anomália: microcephalia, „antikonvulzáns arc” (hipoplasia, rövid orr) Szívfejlődési rendellenesség Valproát > carbamazepin > lamotrigin Kockázat-csökkenés: Folsav (valproát + CBZ th. esetén) K vitamin pótlás CBZ th. mellett

Antiepileptikumok és terhesség Karbamazepin Valproát spina bifida 0.5-1 % 5-9 % (0.03 %) ajak- és fokozott (11 %) fokozott szájpadhasadék Foetalis valproat sy. Utódok IQ-ja (7 ék) Norm. (n=80) Elmaradt VQ (n=13) (Gaily et al, Neurology 2004:62:28-32.) A kombinált th. a legkockázatosabb!

Valproát PCOS = Polycystas ovárium sy. (Stein-Leventhal sy.) a valproátot szedő epilepsziás nőknél Amenorrhea Hirsutismus Obesitas Hiperlipidémia Csökkent glukóztolerancia, inzulin rezisztencia Tesztoszteron >, LH >, PRL >, FSH < Isojarvi et al, 1993

Szűrés Velőcsődefektusok szűrése: 16. héten alfa-foetoprotein szint mérése 18-22. héten UH Szívfejlődési rendellenességek 18. héten: kétdimenziós kardiológiai UH

Hangulatstabilizátorok – BP – Terhesség és szoptatás Litium Valproát, Karbamazepin Szoptatás Ernst, Goldberg, J Clin. Psych, 2002:63:42

Lamotrigin A placentán átjut – még kevés adat 9 major anomália / 415 szülésre (monoterápia) – 2 % kombinált th-ban 3.4 % (n=278) Calabrese et al, J Clin Psych, 2002)

Anxiolitikumok – Benzodiazepinek Ajak- és szájpadhasadék – kismértékben (11:10.000 vs. 6:10.000) (Kimberly et al, 2004) Újszülöttkori adaptációs zavarok Floppy infant sy.

Benzodiazepinek Terhesség Szoptatás Alprazolam D L3 Clonazepam C L3 Diazepam D L3-L4 Lorazepam D L3 British Columbia Reproductive Care Program, 2003

Születés után Megvonásos tünetek, megszakításos tünetek BZD TCA (muscarinerg aktivitás)

Összefoglalás Információ Konzultáció Közös döntés Követés: Szupportív pszichoterápia Tervezett terhesség

Egyéb pszichofarmakonok Kis kockázat Mérsékelt Nagy Antidepresszívumok Valproát Karbamazepin Litium Clonazepam Alprazolam Buspiron

Szoptatás Alapelv: A placentán jobban átmegy, mint az anyatejbe, DE lassúbb a lebontás! Összeegyeztethető SSRI (közvetlenül a szülés után, elsőként nem választandó a FLX és a CTP) TCA (kv.: doxepin) Kontraindikált: Lithium (Li. intox miatt) Clozapin (agranulocitózis miatt) Eberhard-Gran et al CNS Drugs 2006:20:187-98.

Terhesség megszakítás LXXXVII. tv./ 2000 A terhesség a 18. hétig szakítható meg, ha a nő korlátozottan cselekvőképes vagy cselekvőképtelen 20. hétig (max. 24. hétig), ha a magzat teratológiai ártalmának a valószínűsége az 50 %-ot eléri

A pszichiáter véleménye Súlyos válsághelyzet? Pszichés zavar fennállása, mértéke? Alkalmazott gyógyszeres kezelés Mj.: nem feladata a műtéti indikáció eldöntése!

Pszichofarmakonok és szoptatás Átmegy az anyatejbe Litiumnál magas koncentrációba jut át! - újszülöttnél intox. veszély!

Pszichofarmakonok és terhesség Elv: A lehető legalacsonyabb dózist! ECT (Elektrokonvulzív terápia)? Folsav - velőcsőzáródási rendellenesség A szoptatást kerülje Ártalomcsökkentő intervenciók (dohányzás, stb. <)

Valproát Teratogén hatás Magas koncentráció a köldökzsínórban (2x) Az utódoknál fokozott kockázat a késleltetett idegfejlődés, Autizmus spektrum betegségek (Duncan, Curr Opin Neurol. 2007:20:175-80) Javaslat: 5 mg/nap folsav szedése az első trimesterben

Sch. és veleszületett rendellenességek Problémák: nem tervezett terhességek információk átadása hiperemesis gravidarium th-ban neuroleptikumok Sch-ek fertilitási rátája alacsonyabb (30-80 %-kal) típusos AP < vs. atípusos AP =

Típusos antipszichotikumok Fenotiazinoknál fokozott kockázat (4.-10. hét)? (Altshuler 1996, Cohen 1998, Walker 1999) N = 52 50-150 mg/nap chlopromazin nem volt klb. a testvérekhez viszonyítva (Kris, 1965) N = 68 dózis: 5-25 mg/nap chlorpromazin 10 éves követésnél nem volt különbség (Stika et al, 1990)

Antipszichotikumok és terhesség Kis kockázat Mérsékelt Nagy butirofenonok C sertindol tioxanthenek N clozapin B flupentixol N/A olanzapin zuclopentixol N/A fenotiazinok C risperidon C