Stressz, szimpatikotónia és magas vérnyomás Dr. Simonyi Gábor Szent Imre Egyetemi Oktatókórház, Anyagcsere Központ és Országos Obezitológiai Központ

A CV mortalitás kockázata Minden 20/10 Hgmm növekedéssel megduplázódik a kardiovaszkuláris mortalitás kockázata* A CV mortalitás kockázata SBP/DBP (Hg mm) 1 2 3 4 5 6 7 8 115/75 135/85 155/95 175/105 A hypertonia kezelése alapvető fontosságú, mivel már kisfokú vérnyomás emelkedés is többszörösére fokozhatja a kardiovaszkuláris mortalitás kockázatát. Ugyanakkor ez visszafelé is igaz, mivel a hypertonia kezelése során elért vérnyomáscsökkentés jelentős kardiovaszkuláris kockázatcsökkentő hatással bír. *40-69 évesek, 115/75 Hg mm-es vérnyomástól számolva. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913. Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572. 2

VÁZLAT 1. A szimpatikus idegrendszer és a vérnyomás kapcsolata. 2. A szimpatikus aktivitás megítélésének lehetőségei. 3. A centrális szimpatikus aktivitás csökkentésének lehetőségei.

VÁZLAT 1. A szimpatikus idegrendszer és a vérnyomás kapcsolata. 2. A szimpatikus aktivitás megítélésének lehetőségei. 3. A centrális szimpatikus aktivitás csökkentésének lehetőségei.

A SZIMPATIKUS TÚLSÚLY OKAI ÉS KÖVETKEZMÉNYEI Túlzott Pszichés Alacsony Genetikai kalória felvétel stress fizikai faktorok aktivitás Elektromos instabilitás Trombocita aktiváció Fokozott szimpatikus tónus Balkamra hypertrophia Inzulin rezisztencia Fokozott perifériás ellenállás Vérzsír- eltérések Stevo Julius jól ismert és általánosan elfogadott hipotézise értelmében számos tényező játszik / játszhat szerepet a fokozott szimpatikus tónus kialakulásában. Általában több tényező (túlzott kalória bevitel, pszichés stressz, alacsony fizikai aktivitás, genetikai faktorok) együttesen felelősek a megnövekedett szimpatikus aktivitásért. A fenti tényezők a különböző betegeknél eltérő mértékben felelősek. A tartósan fennálló fokozott szimpatikus tónus eredményeképpen számos változás következik be (elektromos instabilitás, balkamra hypertrophia, fokozott perifériás ellenállás, vérzsír eltérések, inzulin rezisztencia, trombocita aktiváció), melyek a lent részletezett kórképek kialakulásához vezetnek / vezethetnek. Aritmiák Szívelégtelenség Hypertonia Atherosclerosis Diabetes mellitus Trombosis Hirtelen szívhalál Julius S. Hypertension, 21:888-893; 1993.

A SZIMPATIKUS TÚLSÚLY OKAI ÉS KÖVETKEZMÉNYEI Túlzott Pszichés Alacsony Genetikai kalória felvétel stress fizikai faktorok aktivitás Elektromos instabilitás Trombocita aktiváció Fokozott szimpatikus tónus Balkamra hypertrophia Inzulin rezisztencia Fokozott perifériás ellenállás Vérzsír- eltérések Jelen előadásban a fokozott szimpatikus aktivitás és a hypertonia kapcsolatát vizsgáljuk. Aritmiák Szívelégtelenség Hypertonia Atherosclerosis Diabetes mellitus Trombosis Hirtelen szívhalál Julius S. Hypertension, 21:888-893; 1993.

A VÉRNYOMÁS NEURÁLIS SZABÁLYOZÁSÁBAN RÉSZTVEVŐ CENTRÁLIS ÉS REFLEX MECHANIZMUSOK - Presszor és depresszor központok - Preszinaptikus rostok - Szimpatikus határlánc - Posztszinaptikus rostok - Szimpatikus végkészülékek - szív, erek, mellékvese, vese A bal oldali ábra a vérnyomás neurális szabályozásában résztvevő bonyolult folyamatokat mutatja be vázlatosan. A szaggatott vonal a gátló folyamatokat, a folyamatos vonal a serkentő mechanizmusokat jelöli. A folyamat szabályozásában a nucleus tractus solitarii (NTS) jelentősége kiemelkedő. Az NE: noradrenalin (norepinephrin), az EPI: adrenalin (epinephrin). A jobb oldali panel a szabályozásban résztvevő „szinteket” igyekszik elkülöníteni. Victor RG. Curr Hypertens Rep, 10:241-247; 2008.

SZIMPATIKUS TÚLSÚLY – EMELKEDETT VÉRNYOMÁS LEHETSÉGES MECHANIZMUSOK Fokozott centrális szimpatikus aktivitás. A noradrenalin megváltozott neuronális visszavétele. Szimpatikus idegek által befolyásolt artériás baroreflex. Angiotenzin-II. által közvetített neuromoduláció. Igazolt, hogy a szimpatikus túlsúly, mind akut, mind tartós vérnyomás emelkedést okoz. A folyamatban szerepet játszó lehetséges mechanizmusokat foglalja össze az ábra. Valószínű hogy az esetek többségében több tényező együttese játszik szerepet.

FOKOZOTT SZIMPATIKUS AKTIVITÁS Szív - szívfrekvencia fokozódik - perctérfogat nő Erek - vasoconstrictio - endothel sérülés RAAS A renin-angiotensin-aldosterone rendszer fokozott aktivitása, mely fokozott nátrium reabszorpciót eredményez. A fokozott szimpatikus aktivitás következtében mind a szív, mind az erek, mind a RAAS szintjén végbemennek változások, melyek mindegyike a vérnyomás emelkedés irányába mutat. MINDHÁROM TÉNYEZŐ VÉRNYOMÁSEMELKEDÉSHEZ VEZET.

HIPERTÓNIA emelkedett perctérfogat és / vagy emelkedett perifériás rezisztencia Vérnyomás = Perctérfogat (CO) x Perifériás rezisztencia (PR) Vazokonstrikció Preload ↑ Kontraktilitás ↑ Frekvencia ↑ Intravaszk. volumen ↑ A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása a primer hypertonia pathomechanizmusa szempontjából fontos, de közel sem egyedüli tényező. Mindezek mellett jelentős az intravaszkuláris volumen növekedése, a perifériás ellenállás fokozódása és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott aktivitása is. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer Szimpatikus idegrendszer Renális Na+ retenció Kaplan NM. Curr Op Nephrol Hypertens 1994

A FOKOZOTT SZIMPATIKUS AKTIVITÁS KÖVETKEZMÉNYEI 1. Szívfrekvencia növekedés. 2. Vaszkularis rezisztencia emelkedés. 3. Nátrium retenció. 4. Strukturális elváltozások. A fokozott szimpatikus aktivitás részben a szívfrekvencia emelkedését eredményezi, másrészt – áttételesen – növeli a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciát illetve nátrium retentio révén fokozza az intravaszkuláris volument. Mindezek mellett krónikus fennállása strukturális elváltozásokat is eredményez.

A plazma noradrenalin szintje és a mortalitás Kumulatív mortalitás (%) 18 30 42 60 hónap 100 80 40 20 6 12 24 36 48 54 NADR > 900 pg/ml NADR 600–900 pg/ml NADR < 600 pg/ml p<0,0001 p<0,0001 Francis és mtsai a Circulationban publikálták eredményeiket, amely szerint a fokozott szimpatikus aktivitást jelző emelkedett plazma noradrenalin szintek esetén a szívelégtelen betegekben a mortalitás szignifikánsan megnő. Mindhárom NADR csoport között szignifikáns (p<0,0001) különbség mutatkozott a kumulativ mortalitás szempontjából. Francis GS. Circulation 1993; 87(6S):40-8 12

A fokozott szimpatikus tónus hatásai Vese  Renin Szív Pulzusszám ↑ Arrhythmia  Szimpatikus tónus  Baroreflex Hypertonia Metabolikus eltérések Arteriolák  Vasc. resist. Thrombotikus tényezők Post-capillaris venulák Hematokrit   Aggregáció A a szimpatikus idegrendszer számos úton (a szívre, a vascularis rezisztenciára és a vesére gyakorolt hatások) okozhat cardiovascularis betegségeket. A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása miatt az emelkedett hematocrit és a fokozott trombocyta-aggregációkészség alapot adhat a coronaria betegség kialakulásához. A a szimpatikus idegrendszer számos mechanizmus (a szívre, a vascularis rezisztenciára és a vesére gyakorolt hatások) révén járul hozzá a cardiovascularis betegségek kialakulásához. A szimpatikus tónusfokozódás hatására fokozódik a reninszekréció, megnő a perifériás érellenállás, fokozódik a thrombocytaaggregatio, nő a haematokrit, s közvetlen szívhatásként megnő a perctérfogat a pulzusszám és a pulzustérfogat fokozódása következtében, ezen kívül fokozódik az aritmia készség (pozitív ino- krono, -bathmotrop hatások). Julius et al. 1996 13

A szimpatikus tónusfokozódás következményei Emelkedett myocardialis oxigén igény Szimpatikus aktivitás ↑ Ischaemia Angina Csökkent myocardialis oxigén ellátás Emelkedett szívfrekvencia és vérnyomás Atherogenesis AMI Katekolamin stimuláció Emelkedett véráramlás A szimpatikus tónus növekedése következtében fokozódik az atherogenesis, megnő a myocardialis ischaemia és az atherothrombosis kialakulásának valószínűsége. Ezen folyamatok angina pectoris, myocardium infarctus és hirtelen szívhalál előidézője lehet. Plakk ruptúra és Emelkedett pacemaker aktivitás thrombus kialakulás Thrombocyta aggregatio fokozódik Hirtelen halál Arrhythmia 14

VÁZLAT 1. A szimpatikus idegrendszer és a vérnyomás kapcsolata. 2. A szimpatikus aktivitás megítélésének lehetőségei. 3. A centrális szimpatikus aktivitás csökkentésének lehetőségei.

A SZIMPATIKUS AKTIVITÁS MEGÍTÉLÉSE Nervus peroneus mikroneurográfia Radioizotóp hígulási módszer Plazma katekolaminok mérése A szimpatikus aktivitás megítélése nem könnyű feladat. Legérzékenyebb módszer a nervus peroneus mikroneurográfia és a radioizotóp hígulási módszer, melyek részben invazivitásuk, részben bonyolultságuk révén nem alkalmazhatóak a mindennapi klinikai gyakorlatban. A katekolaminok meghatározás lényegesen egyszerűbb, ugyanakkor érzékenysége is elmarad a fenti módszerektól. A mindennapi klinikai gyakorlatban legegyszerűbben az alsó panelben részletezett módszereket alkalmazhatjuk a szimpatikus aktivitás megítélése céljából. Nyugalmi szívfrekvencia Szívfrekvencia variabilitás Vérnyomás variabilitás

OBSTRUKTÍV ALVÁSI APNOE SZINDRÓMA (OSAS) ESETÉN A SZIMPATIKUS AKTIVITÁSA FOKOZOTT KONTROLL OSAS BETEG EKG 64 / min 82 / min 140 140 120 120 BP 100 100 (Hgmm) 80 80 60 60 Az eddig elhangzottakra példa Narkiewicz Professzor (az Európai Hypertonia Társaság jelenlegi elnöke) munkája. Jól ismert, hogy alvási apnoe szindrómában (OSAS), - mely az egyik leggyakoribb szekunder hypertonia forma - fokozott a szimpatikus aktivitás. Látható, hogy mind a szívfrekvencia, mind a vérnyomás, mind az izom szimpatikus aktivitás fokozott a kontroll csoporthoz képest. SNA Respirogram Narkiewicz K. Circulation, 98: 1071-1077; 1998.

Az emelkedett szívfrekvencia a fokozott szimpatikus aktivitást jelzi Számos állapotban észlelhetünk emelkedett pulzusszámot a kontroll egyénekhez képest. Hypertoniásokban és magasabb a nyugalmi pulzus, hasonlóan az elhízottakhoz és a szívelégtelenségben szenvedőkhöz. A magasabb pulzusszám esetén emelkedett a plazma noradrenalin szint, illetve az izomzat szimpatikus aktivitása (MSNA). A mindennapi gyakorlatban a nyugalmi pulzusszám megmérésére van módunk. 18

SZÍVFREKVENCIA: KOCKÁZATI TÉNYEZŐ HYPERTONIÁS BETEGEK ESETÉN Framingham vizsgálat Eletkorral korrigált 2 éves eseményráta/1000 Egy későbbi, szintén a Framingham vizsgálatból származó eredmény bizonyította, hogy mind a koronária eredetű, mind az össz-cardiovascularis, mind az össz-mortalitás magasabb emelkedett nyugalmi szívfrekvencia esetén. Szívfrekvencia/perc Gillman MW. Am Heart J, 125: 1148-54; 1993.

A SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER FOKOZOTT AKTIVITÁSA SIR fokozott aktivitása A vérnyomás variabilitás fokozódása Vérnyomás emelkedés Összegezve az előbbi vizsgálatok eredményét a fokozott szimpatikus aktivitás nemcsak a vérnyomás emelkedését, hanem a vérnyomás variabilitás fokozódását is eredményei. Mindkét változás fokozza a célszerv-károsodások kialakulásának a valószínűségét. Célszerv-károsodások valószínűsége nő

VÁZLAT 1. A szimpatikus idegrendszer és a vérnyomás kapcsolata. 2. A szimpatikus aktivitás megítélésének lehetőségei. 3. A centrális szimpatikus aktivitás csökkentésének lehetőségei.

HIPERTÓNIA emelkedett perctérfogat és / vagy emelkedett perifériás rezisztencia Vérnyomás = Perctérfogat (CO) x Perifériás rezisztencia (PR) Vazokonstrikció Preload ↑ Kontraktilitás ↑ Frekvencia ↑ Intravaszk. volumen ↑ E korábban már bemutatott ábra a primer hypertonia pathomechanizmusának összetettségét, sokszínűségét demonstrálja. Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer Szimpatikus idegrendszer Renális Na+ retenció Kaplan NM. Curr Op Nephrol Hypertens 1994 22

TERÁPIA MEGVÁLASZTÁSA A HYPERTONIA PATHOGENESISE SZERINT Na+ retentio RAS aktiváció Sympathicus aktiváció TPR növekedés A vérnyomáscsökkentő kezelés optimalizáláshoz nagy mértékben hozzásegít, ha sikerül felmérnünk, hogy az adott beteg hypertoniájában melyik tényező szerepe a hangsúlyos. Ezt figyelembe kell venni a gyógyszerválasztás kapcsán. ACE-I ARB Beta-blockolók Alfa-blockolók I1 agonisták Calcium antagonisták Diureticum

A SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER AKTIVITÁSÁT MODULÁLÓ JELENLEG IS ALKALMAZOTT GYÓGYSZEREK Centralisan ható szerek (α2 agonisták) I1 Imidazolin agonisták 1-blokkolók ß-blokkolók A szimpatikus aktivitás fokozódásának perifériás hatásait gátolhatjuk az alfa- és a béta adrenoceptorok blokkolásával, de a központi idegrendszeri efferentáció gátlásával is, az α2 adrenoceptorok, vagy az imidazolin I-1 receptorok stimulálásával. PERIFÉRIÁS REZISZTENCIA SZÍV

A szimpatikus tónus serkentése Centrális szimpatolízis (Adapted from: Bousquet P. Am J Hypertens. 2001;4:317s-321s.) Az imidazolin-1 agonista rilmenidine hatása a fokozott szimpatikus tónussal összefüggő hipertónia csökkentésére STRESSZ A szimpatikus tónus serkentése I1 receptor stimulálása A szimpatikus aktivitás gátlás Csökkent vascularis rezisztencia a vázizomban Vérnyomás- csökkentés Javuló glukóz- metabolizmus I1 imidazolin receptor agonisták hatásai: Kardiovaszkuláris - Vérnyomás csökken - Szívfrekvencia nem változik - Bal kamrai hipertrófia csökken Antiaritmiás hatás? Renális - Ozmotikus clearence nő - Naturezis, diurezis fokozódik - Mikroalbuminuria csökken Hormonális - PRA csökken - NA szint csökken ANP szint nő Metabolikus Inzulin szekréció fokozódik Glukóz tolerancia javul Zsíranyagcserére neutrális Táplálékfelvétel csökkenés? Testsúly növekedés gátlás? 25

IMIDAZOLIN I1-AGONISTÁK HATÁSMECHANIZMUSA AZ AZONNALI ÉS KÉSŐI VÉRNYOMÁSSZABÁLYOZÁSRA Csökken a vese szimpatikus tónusa VENTROLATERALIS MEDULLA - A plazma noradrenalin szintjét csökkenti (-34%). - A perifériás ellenállást csökkenti (-28%). I1 I1 Csökken a víz és nátriumterhelés Csökken a szimpatikus aktivitás Csökken a renin secretio idegi stimulálása VESE Csökkenti a renin aktivitást (-23% ), - az angiotenzin II. szintet (-18% ), az aldoszteron szintet (-28% ). - Diuretikus, natriuretikus hatású. RAAS A bal oldali ábrán az imidazolin agonisták fő - centrális és vesében kifejtett - hatásai láthatók. A centrális hatás eredményeképpen több olyan változás is végbemegy, mely a vérnyomás csökkenését eredményezi. A jobb oldali panel irodalmi adatok alapján a konkrét százalékos változásokat részletezi. Csökken a szív szimpatikus tónusa Csökken a vasoconstrictior tónus Mitrovich U. Cardiovasc Drugs Ther. 5: 967-972; 1991.

A RILMENIDIN 24 ÓRÁS VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐ HATÁSA 170 150 130 110 90 70 n=333 Idő (óra) 8 reggel 20 este 13 délután RRdiast=90 Hgmm RRsyst=140 Hgmm Vérnyomás (Hgmm) 16 délután T/P=0,7 Az ábra a rilmenidin 24 órás tartós és egyenletes vérnyomáscsökkentő hatását szemlélteti. Schwartz J. Expert report 1986.

A RILMENIDIN SZIGNIFIKÁNSAN CSÖKKENTETTE AZ ELHÍZOTT HYPERTÓNIÁSOK VÉRNYOMÁSÁT Obez, hypertoniások: n=47 Rilmenidin: 1-2 mg/nap A systolés átlagvérnyomás változása A diastolés átlagvérnyomás változása Egy hazai vizsgálat 24 órás vérnyomás-monitorozással bizonyította a rilmenidin hatékonyságát obez hypertoniás betegeken. Simonyi G. World Congress of Cardiology, (abstract) Circulation Vol 122, No 2, July 13, 2010.

Rilmenidin hatására a balkamrai tömegindex csökkent VERITAS VIZSGÁLAT Rilmenidin hatására a balkamrai tömegindex csökkent * NS * p<0,01 LVMI g/m2 Egy hazai multicentrikus vizsgálat 1, majd 2 éves követés során bizonyította a rilmenidin kedvező hatását a balkamra hypertrophiára. Lengyel M. Kardiológus, 3:57-60; 2002.

RILMENIDIN SZIGNIFIKÁNSAN CSÖKKENTI A MIKROALBUMINURIÁT CUKORBETEG HYPERTONIÁSOKON microalbuminuria változása (mg/24h) Hónap rilmenidin (1-2 mg/nap) captopril (50-100 mg/nap) Egy másik vizsgálatban a rilmenidin a captoprilhez hasonló mértékben csökkentette cukorbetegek mikroalbuminuriáját. Az utóbbi 4 ábra azt hivatott bizonyítani, hogy a rilmenidin a vérnyomás 24 órás csökkentése mellett képes a vérnyomás-variabilitást is mérsékelni, illetve két fontos célszerv-károsodás (bal kamra hypertrophia és mikroalbuminuria) szempontjából is kedvező eredményt mutat. Bauduceau B. Cardiovasc Risk, 7:57-61; 2000.

ÖSSZEFOGLALÁS 1. A szimpatikus idegrendszer és a vérnyomás kapcsolata. 2. A szimpatikus aktivitás megítélésének lehetőségei. 3. A centrális szimpatikus aktivitás csökkentésének lehetőségei. A szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása emelkedett vérnyomásértékkel társul. A szimpatikus aktivitás megítélésére szolgáló szenzitív módszerek a mindennapi klinikai gyakorlatban nem elérhetőek, ezért előtérbe kerül a nyugalmi szívfrekvencia, a vérnyomás és annak a variabilitása. Valamennyi tényező emelkedett volta fokozza a célszerv-károsodások kialakulásának a valószínűségét. A fokozott centrális szimpatikus aktivitás csökkentése imidazolin agonista alkalmazásával, korszerű, kedvező mellékhatás profilú terápiás lehetőség. Bizonyított a rilmenidin vérnyomás- és vérnyomás variabilitást csökkentő hatása, valamint az intermedier végpontokra (bal kamra hyprtrophia, mikroalbuminuria) kifejtett kedvező hatása. Az imidazolin agonisták végleges helyét és szerepét a kemény végpontú vizsgálatok fogják tudni egyértelműen meghatározni.

KÖSZÖNÖM MEGTISZTELŐ FIGYELMÜKET!