Csontanyagcsere betegségek:

primaer hyperparathyreosis Inc: 25/100000, 80% primaer adenoma, 15% hyperplasia, ritka a carcinoma Pg: Ca mobilizálás a csontból, fokozott felszívódás bélből (aktív D-vitaminon keresztül, Ca-visszaszívás fokozása Klinikum: vesekövesség, polyuria, polydipsia csont: fokozott felszívódás, osteoporosis gastrointestinalis: panaszok, esetleg ulcus hypercalcaemiás krízis: Ca Ca 3.5-4.0 mmol/l, hasi panaszok, uraemia, pszichózis (Tumor indukálta hypercalcaemia (bronchus-mamma-prostata), Ca, PTH) Diagnózis: PTH, Ca, az adenoma lokalizálása (UH, izotop, MR) Kezelés: adenomectomia

Secundaer hyperparathyreosis uraemiás: l. vesebetegségek: aktiv-D-vitamin szintézis zavara, P-retentio Ca felszívódás  Ca P  PTH renalis Ca vesztés  PTH malabsorptio Ca P   PTH máj: májcirrhosis (aktív D vitamin szintézis zavara), cholestasis: D-vitamin resorptio gátolt

Hypoparathyreosis Pajzsmirigy műtét után, ritkán: idiopathiás (autoimmun), nagyon ritkán aplasia Kl: Panasz: tetania, paraesthesis, hangszál-spasmus Szervi tünetek: osteosclerosis, cataracta, basalis gangion meszesedés Dg: PTH, Ca Kezelés: tetania esetén Ca-glukonát infuzió (Calcimusc), D-3 vitamin vagy aktív D-vitamin (1,25-dihidrokolekalciferol)

Osteomalacia Rachitis: a mineralizáció zavar + a csont növekedési fúgák működési zavara Osteomalacia: mineralizációs zavar Pg: D-vitamin hiány malabsorptio, időskor D vitamin képzési zavar: májbetegség, vesebetegség, genetikus: VDDR1: 1α-hidroxiláz elégtelenség, VDDR2: intracelluláris D-vitamin-receptor hiba Kl: csontfájdalmak, csont görbül, Dg: rtg, esetleg csontbiopsia Terápia: D-vitamin, illetve alapbetegség gyógyítása

osteomalácia osteogenesis imperfecta

Osteoporosis Ez az összefoglalő Dr Szekeres László igazgató főorvos részletes előadásának kivonatolásával készült

Mi az osteoporosis? A csontváz-rendszer-betegsége, a csont ásványi anyag tartalmának progresszív megfogyatkozása, majd ennek következtében a mikroarchitektúra károsodásának okaként a csontok fokozott törékenysége… vs. lokális osteoporosis vs. stagnáló osteoporosis vs. más eredetű pathológiás törés

Mi az osteoporosis? ‘WHO’ (1994) ajánlása szerint T-score Normal 0- -1 SD Osteopenia –1-2.5 SD Osteoporosis > -2.5 SD Súlyos osteoporosis – osteoporosis+fractura …csak mennyiségi kérdés…? Klinikai dg.?

Metaanalízisekből ismert, hogy a lumbalis gerinc BMD T-score 1 SD csökkenése a következményes törések RR-át 2.6 - 2.4 emeli…

Mi az osteoporosis? A csont mennyisége megfogyatkozik, anélkül, hogy a szerves és szervetlen összetevőinek aránya megváltozna…

Mi is az osteoporosis? Jellemzője: Az alacsony csont mennyiség, normális mineralizáció mellett Microarchitectura károsodása A fokozódó csont fragilitás mellett a törési rizikó emelkedik. *Consensus Development Conference Statement 1993

Bone Mineral Density (BMD) Bone Strength (szilárdság) Bone Mineral Density (BMD) + csont turnover microarchitectura

Normál vs. osteoporosisos remodelling resorptio és formation egyensúlya resorptio “túlsúlya” In adults, skeletal size is neither increased nor decreased but is continuously turned over in a balance of bone resorption and bone formation. When osteoporosis occurs as a result of menopause, the activation of resorption sites is increased as is the depth of resorption pits, and osteoblastic formation, though also increased, is unable to refill the eroded pit entirely. The net effect is less bone.

A csont formáció biokémiai markerei serum alkalikus phosphatase serum ostocalcin serum C- and N-propeptides of type I collagen N Engl J Med 1998;338:736-746

A csont resorptio biokémiai markerei Vizeletben ürített kollagén kereszt-kötések (cross-links) (pyridinoline, deoxypyridinoline) kollagén C- and N-telopeptides (galactosyl hydroxylysine) hydroxyproline serum tartrate-resistant acid phosphatase N Engl J Med 1998;338:736-746

Bone Mineral Density (BMD) Bone Strength (szilárdság) Bone Mineral Density (BMD) + csont turnover microarchitectura

A kompressziós szilárdság csökkenése a trabekuláris rendszer változása esetén 16x 1x

Csigolya kompresszióval kísért osteoporosis 84 éves nő A csigolya trabecularis architekturájának változása (egészséges vs osteoporosis) Csigolya kompresszióval kísért osteoporosis 84 éves nő Egészséges 54 éves nő 3-D computer tomography, human cadaver vertebral bone This slide is a 3-D rendering of the trabecular architecture of vertebral bone from human cadavers. It was created using 3-D micro computed tomography by P&GP scientists. On the left is the trabecular architecture from a young (52 yr) women without osteoporosis. You can see the dense matrix of vertical and horozontal trabeculae. It is easy to imagine the strength provided by this highly interconnected matrix. On the right is the trabecular architecture from an older (84 yr) women with osteoporosis. This woman has sustained a vertebral fracture, which is further evidence of the relative severity of her osteoporosis. Note, in the older osteoporotic woman there is preservation of trabeculae in the vertical (load-bearing) plane. However, there is substantial loss of trabeculae in the horizontal plane. This women has not only lost significant bone mass, but she has also lost a large amount of the connectivity between horizontal trabeculae. While it is intuitive that the trabecular architecture on the right would be weaker in response to the loading forces from gravity or physical activity, it is important to understand the role that perforation of horizontal trabeculae play in the decreased trabecular strength. A csonttömeg és a horizontális trabecula folyamatosságának csökkenése Borah, et al. Anat. Rec. 2001

Az „első” következmény: mikro-fractura

Az „igazi” következmény: fractura radius csigolyatest csípőtáji - femur distalis

Cooper et al: Trends Endocrinol Metab 3:224-9, 1992

A csípőtáji törések rizikó-faktorai faktor Relative Risk anticonvulsiv th. 2.8 alsóvégtagot érintő kórképek 2.1 pozitív (anyai) anamnesis 2.0 hyperthyreosis (előzm.) 1.8 tachycardia (pulse > 80) 1.8 rossz általános állapot 1.7 4 óránál több “talpon állás” 1.7 nyugtatók-altatók 1.6 életkor 1.5 percepciós zavarok 1.5 A study by Cummings et al published in the New England Journal of Medicine in 1995 provided relative risks for a number of factors associated with hip fracture. All of these have a relative risk of 1.5 or greater, indicating that risk is increased by at least 50 percent in the presence of these factors. This study also showed a protective effect from walking for exercise and an increase in weight since age 25. Walking was associated with a 30 percent decreased risk and weight increase since age 25 was associated with a 40 percent decreased risk. (Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS et al. Risk factors for hip fracture in white women. N Engl J Med 1995;332:767-73.) Cummings et al. N Engl J Med 1995;332:767

BMD és a diagnózis (?)

Csúcs-csonttömeg elégtelensége vs. fokozott csontbontás csont mennyiség csont mennyiség While adequate peak bone mass at the onset of menopause is advantageous, it is no guarantee that bone mass will be protected in menopause. This slide shows that a woman with medium peak bone mass who experiences rapid bone loss in menopause may be just as susceptible to fracture as a woman with low peak bone mass and normal bone loss.. Menopausa Menopausa Postmenopausa Postmenopausa Csúcs-csonttömeg hatása Csontvesztés hatása

A DEXA vizsgálat által adott BMD érték nem ad információt a trabekuláris „hálózat” folyamatosságáról…

Diagnózis: kórtörténet fizikális vizsgálat rizikó-tényezők felismerése jelek és tünetek (szimptómák) fizikális vizsgálat Bone Mineral Density (BMD) mérés (ODM) (testmagasság-mérés) rutin és csak indokolt esetekben (diff.dg.) specifikus laboratóriumi vizsgálat(ok) röntgenológiai vizsgálat (szövődmények és diff. dg. célzattal…)

Laboratóriumi vizsgálatok: a secunder osteoporosisok tisztázására is... Első szint (rutin) teljes vérkép kalcium foszfor kreatinine alkalikus phosphatase albumin máj-enzimek thyroid-stimulating hormone (TSH)

Anyagcsere csontbetegségek - rutin labor. Alk Phos Ca P PTH HyperPTH Osteomalacia ( ) ( ) Osteoporosis N N N N Paget’s N N N Metast ( ) N ( )

Laboratóriumi vizsgálatok: a secunder osteoporosisok tisztázására is... Második szint (speciális tesztek) vizelet kalcium ürítése vizelet szabad cortisol vörösvértest-süllyedés (We) parathormon (PTH) 25-hydroxy D vitamin fehérje electrophoresis

Az osteoporosis általános kezelése Oki: tesztoszteron pótlás, szteroid kezelés elhagyása Megfelelő Ca ellátottság: felnőtt: 1000mg, postmenopausa-időskor: 1200 mg Megfelelő D- vitamin ellátottság: 600-1000 E

Oszteoporózis megelőzése a peri-postmenopausában Pearls for Practice Inadequate calcium intake in women is associated with bone loss. Women at higher risk for poor intake include perimenopausal and postmenopausal women, vegans, and those who are lactose intolerant, and those who have poor eating habits. Recommended daily calcium intake is 1000 mg for women aged 25 to 51 years and 1200 to 1500 mg for perimenopausal and postmenopausal women, and vitamin D daily intake should be 400 to 600 IU in the presence of sunlight and 800 to 1000 IU in the absence of sunlight.

Az osteoporosis gyógyszeres kezelése Az osteoporosis gyógyszeres kezelése. A hatékonyság kritériuma a törésrizikó csökkenése A1: minden vizsgálatban hatásos volt biszfoszfonátok: osteoclast gátló, csontsűrüség, vertabralis+extravertebralis fracturás 50%-os csökkenése. alendronsav (Fosamax), risedronsav (Actonel). Mh: oesophagus és gyomornyálkahártya laesio A2: legalább egy vizsgálatban hatásos volt raloxifen: SERM (selective oestrogen receptor modulator) Ösztrogén-hatás a csonton és lipideken, de nincs a mammán és uteruson. Combnyaktörés-rizikó még nem igazolt Intermittáló Parathormon kezelés: Csigolyatorések kb. 80%-os rizikó csökkenése, extravertebralis fractuták kb. 50%-os csökkenése ösztrogén: a törésrizikó csökkentő hatás hosszú távúkezelés ben igazolt, de a fokozott vascularis riziikó miatt ez ma nem ajánlott B: ellentmondó adatok fluorid kezelés: növeli a csonttömeget, de a csontszerkezet kevésbé stabil C: nem igazolt a hatásossága: Calcitonin sc vagy nasalisan, osteoclast aktivitás gátló és fájdalomcsillapító (drága módja!)

Study Highlights Adequate calcium intake has been shown to reduce bone loss and to prevent fractures in perimenopausal and postmenopausal women, and calcium strongly enhances the protective effects of hormone replacement therapy in women. Calcium requirements increase at menopause, and target calcium requirement is at least 1200 mg daily for postmenopausal women. The recommended calcium requirement is 1000 mg daily for premenopausal women aged 25 to 50 years, and varies from 1200 to 1500 mg daily for postmenopausal women according to different organizations (National Institutes of Health, Institute of Medicine, and Osteoporosis Society of Canada).

North American Menopause Society's (NAMS) updated position statement reported in the November 2006 issue of Menopause Approximately 3 cups of dairy products daily provide the 1200-mg calcium target. Fortified foods and calcium supplements taken in 500-mg doses maximize absorption in women who do not tolerate dairy products. Bioavailability of calcium varies for different brands of calcium supplements. Calcium supplement intake with or without vitamin D has been shown to improve the efficacy of hormone replacement therapy, estrogen-receptor modulators, and bisphosphonates in reducing postmenopausal bone loss. Women at increased risk for inadequate dietary calcium intake include those who are lactose intolerant, follow a pure vegetarian diet (vegan), or have poor eating habits.

Calcium doses higher than 2150 mg daily have been shown to increase renal calculi by 17%, and women with a history of renal calculi should not exceed the age-appropriate dosage and should increase intake of water with calcium. Recommended vitamin D intake to achieve a serum 25(OH)D of 30 ng/mL or more is usually achieved with a daily intake of at least 400 IU (for women aged 51 - 70 years) to 600 IU (for women > 70 years). Sources of vitamin D include sunlight exposure, vitamin D fortified foods (eg, milk, some yogurts, some orange juices, some breads, and oily fish, such as salmon or mackerel), and vitamin supplements. In the absence of sunlight, daily intakes of 800 to 1000 IU are recommended since wearing sunscreen with a sun protection factor of 8 or above has been shown to reduce vitamin D production by 95%. The safe upper limit of vitamin D daily is 2000 IU. Higher doses may cause vitamin D intoxication and increased risk for hypercalciuria and hypercalcemia. Doses higher than 10,000 IU daily should be avoided.

A 42-year-old perimenopausal woman is consuming 1000 mg of calcium daily from food and supplements. According to this report by NAMS, all of the following may increase her risk for inadequate calcium except:  (Required for credit) Being a vegan Consuming oily fish Having poor eating habits Being lactose intolerant 2. According to this report by NAMS, which of the following best describes the calcium and vitamin D daily requirements for a 75-year-old postmenopausal woman consuming a nonvegan diet and receiving adequate daily sunlight?  (Required for credit) - 800 mg of calcium and 200 IU of vitamin D - 1000 mg of calcium and 400 IU of vitamin D - 1200 mg of calcium and 600 IU of vitamin D - 2000 mg of calcium and 200 IU of vitamin D

A csontanyagcsere egyes fejezetei D-vitamin és időskor D vitamin és rák Aszimptomatikus hyperparathyreosis

D- vitamin és időskor

Az időskorban a D vitamin hiány összes létező oka előfordul Hiányos D-vitamin bevitel (időskori malnutritio) Csökkent napfény expositio Csökkent D-vitamin képződés a bőrben Csökkent aktív D vitamin képződés a vesében Csökkent D-vitamin felszívódás a gasztrointesztinális traktusban?

Dél-Kelet Ázsia Csendes Oceán területe Észak Európa Észak Amerika Latin Amerika Közép Európa Dél Európa Dél-Kelet Ázsia Csendes Oceán területe Észak Európa Észak Amerika Latin Amerika Közép Európa Dél Európa

Miért alacsony a D-vitamin a mediterrán területen Miért alacsony a D-vitamin a mediterrán területen? A felvilágosítás fontossága Giorgino et al Osteoporosis Int. 2003,14, 577. 700, 60-80 éves olasz nő vizsgálata 75%-ban 25OH-D-vitamin 30 nmol/l alatt! Szignifikánsan csökken: a korral, terhességek számával, Szignifikánsan nő: iskolázottsággal, tejfogyasztással, tengeri nyaralás hosszával Multivariate analysis: Csak az iskolázottsággal kapcsolatos! Alacsonyabb volt: dohányosokon, Délen előknél, combnyaktörés után.

3986 törés, ebből 1535 combnyaktörés. A D-vitamin és Ca bevitel nagysága nem tükrözi a törésrizikót közép- és időskorban Svédországban Michaelsson et al. Bone. 2003;32,694. 60689 40-79 éves nő táplálkozási felmérés alapján megállapított D-vitamin és Ca bevitel l987-1990 között, majd nyomonkövetés 3986 törés, ebből 1535 combnyaktörés. A legnagyobb és legkisebb Ca, D vitamin felvétel csoportjati összehasonlítva nem votl rizikókülönbség.

Magas D-vitamin bevitel szignifikáns combnyaktörés rizikó csökkenést jelent, a Ca bevitel nem (USA) (Feskanich et al. Am J Clin Nutr. 2003;77:504.) 72337 postmenopausális nő, 18 év prospektív nyomonkövetés, 1980-tókl többszörös D-vitamin és Ca bevitel felmérés 603 osteoporotikus combnyakcsont törés >500 E versus < 140 E D-vitamin: 37% törési rizikócsökkenés. RR: 0.63 (95% CI: 0.42-0.99) Calcium >1200 mg versus <600mg RR: 0.96

A napsütés háromszorosára emelte a 25OH-cholecalciferol szintet A napsütés háromszorosára emelte a 25OH-cholecalciferol szintet! Sato et al Neurololgy 2003, 61, 338 Stroke és immobilisatio kétszeres comanyaktörés rizikót jelent, főként a beteg oldalon: (Sato et.al. Stroke 2001, 32, 1673.) Stroke betegek 1-éves randomizált prospektív vizsgálata I: kimehetsz a napra, II: 15 percre ki kell menni (tolni) a napra! BMI 3.1%-kal nőtt a naposoknál, 3,3%-kal csökkent a nem-naposoknál 25OH-kolekalciferol: 18 +7 52 + 10 nmol/l

D vitamin kezelés időskorban (irodalmi adatok) 800 IU D3 csökkentette az osteoporotikus fracturák rizikóját (Chapay et al NEJM 1992, 327, 1637 és BMJ 1994, 308, 1081) hatásosabb az aktiv D vitamin (Francis Calcif Tissue Int 1997, 60, 111., Thomas et al NEJM 1997, 338, 777.)

D-vitamin hiány időskorban 65 éves szoc. otthonlakóknál 25-54% a 25OH cholecalciferol szint forditottan arányos a PTH-val  csökkenő csontképzés, fokozott resorptio izomgyengeség, izomfájdalom, osteoarthritis progressioja, romló makrofág funkció

*1 mcg vitamin D = 40 International Units (IU) Life-Stage  Men  Women Ages 19-50 5 mcg* or 200 IU Ages 51-69 10 mcg* or 400 IU Ages 70 + 15 mcg* or 600 IU *1 mcg vitamin D = 40 International Units (IU) Nem Recommended Dietary Allowance (RDA), hanem Adequate intake (1998) A tolerált felső határ Gyermek 1000 E, felnőtt 2000 E /nap

Ajánlott D-vitamin és Ca bevitel időskorban 600-1000 E, 1200 mg Ca-mal Lehetőleg táplálékkal Lehet? Amerikában a D-vitamin dúsított tejjel szüntették meg a rachitist (kb. 400E/liter)

Időskor = secundaer hyperparathyreosis

A D-vitamin szint, PTH, ALP, és ODM kapcsolata Ha a 25OHD3 (nmol/l), PTH (pmol/l) ALP (U/l) femur gerinc (g/cm2) 25 4.8±2.2 83.7±27.1 0.61±0.08 0.80±0.13 25-50 4.1±1.8 78.8±23.0 0.62±0.08 0.82±0.14 50 3.5±1.5 74.9±20.5 0.62±0.08 0.82±0.13

PTH  - + + + + E2 , SHBG Törések Kevés napfény, elégtelen bőrfelület D3 D-vitamin szegény étrend 25 OH D3  - Vesefunkció  1,25 (OH)2 D3  Ca felszívódás  + + + furosemid Ca bevitel  Se Ca  PTH  + E2 , SHBG ásványianyaghiány Gyors turnover Hyperosteoidosis, csontmineralizáció  Csontvesztés, mineralizáció  Osteoporosis, osteomalacia Törések

D-vitamin kezelés időskorban (saját gyakorlat) Az osteoporosis kezelésére általában heti 4x1000E – 2x3000E-et használunk. Szükséges-e aktivált D vitamin? Alfa-D3 illetve 1-25-kolekalciferol (Rocaltrol)? Secundaer hyperparathyreosis kimutatása heti 3x3000E Vitamin-D3 Bioextra kapszula Vagy inkább PTH mérések Ca terhelés során

Aszimptomatikus primaer hyperparathyreosis PTH emelkedett, Ca emelkedett vagy magas normális Tünetmentes? Nincs vesekő, de lehetnek pszichés tünetek

Az aszimptomatikus hyperparathyreosis követése (Bilezikian et al Az aszimptomatikus hyperparathyreosis követése (Bilezikian et al.JCEM 2002) Se Ca: évente 24 órás Ca ürítés: nem szükséges (csak kezdetben Creatinin clearance (nem szükséges, csak kezdetben) Se creatinin: évente (ha nő, clearance) BMD: évente, alkar, gerinc, csipő Hasi UH v. rtg nem szükséges, csak kezdetben)

D vitamin és rák A D-vitamin sejtdifferenciálódást elősegítő

D-vitamin és daganat: az epidemiológiai adatok nem meggyőzőek Grant and Garland Am Fam Physician 2003;67:465. A daganat prevalencia az északi kevés napsütéses, szennyezettebb levegőjű területeken magasabb, mint a napsütéses délen

D-vitamin és prostata carcinoma: az epidemiológiai adatok nem meggyőzőek Monte et al Clinica Chimica Acta 2003,330,57 Inverz összefüggés az UV-sugárzás és a prostata cc. halálozás között Az afro-amerikaiak gyengébb D-vitamin szintézise gyakoribb prostata cc.-vel asszociált 57-évnél idősebb férfiakon a magasabb aktív D-vitamin szint csökkent prostata cc. rizikóval jár 3 másik study nem talált kapcsolatot a D-vitamin szint és prostata cc. Rizikó között!

D vitamin és daganat (mell, colon, prostata) 1 alfa- hidroxiláció történik prostata sejtekben, egészséges és rákos vastagbél szövetben, Tehát aktív D vitamin képzés is van. Mell-colon-prostata szövetben van D-vitamin receptor. Ahol van receptor, van 24-hidroxiláz is, amely lebontja az aktív D-vitamint

A használatos D –vitamin analógok

A D-vitamin analógok értelme daganatokban Az aktív 1,25-D3 nem használható, mert daganat-statikus dózisa hypercalcaemiát eredményez. Ezt küszöbölik ki az analógok Egyes analógok hatásosak experimentális mell- és colon cc-ben Egyes analógok hatásosak immuntoleráns egérre transzplantált humán colon, mell, prostata carcinomára. (EB1089, R024-5531, l-alfa-hidroxivitamin-D5) Klinikai vizsgálatokban eddig csak aktív D-vitamint adtak, de az hypercalcaemiát okoz a szükséges dózisban

A hyperparathyreosis gyógyszeres kezelése Mikor? Ha aszimptomatikus, ha nem vállalja a műtétet, ha nagy a rizikó Hogyan? Normális Ca bevitel ösztrogén, raloxiphen Bisphosphonátok Calcimimetikumok Hatékonyság? Nem ismert

Az aszimptomatikus hyperparathyreosis műtétet igényel, ha………… (Bilezikian et al.JCEM 2002) A se Ca magasabb, mint a normális felső határa 1990: 0.25-0.4mmol/l 2002: 0.25mmol/l A 24 órás vizelet Ca ürítés 10 mmol/die A kreatinin clearance 30%-kal alacsonyabb, mint a kor-fűggő normális érték A BMD 1990: z-score -2.0 (alkar) 2002 t-score -2.5 (bárhol) Kor: 50 évesnél fiatalabb