Vérkészítmények alkalmazásának gyógyszerészi vonatkozásai Dr. Karabélyos Csaba 2012.05.19.

A vérterápia mérföldkövei 1 ÓKOR, KÖZÉPKOR Véreztetés Állati és emberi vér per os alkalmazása epilepsziában Állati és emberi vér per os alkalmazása fiatalításhoz XVII. SZÁZAD 1628 Harvey felfedezi a zárt keringést 1666 Lower állat-állat transzfúziót végez (kutya-kutya) 1667 Denis állat-ember transzfúziót végez (bárány) 1668 Vértranszfúziós tilalom Franciaországban XIX. SZÁZAD 1825 Blundell első sikeres ember-ember transzfúziója 1879 Sander első térfogat-szubsztitúciója sóoldattal

A vérterápia mérföldkövei 2 XX. SZÁZAD 1902 Landsteiner felfedezi a vércsoportokat 1915 Hustin citrátot használ antikoagulánsként I. Világháború: rutin vértranszfúziók 1940 Landsteiner felfedezi az Rhesus vércsoportot II. Világháború: vérfrakcionálás bevezetése 1950 Teljes vér levétele újrahasznosítható üvegpalackba 1962 Frakció-transzfúzió 1970 Fertőzésmarkerek tesztelése 1970-80 Plazmafrakcionálás 1979 In vitro és in vivo sejtszeparálás 1980 Műanyag (PVC) vérzsákok használata 1990-től GMP 1997 Molekuláris (NAT) tesztelés 2004 Patogén inaktiválás

Állat-ember trf.

Blundell életmentése

Rapid trf. artériából vénába (gyors kivitelezés az alvadás kivédése végett)

Lewisohn technológia (1914) (néhány napig hűtve tárolható citrátos vér)

Következzék a Vámpírok bálja A VÉR Következzék a Vámpírok bálja

Véralkotók I.

Véralkotók II.

Véralkotók III.

Véralkotók IV. RBC: 5.000.000 / µl WBC: 4000-8000 / µl PLT: 150.000-400.000 / µl RBC: 120 nap WBC: 0,5-500 nap PLT: 7-10 nap

A vér szerepe I. Testtömeg 8%-a 1.) Transzport szerep légzés (O2, CO2) táplálás metabolikus termékek eltávolítása elosztás (hormon, enzim, vitamin, AT) szabályozás (hőmérséklet, ozmótikus ny.)

A vér szerepe II. 2.) Közvetlen szerep puffer rendszer, pH 7,38-7,42 alvadás (biztonság sérülés ellen) 3.) Védelmi szerep (immunológia) fagocitózis - nemspec. védelem bakt. ellen immunválasz - spec. védelem, antitest képződés

Véradás, a vér összetevőkre bontása Évi 420.000 donáció Visszatérő donorok Több férfi, mint nő Klasszikus, ferezises OVSz szerkezete Plazmavétel Állami / magán Gyógyszerelőállítás

Vérzsákok I.

Vérzsákok II.

Vérszeparálás I.

Vérszeparálás II.

Vérszeparálás III.

Vérszeparálás IV.

Komponensterápia

Labilis vérkészítmények I. Vörösvértest-koncentrátum (EK) Thrombocyta-koncentrátum (TK) Friss fagyasztott plazma (FFP) Fibrinragasztó Mennyit adjunk, mikor adjunk?

Labilis vérkészítmények II. Időre rendelkezésre állás nehéz Lejárati idő rövid Tárolás nem egyszerű (hűtendők) Vércsoport-azonosság Vírusinaktiváltság? DE NEM GYÁRI…

Finanszírozás I. Vvt cc. határréteg szegény, reszuszpendált 7319 Vvt cc. mosott, fizsó/adenin reszuszpendált 10593 Vvt cc. szűrt, adenin reszuszpendált 15000 Vvt cc. szűrt, mosott fizsó/adenin reszuszpendált 21000 Plazma friss fagyasztott 11000 Plazma friss fagyasztott, sejtszegény 12500 Krioprecipitátum aferezis 1E fagyasztott plazmából 10000 Thr. cc. saját plazmában reszuszpendált 5600 Thr. cc. poolozott 1 E teljes vérből 6400 Thr. cc. poolozott, közegcserélt.1E teljes vérből 7276 Thr. cc. 1E gépi aferezis, saját plazmában 13500 Thr. cc. 1E aferezis, közegcserélt 14980

Finanszírozás II. Kriofelülúszó, aferezis, 1 E fagyasztott 10000 Fvs. cc. 1E aferezisből 7500 Thr. cc. poolozott, szűrt, közegcserélt, 1E teljes vér 11770 Thr. cc. poolozott, szűrt, 1 E teljes vérből 10300 Vvt cc. 1E aferezis, adenin reszuszpendált 15000 Vvt cc. fagyasztott -196C, felolvasztott 25000 Vvt. cc. szűrt, fagyasztott, 196C 30000 Thr. cc. fagyasztott, felolvasztott, szűrt, közegcserélt, 1 E ferezisből -80C 15515 Vvt. cc, szűrt, mosott 50 ml adenin reszuszpendált 7000 Vvt. cc. szűrt, 50 ml adenin reszuszpendált 5800 Plazma, friss, fagyasztott, sejtszegény, kb. 50 ml 5000 Fibrinragasztó 1 E fagyasztott plazmából 12215

Finanszírozás III. Teljes vér 1 E EUR 112 57 Franciao. Töröko. Teljes vér 1 E EUR 112 57 Vvt. 1 E leukodepletált EUR 185 93 Random donor thr. EUR 75 44 Aferezis thr. 1E EUR 220 260 Aferezis plazma 59 FFP EUR 98 44

Stabil vérkészítmények I. Véralvadási faktor koncentrátumok C-1-esterase inhibitor (komplement kaszkád regulátora) Human Albumin Szérumkonzerv Iv,Im,Sc immunglobulinok (IgGMA) Hyperimmunglobulinok Alfa-1-antitripsin (alfa-1 proteináz inhibitor)

Stabil vérkészítmények II. Vírusinaktiváltak Hosszú lejárati idő Tárolás sokszor egyszerűbb Vércsoporttól függetlenül adhatók

Véralvadási faktorkoncentrátumok + alvadást segítők

Hemofilia A (VIII), B (IX) családfa

Véralvadási kaszkád

Sérült endothel (endogén/intrinsic út) XII-XIIa Szövetsérülés (exogén/extrinsic út) VII-VIIa Plazmafaktorok: VII, prothrombin, fibrinogén Heparin gátol: Xa és thrombin szintjén Fibrin gátolja a thrombint V: proakcelerin, VII: prokonvertin, VIII. antihemofiliás globulin, IX: Christmas faktor, X: Stuart-Prower faktor, XI: plazma-thromboplastin, XII: Hagemann-faktor

Friss teljes vér FFP Cryopraecipitatum F-VIII koncentrátum Rekombináns

Friss fagyasztott plazma I. (jellemzők) Tárolása: -30 °C alatt Adása leukocyta szűrővel javasolt AB0 vércsoport-azonosan adható Dózisa: 10-15-20-30 ml/ttkg/12-24 óra az aktivált parciális tromboplasztin-idő (APTI) monitorozása mellett (legalább 1-2 E) Vírusinaktivált FFP: metilénkék-UVA, psoralen-UVA, SD (solvens/detergens) kezelés Karantén FFP

Friss fagyasztott plazma II. (indikációk) Izolált véralvadási faktorhiányban vérzés/műtét esetén, ha nincs gyári faktorkoncentrátum Szerzett vagy veleszületett FV hiányban (20ml/ttkg/12 óra), FXI hiányban (10ml/ttkg/24 óra) Komplex véralvadási zavarban is adható, de itt inkább faktorkoncentrátum (Beriplex, Prothromplex total = II/VII/IX/X-es faktorok), 120-150%-os vérveszteségnél Kumarinhatás azonnali felfüggesztésére Komplement komponens deficienciában (sepsis, SLE) Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) DIC-ben kiegészítő adására szükség lehet Kétszeres vagy > mértékű plazmacsere esetén 3-4 vvt koncentrátum után esetleg adható 1 E FFP

Friss fagyasztott plazma III. (mellékhatások) Vírusátvitel (EBV, CMV, HBV, HCV, HIV) Baktérium, protozoon, prion átvitele Fvs, vvt, thr okozta alloimmunizáció TRALI (transfusion related acute lung injury) RDS (respiratorikus distress szindróma) Hypervolaemia Citrát intoxikáció, pH-csökkenés Allergiás reakciók TA-GVHD (transzfúzió asszociált GVHD) Autoimmun-betegség aktiválódása

Fibrinragasztó I. 90-es évektől használatosak Összetétel Koncentrált fibrinogén és XIII-as faktor Thrombin és kalcium Célok Hemosztázis gyors elérése Gyorsult sebgyógyulás Vérveszteség csökkenése Bakteriális fertőzések elleni védelem

Fibrinragasztó II.

Stabil vérkészítmények / 1 B02 VÉRZÉSELLENES SZEREK B02AB C-1 észteráz inhibitor - BERINERT (CSL Behring) 500E, por és oldószer, inj. B02BB01 Fibrinogén - HAEMOCOMPLETTAN P (CSL Behring) 1 g por, inf. B02BD01 Véralvadási faktorok IX+II+VII+X (K-vitamin dependens faktorok) - BERIPLEX P/N 500 (CSL Behring) por + old.sz. - PROTHROMBIN COMPLEX (Octapharma) por + oldószer, inj. - PROTHROMPLEX TOTAL (Baxter) 600 NE, por + oldószer, inj.

Stabil vérkészítmények / 2 B02 VÉRZÉSELLENES SZEREK B02BD02 VIII koagulációs faktor - ADVATE (Baxter) 250,500,1000 NE (octocog alfa), por + oldószer - BERIATE P (CSL Behring) por + oldószer, inj. inf. - HAEMOCTIN SDH (Biotest) 250, 500, 1000, inj. - HUMAFACTOR-8 (Human Bioplazma) 250, 500, 1000 NE, inj. - KOGENATE (Bayer) rekombináns 250, 500, 1000, 2000 NE, por + oldószer, inj. - OCTANATE (Octapharma) 1000 por, inj. - RECOMBINATE (Baxter) rekombináns 250, 500, 1000 NE, por + oldószer, inj. - REFACTO AF (Wyeth) rekombináns 250 NE por + oldószer, inj

Stabil vérkészítmények / 3 B02 VÉRZÉSELLENES SZEREK B02BD03 Bypassing akt. VIII koag. fak. inhibitor - FEIBA NF (Baxter) 500, 1000E, por + oldószer, inj. B02BD04 IX koagulációs faktorok - BERININ P (CSL Behring) 600 NE, inj. - HUMAFACTOR-9 (Human Bioplazma) 300, 600, 1200 NE, inj. - OCTANINE F (Octapharma) 500, 1000 NE, por + oldószer, inj. B02BD05 Véralvadási faktor VII - FAKTOR VII (Baxter) 600 NE, por + oldószer, inj. B02BD06 von WB faktor, VIII koagulációs faktor - HAEMATE P (CSL Behring) 500, inj. - IMUNATE S/D (Baxter) 250, 500, 1000 por + oldószer, inj.

Stabil vérkészítmények / 4 V03A MINDEN EGYÉB TERÁPIÁS KÉSZÍTMÉNY V03AK SZÖVETRAGASZTÓK - BERIPLAST P Combi-set (CSL Behring) 1 ml - TISSUCOL (Baxter) kit 1,0 ml kétkomponensű fibrinrag. B01 ANTITHROMBOTICUS GYÓGYSZEREK B01AB02 ANTITHROMBIN III - ANTITHROMBIN III (Immuno-Baxter) 500 NE, por + oldószer, inj., inf. - KYBERNIN P (CSL Behring) 500 NE, inj.

Human albumin (bovine is létezik)

Albumin előállítása Donorvér plazmájából vagy plazmaferezissel 96% albumin + 4% globulin + más protein Hideg alkoholos frakcionálás 60 fokon 10 órás hőkezelés A plazma protein frakció (PPF) hasonló, de kevésbé tiszta (83% albumin + 16% globulin)

Human albumin I. A vér oncoticus nyomásának fő alkotója, ezáltal stabilizálja a keringő vértérfogatot Hormonokat, enzimeket, gyógyszereket és toxinokat köt meg, illetve szállít Fél-életideje átlagosan 19 nap A teljes kicserélhető albuminkészlet 4-5 g/ttkg (40-45% intravascularisan és 55-60% extravascularisan) Az 5%-os HA oldat enyhén hypooncoticus, a 20%-os hyperoncoticus hatású a normál plazmához képest Van olyan készítmény is, mely szobahőmérsékleten tárolható

Human albumin II. Adásának indikációja a keringő vértérfogat hiányának helyreállítása, és a megfelelő vértérfogat fenntartása, amennyiben kolloid használata indokolt. A volumenszükségletnek megfelelő mennyiség A fennálló fehérjehiánynak megfelelő mennyiség = ((kell-összfehérje g/l – van összfehérje g/l) x plazmatérfogat (liter)) x 2 A fiziológiás plazmatérfogat kb. 40 ml/ttkg

Human albumin III. 71 randomizált kontrollált klinikai tanulmány metaanalízise (Crit Care Med 2004), 3782 beteg Albumin csoport: 1884 beteg 1568 komplikáció Kontroll csoport: 1898 beteg 1719 komplikáció (Komplikációk: cardiovascularis, gastroint., resp.,máj- és veseelégtelenség, sepsis, sebfertőzés, húgyúti infekció) Az albumin adása szignifikánsan csökkentette a komplikációkat: RR (relatív rizikó) 0,92

Human albumin IV. Randomizált kettősvak, kontrollált klinikai tanulmány (J. of Perinatology 2008) 101 újszülött hypotensiojában: Albumin: 49 beteg 57,1% 24,5% 28% NaCl: 52 beteg 32,1% 44,2% 45,2% p=0,01* p=0,02** p<0,05*** *A vérnyomás normalizálódása **Dopamin iránti igény ***Intraventricularis vérzés

Stabil vérkészítmények B05 VÉRPÓTLÓK és PERFÚZIÓS OLDATOK B05A VÉRKÉSZÍTMÉNYEK és ROKON TERM. - 20%-os EL. SZEG. HUMAN ALBUMIN (Biotest), 50, 100 ml, inf - 5% HUMAN ALBUMIN (Human Bioplazma), 250, 500, 1000 ml, inf. - 20%-os HUMAN ALBUMIN (Biotest), 50, 100 ml - 5%-os HUMAN ALBUMIN (Biotest), 250 ml, izotóniás inf. - HUMAN ALBUMIN (Human Bioplazma) 200 g/l, 50, 100 ml, inf. - HUMAN ALBUMIN (Octapharma), plazma protein frakció, 200 mg/ml, 50, 100 ml, inf. - OCTAPLAS (Octapharma), plazma protein frakció, 200 ml, fagyasztott oldatos inf. - BISEKO (Biotest), plazma protein frakció, 50, 250, 500 ml, inf.

Szérumkonzerv

BISEKO

Biseko infúzió Vírusinaktivált Vércsoporttól függetlenül adható 5%-os szérum fehérje oldat Tartalmaz: albumint és egyéb szállító fehérjéket (pl. transferrin), inhibitor proteineket (pl. antithrombin III) és immunglobulinokat 2 és 8 ºC között tárolandó

Biseko infúzió adásának indikációi Volumenpótlás Hypoproteinaemia Hypogammaglobulinaemia Hypalbuminaemia Haemodilutio

Kiváltható-e a labilis vérkészítmények transzfúziója a stabil vérkészítmények alkalmazásával? Részben igen

Immunglobulinok, hyperimmunglobulinok

Immunglobulinok szerkezete

Immunglobulin alosztályok IgG – gamma nehézlánc (IgG1, -2, -3, -4) 60-34-3-3 % IgE – epszilon nehézlánc IgA – alfa nehézlánc IgD – delta nehézlánc IgM – mű nehézlánc (könnyű láncok – kappa, lambda, szomatikus mutáció, class switch)

Immunglobulinok (IgM)

Immunglobulinok B-lymphocyták és plazmasejtek által termelt fehérjék Humorális immunrendszer részei Olyan ellenanyagok, amelyek az extracelluláris patogéneket eliminálják Szerepelhetnek: Opszoninként  fagocitózis Kompl. Antitestf. Aktivációja  antigénlízis Önmagukban is neutralizáló hatásúak

Primer immundeficienciák IMMUNGLOBULIN kÉPZÉS ZAVARAI (főleg IgG) Genetikai okokra vezethetők vissza X-linked agammaglobulinaemia (1952) Leggyakoribb: szelektív IgA hiány Kimutatás: Molekuláris genetika - B-sejt defektus: 64,7% - T-sejt vagy kombinált ID 20,2% - Fagocitasejt-defektus: 8,7% - Komplement-defektus: 3,6% - Egyéb: 2,8%

Szekunder immundeficienciák okai

Immunglobulin kezelés célja Szubsztitúció Primer immundeficienciák (PID) (CVID, SCID… Csecsemőkori átmeneti IgG hiány Secunder immundeficienciák (CLL, myeloma ... Infekciók, szepszis adjuváns kezelése, csv. transzplantáció után Immunmoduláció Immunpatogenezisű (autoimmun) kórképek Infekciók, szepszis adjuváns kezelése

Az immunglobulinok főbb hatásai Antibakteriális Antivirális Toxinneutralizációs Opszonizációs Komplement rendszer aktivációs & kontroll Bizonyos antibiotikumok hatását fokozó Immunmodulációs

Immunglobulinok, citokinek

Komplement rendszer

Opszonizáció, lízis

IgG és IgM hatékonyságának összehasonlítása IgG IgM Opszonizáció 1 : 1000 Agglutináció 1 : 100 Fagocitózis 1 : 100 Komplementaktiv. 1 : 400

Az immunglobulinok alkalmazási módjai Per os Subcutan (hetente kell alkalmazni) Intramuscularis (kizárólag profilaxis, 16%-os) Intravénás (egyénre szabott dózis, azonnal max. plazma cc., szubsztitucióra 2-4 hetente) Tópikus alkalmazás (historikus, ill. kísérletes) Intrathecalis Intraventricularis Intraperitonealis Aerosolos kezelés

A készítmény választás szempontjai A készítmény jellemzői alapján IgG alosztály arányai, specifikus antitestek Stabilizálószer (sucrose), osmolalitás Mellékhatásprofil stb. A beteg rizikófaktorai alapján Hypertonia, thrombophilia Vesebetegség Vérzékenység Diabetes stb.

Intramuscularis immunglobulinok 16%-os ún. standard immunglobulin 1952 Bruton (PID-ban) Hyperimmunglobulinok Tetanusz Veszettség Rubeola VZV Hepatitis B Human Anti-D immunglobulin Kullancsencephalitis (FSME-BULIN)

IVIG előállítás 1981-től (fájd. csökken, nagyobb dózis) Poolozott hu plazmából (1000-10000 donorból) (WHO-1982) – Cohn alkoholos frakcionálás – II-es frakció tartalmazza az antitesteket Min. 90% intakt IgG kell, normál alosztályok arányokkal Kontamináció-, pl. proteáz- és infekciómentes

Földünk IVIG felhasználása (tonna) (Ausztria 600 kg/év, Magyaro Földünk IVIG felhasználása (tonna) (Ausztria 600 kg/év, Magyaro. 65 kg/év)

IVIG + antibiotikum A bakteriális endotoxinokat az IG-k direkt neutralizálják IG + komplement membránkárosít, antibiotikumok bejutnak a sejtbe Antibiotikus kezelés és a láncimmunreakció támogató hatásúak Szinergizmus beta-laktámoknál, főleg rezisztens kórokozók esetén előnyös

Mellékhatásokat befolyásoló tényezők Infúzió sebessége (nem elég lassú fő ok) Infúzió hőmérséklete (szobahő) Az infúzió előtti folyadékfogyasztás A készítmény koncentrációja, pH-ja A készítmény stabilizálószere (cukor!) A gyártási technológia (véralvadási faktorok, aggregatok) Kísérő betegségek (aktuális fertőzések, magas vérnyomás, myositis, vesebetegség) A beteg életkora (idősebbeknél csökkentett dózis) Két infúzió között eltelt idő Szérumban anti-IgA antitest (extrém ritka)

SCIG mellékhatások Beadás helyén: nagyon ritkán duzzanat, fájdalom, kipirulás, szövetkeményedés, helyi forróságérzet, viszketés, kiütés Allergiás reakciók (1:10.000) Általános reakciók: (1:10.000) hidegrázás, láz, fejfájás, hátfájás, ájulás, émelygés, zihálás, anafilaxiás reakció, ízületi fájdalom, keringési zavarok

IVIG mellékhatások Hidegrázás, fejfájás, láz, hányás, allergia, alacsony vérnyomás, ízületi fájdalom Reverzíbilis, nem fertőzéses eredetű agyhártyagyulladás (magától gyógyuló) Reverzíbilis anaemia (vvt szétesés) Akut veseelégtelenség (Se kreatinin nő) Thromboembolia, angina pectoris, hátfájás (nagyon ritkán)

IMIG mellékhatások Fájdalmas injekció Lassú IgG abszorpció Kis mennyiség adható be Valamint további Ig mellékhatások

Immunhematológiai kórképek Idiopátiás (immun) trombocytopeniás purpura (ITP) Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Posttransfusios purpura Hemolítikus uraemiás szindróma (HUS) Autoimmun hemolítikus anaemia (AIHA) Autoimmun neutropenia Gátlótestes hemofília Graft-versus-host betegség (GvHD)

Neurológiai kórképek Myasthenia gravis Demyelinisatios polyneuropathiák Guillain-Barré-szindróma Gyermekkori terápia rezisztens epilepsziák - West-szindróma - Lennox-Gastaut-szindróma Sclerosis multiplex Narcolepsia Alzheimer-kór

Szisztémás autoimmun betegségek Szisztémás lupus erythematosus Rheumatoid arthritis Progresszív szisztémás sclerosis Polymyositis Dermatomyositis Sjögren-szindróma Vasculitisek Kawasaki-betegség Wegener-granulomatosis Schönlein-Henoch purpura

Egyéb kórképek Gyermekkori terápia rezisztens asztma Juvenilis idiopathias arthritis Gyermekkori akut myocarditis Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Meddőség, Habituális abortusz Gyermekkori HIV fertőzés Pemphigus vulgaris, Bullosus pemphigoid Diabetes mellitus (IDDM) Endokrin ophtalmopathia Autoimmun uveitis Krónikus urticaria, Ekzéma

Gyógyszerkölcsönhatások Élő vírusvakcinákkal 2 hét ill. 3 hónap (Morbilli esetén lehet 12 hónap is)

Hyperimmunglobulinok Speciális antitesteket tartalmazanak magasabb titerben CMV, Varicella, Hepatitis B fertőzések profilaxisa vagy terápiája

CMV fertőzés terhességben 31 terhes, magzatvíz CMV pos. Cytotect 4ml/ttkg 1x Születéskor csak 1 CMV okozta károsodás (3,2%), pedig az UH 15-nél mutatott intrauterin elváltozást 14 terhes, magzatvíz CMV pos. Kezelés nélkül Születéskor 7 CMV okozta károsodás (50%) P < 0,001

CMV fertőzés terhességben 37 terhes, 21. gest. hét előtt kimutatott CMV szerokonverzió 2 ml/ttkg Cytotect havonta Az újszülöttnél 6 esetben CMV okozta károsodás (16,2%) 47 terhes, 21. gest. hét előtt kimutatott CMV szerokonverzió Kezelés nélkül Az újszülöttnél 19 esetben CMV okozta károsodás (40,4%) P < 0,04

Kongenitálisan CMV fertőződött gyermek Ascites, cranialis oedema, cardiomegalia

Kongenitális CMV infekció kezelése

Hepatitis immunprofilaxis újszülöttekben ANYAI SZEROSTÁTUSZ HBV RIZIKÓ ÚJSZÜLÖTTBEN HBsAg poz, HBeAg neg, HBV DNS >5 pg/ml 90% HBsAg poz, HBeAg poz, HBV DNS <5 pg/ml 70-90% HBsAg poz, HBeAg neg, HBV DNS 5 pg/ml 50-70% 7 napon belül HBV vakcina + Hepatitis B Ig 20-50 NE/ttkg

Hepatitis B prevenció májtranszplantáció után

Stabil vérkészítmények / 1 J06 IMMUNSZÉRUMOK és IMMUNGLOBULINOK J06BA01 Extravascularis alkalmazásra - GAMMANORM (Octapharma), 165 mg/ml, 1x10, 10x10, 20x10 ml, inj. - 16% HUMAN GAMMA-GLOBULIN (Human Bioplazma), 1x5, 1x2 ml, inj. - VIVAGLOBIN (CSL Behring), 160 mg/ml1x5, 1x10 ml, sc. inj. J06BA02 Intravascularis alkalmazásra - HUMAGLOBIN (Human Bioplazma), 0,5g/10ml, 1g/20ml, 2,5g/50ml, 5g/100ml por + oldószer, inf., - INTRATECT (Biotest), 50g/l, 20, 50, 100, 200 ml, inf. - OCTAGAM (Octapharma), 50mg/ml, 1x50, 1x100, 1x200 ml, inf., 100 mg/ml, 1x100, 1x200 ml, inf. - PENTAGLOBIN (Biotest), 50 mg/ml, 1x10, 1x50, 1x100, inf.

Stabil vérkészítmények / 2 J06 IMMUNSZÉRUMOK és IMMUNGLOBULINOK J06BB Specifikus immunglobulinok - RHESONATIV (anti-D Ig - Octapharma), 625 NE/ml, 1x1, 10x2 ml, inj. - TETIG (Tetanus Ig - Human Bioplazma), 250, 500 NE, 1x5 ml, inj. - HEPATECT (Hepatitis B Ig - Biotest), 50NE/ml, 1x2, 1x10, 1x40 ml, inf. - CYTOTECT (CMV Ig - Biotest), 1x10, 1x20, 1x50 ml, inf. - VARITECT (Biotest)

Vérkészítmények vírusbiztonsága

Transzfúziológiai szempontból jelentős kórokozók HBV, HCV, HIV-1, HIV-2 Parvovírus B19, CMV, HAV HTLV 1 és 2 EBV, HHV-6, HDV, Echovírus, Coxsackie vírus Treponema pallidum, Yersinia Plasmodium nvCJD

További „blood” patogének 1988 HEV (Calcivir.) 1992 Vibrio O 139 1992 Bartonella hensellae 1993 Sin nombre vírus 1995 HGV (Flavivir.) 1995 HHV-8 1997 H5N1 1999 West Nile Virus (Flavivir.) 2003 SARS (atíp. tgy. vírusa) (Coronavir.) 2003 Monkeypox vir. 2004 Metapneumo vir 2005 Chikungunya vir

Az antitestszűrést követő transzfúziós rizikó (Németo.) HCV 1:10-50.000 E HBV 1:100.000 E HIV 1:1.000.000 E

Donorkivizsgálás kérdőív (nyilatkozat) HBsAg anti-HIV-1 anti-HIV-2 anti-HCV (anti-HBc) ALT (SGPT) ? Lues / Syphilis (HIV1-p24-Ag)

HCV transzmisszió immunglobulin készítményekkel 1984 12 (IVIG) 1985 7 (IVIG) 1986 4 (IVIG) 1988 16 (IVIG) 1989 4 (IVIG) 1991 >2500 (anti-D) 1993 4 (IVIG) 1994 >400 (anti-D) 1994 >200 (IVIG)

Biztonsági raktározás Minimum 60 napos karantén („look back”) Eseti véradások? (In line szűrés?) Rendszeres, ferezissel történő, térítéses / térítésmentes véradók?

A köztes és végtermékek ellenőrzése HBsAg HCV NAT (1999 júl. 1-től az EU- ban kötelező) anti-HIV-1 HIV NAT anti-HIV-2 HBV NAT anti HCV HAV NAT Parvovírus B19 NAT „Batch release”

Ablakperiódus (napok) ELISA NAT HCV 82 23 HIV 22 11 HBV 59 34

Vírusinaktiválás/eliminálás előírt hatásfoka (log redukció) FDA PEI és EU 106 1010 lipidburkú vírusok 106 buroknélküli vírusok esetén Az eljárásokat validálni kell!

Vírus-inaktiváló eljárások I. stabil vérkészítmény Fizikai: Hőkezelés „Száraz” „Nedves” - 100 °C /30 perc - pasztörizálás - 60 °C /30-72 óra 60 °C /10 óra - 80 °C /72 óra gőzben/nyomáson UV besugárzás alacsony pH

Vírus-inaktiváló eljárások II. stabil vérkészítmények Kémiai: ethanol (Cohn-frakciónálás) szolvens/detergens (S/D) béta-propiolakton enzimatikus affinitás kromatográfia

Víruseltávolító eljárások Nanofiltráció (15 nm, 35 nm) Ioncserés kromatográfia Immunneutralizáció

Nanofiltráció

Nanofiltráció és vírusméretek

Patogéninaktiválás labilis készítményeknél I.

Patogéninaktiválás labilis készítményeknél II.

És amikre még nagyon oda kell figyelnünk

Vigilanciák

Biovigilancia fejlesztése

Mellékhatás-csoportok Mellékhatás (adverse reaction) Nemkívánatos esemény (adverse event) Súlyos nemkívánatos esemény/gyszhatás (serious adverse event/drug reaction) Súlyos mellékhatás (serious adverse reaction) Váratlan nemkívánatos gyógyszerhatás (unexpected adverse drug reaction)

Mellékhatás: az a nemkívánatos esemény, amelynél a gyógyszer alkalmazása és az esemény fellépte között ok-okozati összefüggés van, vagy legalábbis nem zárható ki. Nemkívánatos esemény: beteg vagy vizsgálati alany szervezetében fellépő mnden olyan kedvezőtlen változás, amely a gyógyszer alkalmazása során jelentkezett, függetlenül attól, hogy volt-e összefüggés a gyógyszer alkalmazása és az esemény között. SAE, SADR: Bármely orvosilag kedvezőtlen jelenség, mely bármely adagnál halált okoz / életet veszélyeztet / kórházi kezelést tesz szükségessé / rokkantságot, munkaképtelenséget okoz. SAR: Olyan mellékhatás, amely az életet veszélyezteti, kórházi kezelést tesz szükségessé, maradandó károsodást vagy halált okoz. Nemkívánatos gyógyszerhatás: Olyan gyógyszerhatás, amelynek természete vagy mértéke nem felel meg az érvényes termékismertetőben / betegtájékoztatóban szereplő adatoknak.

Mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori - >1:10 Gyakori - 1:100 – 1:10 Nem gyakori - 1:1000 – 1:100 Ritka - 1:10.000 - 1:1.000 Nagyon ritka - <1:10.000 Alkalomszerű - gyakoriság nem hat. meg Nem ismert

Mellékhatások bejelentése Kezelőorvos, gyógyszerész megkeresése Ő 15 napon belül OGYI-nak jelentse (nyomtatványon) Bejelentő neve Beteg adatai Gyógyszer neve Feltételezett mellékhatás Egyéb információk

Jogszabályi háttér I. Vérkészítmény-előállítás = gyógyszergyártási tevékenység Európai Parlament és Tanács 2001/83/EC és 2002/98/EC sz. direktívái az emberi vérből és plazmából készült labilis és stabil vérkészítmények előállítását a helyes gyógyszergyártási gyakorlat (GMP) előírásait alkalmazva egységes elvek szerint szabályozzák. Kiemelten foglalkoznak a termék-előállító tevékenységet felügyelő illetékes hatóság (competent authority) szerepével, a donorra és/vagy a recipiensre veszélyt jelentő mellékhatások jelentési kötelezettségével, valamint az adatok követhetőségét biztosító dokumentációval. Az Európai Uniónak a vérellátással és a vérkészítmények alakalmazásával kapcsolatos jogszabályainak jelentős része már beépült a hazai jogrendbe, de van még szükség némi fejlesztésre.

Jogszabályi háttér II. Miniszterek Tanácsának 93(4) sz. ajánlása az emberi vérből és plazmából származó komponensek és frakcionált termékek klinikai alkalmazásáról (1993.03.22.) VÉRTERMÉK: teljes vérből vagy plazmából származó produktumok, a sejtes vérkomponenseket és a frakcionált termékeket is beleértve. VÉRKOMPONENSEK: egyetlen adásból, aferezis eljárásból, vagy 12-nél kevesebb adásból származó kis emberi vér vagy plazma poolból előállított labilis termékek. FRAKCIONÁLT TERMÉKEK: emberi plazmából frakcionálással előálított gyógyhatású termékek, főképpen az emberi eredetű albumin, véralvadási faktorok és az immunglobulinok.

Jogszabályi háttér III. A vérkészítmények közül a GYÓGYSZERKÖNYV csak a „stabil” kategóriával foglalkozik (mind plazmából készülnek). Stabil vérkészítmény a gyógyszerek törzskönyvezéséről szóló rendelet (12/2001 EüMR) meghatározása szerint „emberi vér valamely alkotórészét tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet emberi vérből vagy plazmából iparilag állítanak elő.” Az EU gyógyszerdirektívája (2001/83/EC) a „Medicinal products derived from human blood or human plasma” megnevezést alkalmazza erre a kategóriára. Ezzel szemben nálunk a „labilis” vérkészítménynek nevezett kategóriát „blood components”nek nevezik és ide sorolják a vörösvértest- és thrombocyta-koncentrátumokat valamint a friss fagyasztott plazmát, amelyeket a Vérellátók centrifugálásssal, szűréssel, fagyasztással állítanak elő. Ezen termékek minőségellenőrzését a GYÓGYSZERKÖNYV NEM szabályozza!!!

Köszönöm a figyelmet!