Vírus hepatitisek kezelése vesebetegekben Dr. Tornai István tanszékvezető egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék, Debrecen

A krónikus C vírus hepatitis kezelése vesebetegekben Dr. Tornai István Debreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet Gasztroenterológiai Tanszék

A krónikus C vírus hepatitis gyakorisága a dialysis centrumokban USA: 10.4% (1995) 7.8% (2005) Belgium: 13.5% (1991) 6.8% (2000) Spanyolo: 24.0% (1992) 9.2% (2002) Olaszo: 30.0% (1995) 15% (2003) Magyarország 3.7% (2005) Fejlődő országok: 40-80% Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008. Tornai, Mátyus: Orv Hetil 2007.

A krónikus C vírus hepatitis természetes lefolyása vég-stádiumú vesebetegekben A krónikus HCV infekció enyhe lefolyású HD betegekben. 10 publikált klinikai vizsgálat. Kb. 40.000 HD beteg HCV prevalenciája: 10.2-32.5% Követés: 3-9 év A HCV fertőzés hatása a túlélésre: 1.2-2x-es mortalitás növekedés Cirrhosis és HCC szignifikánsan gyakoribb volt. Vezető halálok: cardiovascularis betegségek Fabrizi et al. Kidney Intern. 2013 Baid-Agrawal et al. Rev Med Virol 2008

Szempontok a kezelés ill. tx előtt A kialakult cirrhosis esetén kezelés nélkül kontraindikáltnak tartható a vesetranszplantáció. A betegek 10%-ában cirrhosis észlelhető ISU alatt a hepatitis felgyorsul, cirrhosisban igy a túlélés jelentősen lerövidül Tx jelöltek esetén: májbiopsia vagy fibroscan szükséges! A krónikus B vírus hepatitis teljes eradicatiója kérdéses. VeseTx után az ISUkezelés alatt a HBV újra fellángolhat A krónikus C vírus hepatitis véglegesen meggyógyítható. VeseTx után a HCV nem tér vissza Martin P, Fabrizi F. J Hepatol 2008.

Kezelési algoritmus anti-HCV pozitív, veseTx-re jelölt betegekben Anti-HCV pozitív beteg negatív HCV RNS pozitív Transzamináz és HCV RNS ismétlés: negatív Májbiopsia vagy fibroscan Hepatitis chr. Cirrhosis Antivirális kezelés SVR igen! SVR nem! Újrakezelés? Vese transzplantáció Máj és vese tx Baid-Agrawal et al. 2008.

A korábbi HCV terápia az 1-es genotípusú betegek számára (2004-től) Peg-IFN 40–52% érhet el SVR-t az első kezelés során A terápia időtartama: 48 hét (24 és 72 hét is volt) Ismételt kezelés esetén alacsony siker ráta (10–25%) A naiv betegeket még most is ezzel kezdjük kezelni + Ribavirin 1. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346–55 2. Fried MW, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975–82 3. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358: 958–65 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009; 361: 580–93 5. Bacon BR, et al. Hepatology 2009; 49: 1838–46 6. Jensen DM, et al. Ann Intern Med 2009; 150: 528–40 7. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009; 136: 1618–28

A krónikus C vírus hepatitis kezelése kettős kombinációval A Prophesys (pegIFN alfa-2a+RBV)magyar vizsgálat eredményei (n: 654) RVR SVR Relapsus

Virológiai válaszok a fibrosis foka szerint Prophesys(n=345) RVRs cEVR EOT SVR 9

Nemzetközi adatok dialyzált betegek kezeléséről 10 klinikai tanulmány, 151 beteg, kombinált kezelés (st. ill. pegIFN+ ribavirin), meta-analysis. Genotípus 1: 88 beteg (58%) Interferon: 2 tanulmányban st. IFN 8 tanulmányban pegIFN alfa-2a (135 µg/hét) Ribavirin dózis: 4 tanulmányban heti 3x200 mg (85.7 mg/nap) 6 tanulmányban 130-300 mg/nap SVR: 56% Kiesési ráta: 25% (főleg anaemia miatt) Fabrizi F et al. J Viral Hepat 2011.

PegIFN alfa-2a plusz ribavirin Szerző Beteg GT 1 SVR Rendina et al. 35 46% 97% Carriero et al. 15 80% 28.6% vanLeusen et al. 7 71% 71% Liu et al. 105 100% 64% A ribavirin dózisa napi, vagy másodnaponta 200 mg volt. Szoros vérkép ellenőrzéssel, több EPO-val, esetleg ribavirin vérszint méréssel (HPLC) adható a ribavirin is.

Saját betegeink adatai Betegszám: 13 (11 HD) Életkor: 45 (21-62) év Alapbetegség: 12 GN + 1 DM Korábbi vese transzplantáció: 7 Induló átlagos hgb: 128±16 g/l Kezdő GPT: 49 (22-132) U/l PegIFN alfa-2a dózis: 135 µg/hét sc Ribavirin dózis: 200 mg/nap (4 beteg) 3x200 mg/hét (9 beteg) SVR: 7/13 (54%)

A kezelés alatti hemoglobin szintek

Az átlagos ribavirin szint és a napi dózis Az összes beteg öszesített átlaga

A ribavirin szint alakulása 3 betegben a kezelés első 2 hónapjában 1. 2. 3. 1. beteg: testsúly: 53 kg, dózis: 200 mg/nap 2. beteg: testsúly: 52 kg, dózis: 3x200 mg/hét, azaz 85.7 mg/nap 3. beteg: testsúly: 71 kg, dózis: 200 mg/nap

Vannak-e további lehetőségek?

A fejlesztés alatti DAA-k célpontjai Receptor kötődés és endocytosis Transport and release Fúzió és szétbontás ER lumen (+) RNA Virion összeszerelés LD LD NS3/4 protease gátlók Transzláció és polyprotein processing LD .   Membranous web NS5B polymerase gátlók RNS replikáció ER lumen * Szerepük nem teljesen tisztázott (vírus összeszerelés?) NS5A* gátlók Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 991–1000 17 17

IFN-alapú jelenlegi és a közeljövőben várható lehetőségek GT1, naiv betegekben ADVANCE1 OPTIMIZE2 SPRINT-23 Pooled QUEST1 & 24 STARTVerso1&25 COMMAND 16 NEUTRINO7 QUANTUM8 100 80 60 SVR (%) 40 20 285/ 363 274/ 369 242/ 366 419/ 521 382/ 521 378/ 524 95/ 147 94/ 146 295/ 327 9/19 TVR/PR (q8h) TVR/PR (bid) BOC/PR SMV/PR FDV 120mg/PR FDV 240mg/PR DCV 20mg/PR DCV 60mg/PR SOF/PR SOF/RBV (24 hét) Cross comparison of studies cannot be carried out q8h: every 8 hours; bid: twice daily SMV: simeprevir; FDV: faldaprevir; DCV: daclatasvir SOF: sofosbuvir 1. Telaprevir EU SmPC; 2. Buti M, Gastroenterology 2014;146:744–53 3. Boceprevir SmPC; 4. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Poster 1122 5. Jensen DM, et al. AASLD 2013. Abstract 1088 6. Hézode, et al. AASLD 2012: Abstract 755; 7. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; 8. Lalezari J, et al. AASLD 2013

AVIATOR: IFN-mentes kombinációk naiv és null-reszponder betegekben 12 vagy 24 hetes kezelés Naiv betegek Null-reszponderek 100 100 80 80 60 60 SVR24 (%) SVR24 (%) 40 40 20 20 78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 55 33 55 33 22 66 41 45 85 3 1a 1b CC 1a 1b Male Male CC Female F0–F1 F2–F3 Non-CC Female F0–F1 F2–F3 ≥7 log VL <7 log VL ≥7 log VL <7 log VL Non-CC VL: viral load Kowdley KV, et al. EASL 2013: Oral 3

COSMOS: simeprevir + sofosbuvir ± RBV F3/F4 betegekben IFN-mentes kombináció 12 hetes kezelés 100 100 1/27 100 100 100 1/15 96 SVR4 (SMV/SOF) 93 80 SVR4 (SMV/SOF/RBV) Relapszus 60 SVR aránya (%) 40 20 14/14 26/27 7/7 12/12 7/7 14/15 Összes beteg Naiv betegek Null-reszponderek ITT: intent to treat Jacobson IM, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3

Összegzés A krónikus C vírus hepatitis gyógyszeres kezelése megoldott! A korábbi negatív prediktorok (cirrhosis, kettős kezelésre nem reagáló null-reszponder, stb.) jelentősége megszűnik. De: beszűkült vesefunkcióval rendelkező betegekben még nincsen adat! Egyelőre marad a pegIFN és RBV kettős kombináció, redukált dózissal. De biztos, hogy lesz jobb!! Magyarországon fontos további szempont a finanszírozás!

Köszönöm a figyelmet!